肥胖症药物治疗进展
摘要 肥胖症的发病率逐年升高，其药物治疗已成为当今医学研究的重大课题。本文对近年来肥胖症药物治疗领域的新理论、新概念及新药物进行综述。
关键词：肥胖症 药物治疗
肥胖症已成为世界范围的流行病。肥胖症作为一种全身内分泌代谢疾病，与高血压病、2型糖尿病、高脂血症等密切相关，并严重影响身心健康，目前已成为医学界、生物学界迫切需要解决的问题。近年来，由于对肥胖症的深入研究，其药物治疗领域出现了不少新理论、新概念及新药物。
1 药物治疗的指征
过去认为，肥胖症药物治疗仅限于行为疗法无效、肥胖程度重、严重危害健康时(如睡眠呼吸暂停综合症，承重性关节炎等)短期应用，应用时不断对药效进行评估，疗效欠佳或出现病人不能耐受的副反应时，立即停用。美国联邦食品药品管理局(FDA)建议的药物应用指征是：BMI>30或BMI>27合并一种以上并发症。最近，有人对上述观点提出了质疑，认为肥胖症作为一种慢性病，同高血压病、2型糖尿病一样，需要长期药物治疗，即使体重下降至正常后，仍需用药防止其回升；另外，早期(指肥胖前状态，即BMI>27且<30)药物干预对防治其并发症发生，改善病人心理压力亦有所裨益。
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2 临床应用药物
2.1 肾上腺素能药物
该类药物直接作用于中枢神经系统(CNS)，刺激去甲肾上腺素(NE)的释放或阻断其再摄取，造成NE末梢衰竭，起到抑制食欲，减少摄食，降低体重的作用。代表药物有早期的苯丙胺及后来上市的去甲麻黄碱、芬特明、安非拉酮、吗吲哚，但它们均对CNS刺激性太强，造成焦虑、失眠、性情激惹，且对心率、血压有升高作用，限制了临床应用。
2.2 5-羟色胺(5-HT)受体激动剂
该类药物作用于CNS的5-HT受体，刺激5-HT生成增加或阻断其重摄取，增加饱感(satiety)及饱腹感(satiation)而起到抑制食欲的作用。以芬氟拉明、左旋芬氟拉明为代表。后者可选择性更高地抑制5-HT1A及5-HT2C受体，并选择性抑制摄取脂肪类食物，用药12个月停药后体重不会回升。它们同芬特明联用可有效减轻体重，CNS及胃肠道刺激较弱，易于接受，因此在1996年-1997年的欧美市场甚为流行。但后来发现它们可增加原发性肺动脉高压(PPH)及心瓣膜病的发病率，故于1997年FDA宣布禁用。
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2.3 单胺再摄取抑制剂
西布曲明(Sibutramine)是该类药物的代表，在临床及动物实验中，它可以抑制单胺(包括NE和5-HT)的再摄取，减少摄食，降低体重。同时它还有独立于摄食外的产热作用，可能与之间接刺激中枢交感传出神经，激活褐色脂肪组织中的β3受体，导致其中葡萄糖利用增高(可达18倍)有关。其产热虽然起效缓慢(峰值60～90分钟)，但可持续至少6小时，有利于能量负平衡。临床试验表明它可有效减轻正常或伴有糖尿病的肥胖症病人的体重，并呈剂量依赖性，常规用量5～15mg/d，可使体重减轻5%～10%，同时使腰/臀比、总胆固醇、LDL-C、甘油三酯显著下降，HDL-C上升，并且可以改善病人的血糖及胰岛素抵抗状态，减少糖耐量异常向糖尿病的转化。Marine等报道，它可以维持并增强低热量饮食引起的体重下降作用。主要副反应有口干、厌食、便秘、失眠、恶心、腹痛、眩晕等胃肠道及CNS刺激作用，但有很大个体差异，一般可耐受。据报道用药剂量为10～15mg/d时，轻度增加心率(3～6次/分)，升高舒张压(1～3mmHg)，偶可引起一过性药物性高血压、心动过速，但停药后即回复正常。自1998年2月上市以来，尚未见药物引发PPH及心瓣膜病的报道，在伴心血管疾病的肥胖症病人也未见心血管不良事件发生，但其长期效应及副作用有待进一步观察。
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2.4 脂酶抑制剂
奥利斯他(Orlistat)是该类药物的代表，它是脂抑素的水化衍生物，可有力抑制胰腺、胃肠中的羧基酯酶及磷脂酶A2活性，减慢胃肠道中食物脂肪水解为氨基酸及单酰基甘油的过程，减少脂肪吸收，降低体内脂肪贮存而减轻体重。由于它可与脂酶中的某些特异性氨基酸结合，发生亲核亲酯反应而使抑制反应不可逆。James等在为期1年的临床试验中证实该药可减少约30%的脂肪吸收，而且可以降低总胆固醇及脂蛋白水平，但不影响HDL-LDL比值。Micheal等报道1187例肥胖症病人在用药第1年可有效降低体重，第2年可维持体重不回升(120mg每日3次)，并可减少胰岛素抵抗、高甘油三酯、高胆固醇血症等肥胖相关危险因素的影响。Hollander在合并2型糖尿病的肥胖人群中也得到类似结论。但该药可抑制需羧基酯酶完成的脂溶性维生素的水解和吸收，因此在服药时应注意补充多种维生素(特别是脂溶性维生素)。该药还可抑制肠道中脂肪的吸收而使大便脂肪含量升高，导致排便紧迫、腹痛、腹胀、脂肪泻，这些副作用多在用药初期表现明显，随用药时间延长，机体会逐渐耐受。另外，在其早期临床试验中，曾报道可使女性患乳腺癌的风险性增加，故在乳腺癌高危人群中，使用该药须谨慎。
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3 开发中的药物
3.1 β3肾上腺素能受体(β3-AR)激动剂
β3-AR主要分布于脂肪组织，介导调节脂肪水解、产热、胃肠动力等代谢功能。它可诱导白色脂肪组织及褐色脂肪组织的儿茶酚胺刺激性脂肪水解和褐色脂肪组织的产热作用。在动物模型中，褐色脂肪组织产热增多可有效减少多余的脂肪从而减轻体重。实验证明，褐色脂肪组织功能异常与肥胖密切相关，例如当精氨酸取代β3-AR上第64位色氨酸时，受体突变，褐色脂肪组织功能受阻，可造成体重增加。β3-AR是7个G蛋白构成的G蛋白偶联受体(GPCR)，可激活腺苷酸环化酶使cAMP依赖性脂酶增加，褐色脂肪组织中解偶联蛋白(UCP)增多，胰岛素敏感性升高，从而可减轻肥胖及糖尿病动物模型(ob/ob小鼠，db/db小鼠，fa/fa大鼠)的体重，改善其相关症状。另外，给肥胖的Zucker大鼠腹壁下注射β3-AR激动剂BRL-3744,可致体重下降；于第三脑室中注入非选择性β-AR拮抗剂普萘洛尔可阻断该作用，提示该激动剂可能通过激活CNS的β3-AR起作用。该类药物应用于治疗肥胖症时，应对β3-AR具有高度选择性。BRL-26380和BRL-35135是最早试验的二种药物，它们可使啮齿类动物的代谢率明显升高而副作用轻微，可减轻fa/fa大鼠的脂肪含量及体重，但临床作用轻微且有肌颤等副反应，限制了其应用。后来经过不断化学变构，开发了AD9677、CP-331、679等二十余种药物，它们对β3-AR具有高度选择性(可高达100倍)，但同前二种药物一样，尽管在动物模型中效果肯定，但其临床作用却很不确切。
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3.2 过氧化物酶增生活化受体γ(PPAR-γ)激动剂及拮抗剂
脂肪组织的扩增需要新脂肪细胞从前体脂肪细胞中分化出来，控制或逆转脂肪细胞的分化可用于肥胖症的治疗。脂肪细胞从脂肪前体细胞的分化受一套相互依赖的转录因子调控。PPARs是核激素受体超家族的一员，在基因水平发挥调控游离脂肪酸的作用，可分为α、γ、δ三种亚型。PPAR-γ又以γ1、γ2二异构体形式共存，PPARγ1分布于多种组织中，而PPARγ2则只以高浓度水平表达于脂肪组织，作为一个脂质激活转录因子，PPARγ的激活可使系统脂质代谢同脂肪细胞分化相联系，直接调节多种基因表达。噻唑烷二酮衍生物表现出对PPARγ的高亲和力而作为配体使其激活。当PPARγ2受到过度表达的逆转录病毒mPPARγ2载体作用时，可诱导纤维母细胞、骨骼肌细胞表达脂肪细胞表型。然而，临床试验证实，PPAR激动剂如曲格列酮(Troglitazone)虽然促进脂肪细胞分化增生，但不改变整体脂肪含量，而是促进脂肪转移，使皮下脂肪增多，内脏脂肪减少，改善胰岛素抵抗及脂质代谢。另有报道[8]，在控制差的2型糖尿病病人中，应用曲格列酮可减少瘦素(leptin)，刺激进食，但对体重无影响。另有报道，长期应用曲格列酮有减轻体重、改善肥胖并发症的作用，这可能与改善高胰岛素血症有关。至于PPARγ拮抗剂，理论上可减少脂肪、防治肥胖，但临床尚未应用。
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3.3 黑皮质素(Melanocortin,MC)受体激动剂
下丘脑弓状核神经原合成前皮质素原(POMC)，然后分化为ACTH及α-MSH。α-MSH刺激色素沉积，并有独立于肾上腺外的中枢直接作用，当其产生、合成受限时，可导致肥胖。共有五种GPCR同MSH结合，其中MC-4受体同肥胖关联最密切。实验证明，MC-4受体基因发生移码突变时，可造成机体肥胖。限制饮食可使MC-4受体增加，饮食所致肥胖个体MC-4受体减少。在Agouti小鼠中，致肥胖的Agouti肽证实是MC-4受体高亲和拮抗剂，而且它在ob/ob小鼠和db/db小鼠中表达明显增加。Agouti肽或Agouti相关肽高度表达的转基因小鼠可发生严重肥胖。另外，MSH系统与瘦素存在相关性，完全缺失瘦素的ob/ob小鼠下丘脑弓状核中的POMC-mRNA表达较正常降低50%，在给予外源性瘦素后，POMC-mRNA表达升高，提示瘦素是POMC基因表达的调节者之一。MC-4受体或α-MSH也可能是神经肽Y(NPY)与瘦素的中介之一，NPY1受体拮抗剂1229UP1可显著减弱选择性MC-4受体拮抗剂HSO-14的增食欲作用。MC-4受体激动剂理论上可以通过激活MC-4受体抑制饮食，从而降低体重、治疗肥胖，目前正处于实验中。
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4 其它药理学途径
4.1 瘦素、NPY及转录调节肽(CART)
瘦素产生于脂肪细胞，分泌血浆浓度同脂肪组织数量成正相关。受体共有5种异构体，下丘脑含量最多的是OB-Rb，对信号介导起基础作用，db/db小OB-Rb基因突变，不能正常表达，瘦素不能发挥正常作用，另外几种形式对瘦素跨过血脑屏障起介导作用。瘦素进入CNS后，通过一系列中介途径，作用于NPY，减少其产生，抑制摄食。实验中，给予ob/ob小鼠(瘦素缺乏)瘦素，其进食量减少，体重减轻；但当给予db/db小鼠(OB-Rb缺陷)瘦素时，对摄食无影响。目前研究认为，在瘦素与肥胖的关系中，有四种可能：①瘦素缺乏；②OB-Rb缺陷；③瘦素通过血脑屏障进入CNS障碍；④OB-Rb后缺陷。但真正由瘦素缺乏或受体缺陷所致肥胖症人数量极少，全世界仅发现几例，因此瘦素转运障碍及受体后缺陷可能是肥胖症发病的主要原因。大多数肥胖者体内OB mRNA及瘦素血浓度高于正常，且瘦素的脑脊液/血清比值低于正常，提示可能存在瘦素转运障碍且CNS对瘦素摄取存在饱和机制。小分子口服瘦素受体激动剂或半衰期长的瘦素衍生物可能改善瘦素“相对缺乏”状态，对肥胖症治疗起重要作用，但目前尚无临床确切疗效的报道。NPY是胰多肽家族成员之一，在CNS中高度表达，调节多种生理功能。迄今为止，它是摄食的最强有力的刺激因子，作用于饮食调节关键环节，具有中心作用。饥饿时，下丘脑弓状核神经原合成NPY增多，传递给视旁核，作用于饱食中枢，刺激进食。共有6种GPCR(Y1-Y6)同其结合，但同饮食关系最密切的是Y1和Y5。最近应用基因剔除技术培育出缺乏Y1/Y5的变异小鼠，均可正常喂养生长，但最终因贪食(Y5缺乏小鼠)或代谢率下降、活动减少(Y1缺乏小鼠)发生迟发性肥胖。Y5剔除小鼠对禁食及瘦素反应正常，但对NPY及其变体PPY反应明显降低；Y1剔除小鼠对禁食反应明显降低，而对NPY反应无明显变化。实验还证明Y1剔除小鼠对正常喂养变化不显著，但对美味可口食物摄食明显增加。Y2、Y3、Y4、Y6估计可能参与局部调节。NPY的产生与瘦素关系密切，当缺乏NPY的转基因小鼠同缺乏瘦素的ob/ob小鼠交配时，子代肥胖的程度及倾向均较亲代明显减轻。调节NPY及其受体的活性，对治疗肥胖有重要意义。目前正在研制中的是Y1或Y5受体拮抗剂。BIBP3226是Y1受体拮抗剂，体外实验中可阻断NPY诱导的AC抑制，但体内结果却很不一致；Quinazoline可抑制Y5受体，抑制Sprague-Dawley大鼠96%的摄食，但目前未有临床方面的报道，可卡因及安非他明转录调节肽(CART)位于下丘脑，对瘦素及NPY起介导作用，是与瘦素相关的饱食因子。在瘦素信号作用损伤所致肥胖动物模型中[12]，下丘脑弓状核几乎都缺乏CART mRNA的表达。重组的CART注入大鼠脑室后，可阻断饥饿诱导的喂养反应，终止NPY诱导的进食反应，提示CART对瘦素和NPY有桥梁连接作用。但未应用于临床治疗。
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4.2 甘丙肽(Galanin)及食欲素(Orexin)
甘丙肽是一个含29个氨基酸的多功能神经肽，注入饱食大鼠的下丘脑后，可刺激摄食，特别是脂肪类食物的摄取，还可减少褐色脂肪组织的能量消耗及抑制交感神经活动。正常大鼠中，甘丙肽mRNA的表达水平与摄入的脂肪量成正比，而与蛋白质、碳水化合物的摄入量无关。因此，理论上，选择性的甘丙肽受体拮抗剂将会选择性减少脂肪的摄入，达到减轻体重的目的，但目前尚无可应用于临床的甘丙肽生物制剂及其受体拮抗剂的报道。阿立新素(Orexin)也是下丘脑中的神经肽，分为A、B二亚型，注入大鼠CNS后，可刺激摄食。它可与二种GPCR结合，OX1受体与NPY2r结构相似，对OrexinA比OrexinB有更高的亲和力。OX2受体则可与OrexinA及OrexinB结合。二受体在大鼠脑中广泛分布，因为其表达分布与进食喂养关系明显，人们正在探索一种可抑制Orexin受体的药物来防治肥胖。
, 百拇医药 4.3 脑肠肽
脑肠肽同时在外周及中枢起作用，目前研究较多的与肥胖相关的有胰升糖素样肽-1(GLP-1)、胆囊收缩素(CCK)、蛙皮素。GLP-1是胰高血糖素基因产物翻译后加工而成，作用于外周，延缓胃排空，增加胰岛素效能，维持碳水化合物平衡。GLP-1脑室内注入主要作用于下丘脑视旁核、杏仁核等区域的GLP-1受体，延缓及减少动物的摄食。并且，下丘脑室旁核孤立束中GLP-1神经元中存在瘦素受体，提示GLP-1的中枢作用可能同瘦素有一定关系。其合成物Insulintropin正应用于肥胖并糖尿病的2期临床试验中，目前的结果提示GLP-1短期效用较肯定，但半衰期短，作用时间短。生物利用度高的口服GLP-1受体激动剂，将利于肥胖的临床治疗。CCK作用于CCK-A、CCK-B受体，发挥神经激素调节作用，它作用于外周受体可诱导胆囊收缩，胰腺分泌，延迟胃排空，增加饱感以利消化物吸收，另外，进食后CCK释放，通过迷走神经将信息传送至CNS，作用于下丘脑饱食中枢，减少摄食。但是临床应用受以下问题制约：①必须应用生物活性最强的CCK-8异构体才可达到临床疗效；②CCK-8作用时间短，下一餐会代偿摄取更多食物而造成一日内总体摄食量无改变。因此，如果应用于治疗肥胖症，必须选用生物活性强，且作用时间长的CCK-8受体激动剂。目前，GW 5823是该类激动剂中有较好口服活性的一种，但其临床疗效有待进一步观察。CCK失活肽酶可使CCK-8转化为CCKS-GLY-MET三联复合物而失活。Butabinide可完全竞争性CCK失活酶的活性而对CCK受体无影响，静脉注射饥饿小鼠可以产生显著的饱食效应，但临床应用未见有意义的报道。蛙皮素外周及中枢注入可抑制动物模型中的食物摄取。蛙皮素同特异GPCR结合，据报道，缺乏蛙皮素受体的小鼠可有轻度肥胖伴高血压及糖耐量异常，提示其对维持能量代谢及脂肪分布平衡有一定影响。因此，具有生物活性的蛙皮素及其受体激动剂可能对减轻体重有利，但具体效果则需实践检验。
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4.4 解偶联蛋白(UCP)
UCP-1是褐色脂肪组织线粒体内膜一部分，以质子化等活化途径转运脂肪酸进入线粒体，在褐色脂肪组织产热中起中心作用。UCP家族的另外两个成员UCP-2、UCP-3与UCP-1结构相似，并具某些相同功能。UCP-2在脂肪组织、肺、肝、脾、巨噬细胞中均有表达，UCP-3则主要在肌肉及褐色脂肪组织中表达。研究表明，高脂肪饮食可选择性上调白色脂肪组织中的UCP-2及褐色脂肪组织中的UCP-1表达，与UCP-3无关，提示早期选择性诱导UCP-1、UCP-2的扩增表达，可对高脂肪诱导的肥胖起防御作用。UCP激动剂或诱导剂可能对提高机体代谢率、减轻体重、防治并发症起到良好作用。
4.5 胰淀素
胰淀素是胰岛β细胞在分泌胰岛素的同时分泌的一种多肽激素，由37个氨基酸组成。其结构与降钙素相关肽相似，对碳水化合物代谢起调节作用，可减少胰高糖素产生，降低血糖。在动物模型中，它可抑制啮齿类动物的摄食，减轻体重，但无临床应用的报道。
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5 小结
肥胖症治疗药物作用机制不尽相同，但均涉及以下环节：①减少摄食及能力摄入；②加强代谢，增加能量消耗；③减少营养物吸收。从而达到能量负平衡，纠正剩余能量过多而储存于脂肪。就临床应用而言，目前获准广泛应用而未发现严重副反应的只有西布曲明和奥利斯他两药，但其应用时间不长，尚需作长期追踪的临床评估。
瘦素、NPY、CART、α-MSH、Galanin等神经内分泌因素相互作用，构成一个有机联系的网络，调节饮食能量代谢各方面的平衡，药物设计应注意到网状结构的平衡及其相互关系。脂肪组织目前被认为是一重要内分泌代谢器官，其合成的瘦素、UCP、PPAR-γ受体均与肥胖症的发生有重要关系，作用于这些物质的药物可直接改善脂肪分布堆积情况，与作用于中枢的药物配合，标本同治，有望对肥胖症治疗取得良好效果。, http://www.100md.com
关键词：肥胖症 药物治疗
肥胖症已成为世界范围的流行病。肥胖症作为一种全身内分泌代谢疾病，与高血压病、2型糖尿病、高脂血症等密切相关，并严重影响身心健康，目前已成为医学界、生物学界迫切需要解决的问题。近年来，由于对肥胖症的深入研究，其药物治疗领域出现了不少新理论、新概念及新药物。
1 药物治疗的指征
过去认为，肥胖症药物治疗仅限于行为疗法无效、肥胖程度重、严重危害健康时(如睡眠呼吸暂停综合症，承重性关节炎等)短期应用，应用时不断对药效进行评估，疗效欠佳或出现病人不能耐受的副反应时，立即停用。美国联邦食品药品管理局(FDA)建议的药物应用指征是：BMI>30或BMI>27合并一种以上并发症。最近，有人对上述观点提出了质疑，认为肥胖症作为一种慢性病，同高血压病、2型糖尿病一样，需要长期药物治疗，即使体重下降至正常后，仍需用药防止其回升；另外，早期(指肥胖前状态，即BMI>27且<30)药物干预对防治其并发症发生，改善病人心理压力亦有所裨益。
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2 临床应用药物
2.1 肾上腺素能药物
该类药物直接作用于中枢神经系统(CNS)，刺激去甲肾上腺素(NE)的释放或阻断其再摄取，造成NE末梢衰竭，起到抑制食欲，减少摄食，降低体重的作用。代表药物有早期的苯丙胺及后来上市的去甲麻黄碱、芬特明、安非拉酮、吗吲哚，但它们均对CNS刺激性太强，造成焦虑、失眠、性情激惹，且对心率、血压有升高作用，限制了临床应用。
2.2 5-羟色胺(5-HT)受体激动剂
该类药物作用于CNS的5-HT受体，刺激5-HT生成增加或阻断其重摄取，增加饱感(satiety)及饱腹感(satiation)而起到抑制食欲的作用。以芬氟拉明、左旋芬氟拉明为代表。后者可选择性更高地抑制5-HT1A及5-HT2C受体，并选择性抑制摄取脂肪类食物，用药12个月停药后体重不会回升。它们同芬特明联用可有效减轻体重，CNS及胃肠道刺激较弱，易于接受，因此在1996年-1997年的欧美市场甚为流行。但后来发现它们可增加原发性肺动脉高压(PPH)及心瓣膜病的发病率，故于1997年FDA宣布禁用。
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2.3 单胺再摄取抑制剂
西布曲明(Sibutramine)是该类药物的代表，在临床及动物实验中，它可以抑制单胺(包括NE和5-HT)的再摄取，减少摄食，降低体重。同时它还有独立于摄食外的产热作用，可能与之间接刺激中枢交感传出神经，激活褐色脂肪组织中的β3受体，导致其中葡萄糖利用增高(可达18倍)有关。其产热虽然起效缓慢(峰值60～90分钟)，但可持续至少6小时，有利于能量负平衡。临床试验表明它可有效减轻正常或伴有糖尿病的肥胖症病人的体重，并呈剂量依赖性，常规用量5～15mg/d，可使体重减轻5%～10%，同时使腰/臀比、总胆固醇、LDL-C、甘油三酯显著下降，HDL-C上升，并且可以改善病人的血糖及胰岛素抵抗状态，减少糖耐量异常向糖尿病的转化。Marine等报道，它可以维持并增强低热量饮食引起的体重下降作用。主要副反应有口干、厌食、便秘、失眠、恶心、腹痛、眩晕等胃肠道及CNS刺激作用，但有很大个体差异，一般可耐受。据报道用药剂量为10～15mg/d时，轻度增加心率(3～6次/分)，升高舒张压(1～3mmHg)，偶可引起一过性药物性高血压、心动过速，但停药后即回复正常。自1998年2月上市以来，尚未见药物引发PPH及心瓣膜病的报道，在伴心血管疾病的肥胖症病人也未见心血管不良事件发生，但其长期效应及副作用有待进一步观察。
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2.4 脂酶抑制剂
奥利斯他(Orlistat)是该类药物的代表，它是脂抑素的水化衍生物，可有力抑制胰腺、胃肠中的羧基酯酶及磷脂酶A2活性，减慢胃肠道中食物脂肪水解为氨基酸及单酰基甘油的过程，减少脂肪吸收，降低体内脂肪贮存而减轻体重。由于它可与脂酶中的某些特异性氨基酸结合，发生亲核亲酯反应而使抑制反应不可逆。James等在为期1年的临床试验中证实该药可减少约30%的脂肪吸收，而且可以降低总胆固醇及脂蛋白水平，但不影响HDL-LDL比值。Micheal等报道1187例肥胖症病人在用药第1年可有效降低体重，第2年可维持体重不回升(120mg每日3次)，并可减少胰岛素抵抗、高甘油三酯、高胆固醇血症等肥胖相关危险因素的影响。Hollander在合并2型糖尿病的肥胖人群中也得到类似结论。但该药可抑制需羧基酯酶完成的脂溶性维生素的水解和吸收，因此在服药时应注意补充多种维生素(特别是脂溶性维生素)。该药还可抑制肠道中脂肪的吸收而使大便脂肪含量升高，导致排便紧迫、腹痛、腹胀、脂肪泻，这些副作用多在用药初期表现明显，随用药时间延长，机体会逐渐耐受。另外，在其早期临床试验中，曾报道可使女性患乳腺癌的风险性增加，故在乳腺癌高危人群中，使用该药须谨慎。
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3 开发中的药物
3.1 β3肾上腺素能受体(β3-AR)激动剂
β3-AR主要分布于脂肪组织，介导调节脂肪水解、产热、胃肠动力等代谢功能。它可诱导白色脂肪组织及褐色脂肪组织的儿茶酚胺刺激性脂肪水解和褐色脂肪组织的产热作用。在动物模型中，褐色脂肪组织产热增多可有效减少多余的脂肪从而减轻体重。实验证明，褐色脂肪组织功能异常与肥胖密切相关，例如当精氨酸取代β3-AR上第64位色氨酸时，受体突变，褐色脂肪组织功能受阻，可造成体重增加。β3-AR是7个G蛋白构成的G蛋白偶联受体(GPCR)，可激活腺苷酸环化酶使cAMP依赖性脂酶增加，褐色脂肪组织中解偶联蛋白(UCP)增多，胰岛素敏感性升高，从而可减轻肥胖及糖尿病动物模型(ob/ob小鼠，db/db小鼠，fa/fa大鼠)的体重，改善其相关症状。另外，给肥胖的Zucker大鼠腹壁下注射β3-AR激动剂BRL-3744,可致体重下降；于第三脑室中注入非选择性β-AR拮抗剂普萘洛尔可阻断该作用，提示该激动剂可能通过激活CNS的β3-AR起作用。该类药物应用于治疗肥胖症时，应对β3-AR具有高度选择性。BRL-26380和BRL-35135是最早试验的二种药物，它们可使啮齿类动物的代谢率明显升高而副作用轻微，可减轻fa/fa大鼠的脂肪含量及体重，但临床作用轻微且有肌颤等副反应，限制了其应用。后来经过不断化学变构，开发了AD9677、CP-331、679等二十余种药物，它们对β3-AR具有高度选择性(可高达100倍)，但同前二种药物一样，尽管在动物模型中效果肯定，但其临床作用却很不确切。
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3.2 过氧化物酶增生活化受体γ(PPAR-γ)激动剂及拮抗剂
脂肪组织的扩增需要新脂肪细胞从前体脂肪细胞中分化出来，控制或逆转脂肪细胞的分化可用于肥胖症的治疗。脂肪细胞从脂肪前体细胞的分化受一套相互依赖的转录因子调控。PPARs是核激素受体超家族的一员，在基因水平发挥调控游离脂肪酸的作用，可分为α、γ、δ三种亚型。PPAR-γ又以γ1、γ2二异构体形式共存，PPARγ1分布于多种组织中，而PPARγ2则只以高浓度水平表达于脂肪组织，作为一个脂质激活转录因子，PPARγ的激活可使系统脂质代谢同脂肪细胞分化相联系，直接调节多种基因表达。噻唑烷二酮衍生物表现出对PPARγ的高亲和力而作为配体使其激活。当PPARγ2受到过度表达的逆转录病毒mPPARγ2载体作用时，可诱导纤维母细胞、骨骼肌细胞表达脂肪细胞表型。然而，临床试验证实，PPAR激动剂如曲格列酮(Troglitazone)虽然促进脂肪细胞分化增生，但不改变整体脂肪含量，而是促进脂肪转移，使皮下脂肪增多，内脏脂肪减少，改善胰岛素抵抗及脂质代谢。另有报道[8]，在控制差的2型糖尿病病人中，应用曲格列酮可减少瘦素(leptin)，刺激进食，但对体重无影响。另有报道，长期应用曲格列酮有减轻体重、改善肥胖并发症的作用，这可能与改善高胰岛素血症有关。至于PPARγ拮抗剂，理论上可减少脂肪、防治肥胖，但临床尚未应用。
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3.3 黑皮质素(Melanocortin,MC)受体激动剂
下丘脑弓状核神经原合成前皮质素原(POMC)，然后分化为ACTH及α-MSH。α-MSH刺激色素沉积，并有独立于肾上腺外的中枢直接作用，当其产生、合成受限时，可导致肥胖。共有五种GPCR同MSH结合，其中MC-4受体同肥胖关联最密切。实验证明，MC-4受体基因发生移码突变时，可造成机体肥胖。限制饮食可使MC-4受体增加，饮食所致肥胖个体MC-4受体减少。在Agouti小鼠中，致肥胖的Agouti肽证实是MC-4受体高亲和拮抗剂，而且它在ob/ob小鼠和db/db小鼠中表达明显增加。Agouti肽或Agouti相关肽高度表达的转基因小鼠可发生严重肥胖。另外，MSH系统与瘦素存在相关性，完全缺失瘦素的ob/ob小鼠下丘脑弓状核中的POMC-mRNA表达较正常降低50%，在给予外源性瘦素后，POMC-mRNA表达升高，提示瘦素是POMC基因表达的调节者之一。MC-4受体或α-MSH也可能是神经肽Y(NPY)与瘦素的中介之一，NPY1受体拮抗剂1229UP1可显著减弱选择性MC-4受体拮抗剂HSO-14的增食欲作用。MC-4受体激动剂理论上可以通过激活MC-4受体抑制饮食，从而降低体重、治疗肥胖，目前正处于实验中。
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4 其它药理学途径
4.1 瘦素、NPY及转录调节肽(CART)
瘦素产生于脂肪细胞，分泌血浆浓度同脂肪组织数量成正相关。受体共有5种异构体，下丘脑含量最多的是OB-Rb，对信号介导起基础作用，db/db小OB-Rb基因突变，不能正常表达，瘦素不能发挥正常作用，另外几种形式对瘦素跨过血脑屏障起介导作用。瘦素进入CNS后，通过一系列中介途径，作用于NPY，减少其产生，抑制摄食。实验中，给予ob/ob小鼠(瘦素缺乏)瘦素，其进食量减少，体重减轻；但当给予db/db小鼠(OB-Rb缺陷)瘦素时，对摄食无影响。目前研究认为，在瘦素与肥胖的关系中，有四种可能：①瘦素缺乏；②OB-Rb缺陷；③瘦素通过血脑屏障进入CNS障碍；④OB-Rb后缺陷。但真正由瘦素缺乏或受体缺陷所致肥胖症人数量极少，全世界仅发现几例，因此瘦素转运障碍及受体后缺陷可能是肥胖症发病的主要原因。大多数肥胖者体内OB mRNA及瘦素血浓度高于正常，且瘦素的脑脊液/血清比值低于正常，提示可能存在瘦素转运障碍且CNS对瘦素摄取存在饱和机制。小分子口服瘦素受体激动剂或半衰期长的瘦素衍生物可能改善瘦素“相对缺乏”状态，对肥胖症治疗起重要作用，但目前尚无临床确切疗效的报道。NPY是胰多肽家族成员之一，在CNS中高度表达，调节多种生理功能。迄今为止，它是摄食的最强有力的刺激因子，作用于饮食调节关键环节，具有中心作用。饥饿时，下丘脑弓状核神经原合成NPY增多，传递给视旁核，作用于饱食中枢，刺激进食。共有6种GPCR(Y1-Y6)同其结合，但同饮食关系最密切的是Y1和Y5。最近应用基因剔除技术培育出缺乏Y1/Y5的变异小鼠，均可正常喂养生长，但最终因贪食(Y5缺乏小鼠)或代谢率下降、活动减少(Y1缺乏小鼠)发生迟发性肥胖。Y5剔除小鼠对禁食及瘦素反应正常，但对NPY及其变体PPY反应明显降低；Y1剔除小鼠对禁食反应明显降低，而对NPY反应无明显变化。实验还证明Y1剔除小鼠对正常喂养变化不显著，但对美味可口食物摄食明显增加。Y2、Y3、Y4、Y6估计可能参与局部调节。NPY的产生与瘦素关系密切，当缺乏NPY的转基因小鼠同缺乏瘦素的ob/ob小鼠交配时，子代肥胖的程度及倾向均较亲代明显减轻。调节NPY及其受体的活性，对治疗肥胖有重要意义。目前正在研制中的是Y1或Y5受体拮抗剂。BIBP3226是Y1受体拮抗剂，体外实验中可阻断NPY诱导的AC抑制，但体内结果却很不一致；Quinazoline可抑制Y5受体，抑制Sprague-Dawley大鼠96%的摄食，但目前未有临床方面的报道，可卡因及安非他明转录调节肽(CART)位于下丘脑，对瘦素及NPY起介导作用，是与瘦素相关的饱食因子。在瘦素信号作用损伤所致肥胖动物模型中[12]，下丘脑弓状核几乎都缺乏CART mRNA的表达。重组的CART注入大鼠脑室后，可阻断饥饿诱导的喂养反应，终止NPY诱导的进食反应，提示CART对瘦素和NPY有桥梁连接作用。但未应用于临床治疗。
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4.2 甘丙肽(Galanin)及食欲素(Orexin)
甘丙肽是一个含29个氨基酸的多功能神经肽，注入饱食大鼠的下丘脑后，可刺激摄食，特别是脂肪类食物的摄取，还可减少褐色脂肪组织的能量消耗及抑制交感神经活动。正常大鼠中，甘丙肽mRNA的表达水平与摄入的脂肪量成正比，而与蛋白质、碳水化合物的摄入量无关。因此，理论上，选择性的甘丙肽受体拮抗剂将会选择性减少脂肪的摄入，达到减轻体重的目的，但目前尚无可应用于临床的甘丙肽生物制剂及其受体拮抗剂的报道。阿立新素(Orexin)也是下丘脑中的神经肽，分为A、B二亚型，注入大鼠CNS后，可刺激摄食。它可与二种GPCR结合，OX1受体与NPY2r结构相似，对OrexinA比OrexinB有更高的亲和力。OX2受体则可与OrexinA及OrexinB结合。二受体在大鼠脑中广泛分布，因为其表达分布与进食喂养关系明显，人们正在探索一种可抑制Orexin受体的药物来防治肥胖。
, 百拇医药 4.3 脑肠肽
脑肠肽同时在外周及中枢起作用，目前研究较多的与肥胖相关的有胰升糖素样肽-1(GLP-1)、胆囊收缩素(CCK)、蛙皮素。GLP-1是胰高血糖素基因产物翻译后加工而成，作用于外周，延缓胃排空，增加胰岛素效能，维持碳水化合物平衡。GLP-1脑室内注入主要作用于下丘脑视旁核、杏仁核等区域的GLP-1受体，延缓及减少动物的摄食。并且，下丘脑室旁核孤立束中GLP-1神经元中存在瘦素受体，提示GLP-1的中枢作用可能同瘦素有一定关系。其合成物Insulintropin正应用于肥胖并糖尿病的2期临床试验中，目前的结果提示GLP-1短期效用较肯定，但半衰期短，作用时间短。生物利用度高的口服GLP-1受体激动剂，将利于肥胖的临床治疗。CCK作用于CCK-A、CCK-B受体，发挥神经激素调节作用，它作用于外周受体可诱导胆囊收缩，胰腺分泌，延迟胃排空，增加饱感以利消化物吸收，另外，进食后CCK释放，通过迷走神经将信息传送至CNS，作用于下丘脑饱食中枢，减少摄食。但是临床应用受以下问题制约：①必须应用生物活性最强的CCK-8异构体才可达到临床疗效；②CCK-8作用时间短，下一餐会代偿摄取更多食物而造成一日内总体摄食量无改变。因此，如果应用于治疗肥胖症，必须选用生物活性强，且作用时间长的CCK-8受体激动剂。目前，GW 5823是该类激动剂中有较好口服活性的一种，但其临床疗效有待进一步观察。CCK失活肽酶可使CCK-8转化为CCKS-GLY-MET三联复合物而失活。Butabinide可完全竞争性CCK失活酶的活性而对CCK受体无影响，静脉注射饥饿小鼠可以产生显著的饱食效应，但临床应用未见有意义的报道。蛙皮素外周及中枢注入可抑制动物模型中的食物摄取。蛙皮素同特异GPCR结合，据报道，缺乏蛙皮素受体的小鼠可有轻度肥胖伴高血压及糖耐量异常，提示其对维持能量代谢及脂肪分布平衡有一定影响。因此，具有生物活性的蛙皮素及其受体激动剂可能对减轻体重有利，但具体效果则需实践检验。
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4.4 解偶联蛋白(UCP)
UCP-1是褐色脂肪组织线粒体内膜一部分，以质子化等活化途径转运脂肪酸进入线粒体，在褐色脂肪组织产热中起中心作用。UCP家族的另外两个成员UCP-2、UCP-3与UCP-1结构相似，并具某些相同功能。UCP-2在脂肪组织、肺、肝、脾、巨噬细胞中均有表达，UCP-3则主要在肌肉及褐色脂肪组织中表达。研究表明，高脂肪饮食可选择性上调白色脂肪组织中的UCP-2及褐色脂肪组织中的UCP-1表达，与UCP-3无关，提示早期选择性诱导UCP-1、UCP-2的扩增表达，可对高脂肪诱导的肥胖起防御作用。UCP激动剂或诱导剂可能对提高机体代谢率、减轻体重、防治并发症起到良好作用。
4.5 胰淀素
胰淀素是胰岛β细胞在分泌胰岛素的同时分泌的一种多肽激素，由37个氨基酸组成。其结构与降钙素相关肽相似，对碳水化合物代谢起调节作用，可减少胰高糖素产生，降低血糖。在动物模型中，它可抑制啮齿类动物的摄食，减轻体重，但无临床应用的报道。
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5 小结
肥胖症治疗药物作用机制不尽相同，但均涉及以下环节：①减少摄食及能力摄入；②加强代谢，增加能量消耗；③减少营养物吸收。从而达到能量负平衡，纠正剩余能量过多而储存于脂肪。就临床应用而言，目前获准广泛应用而未发现严重副反应的只有西布曲明和奥利斯他两药，但其应用时间不长，尚需作长期追踪的临床评估。
瘦素、NPY、CART、α-MSH、Galanin等神经内分泌因素相互作用，构成一个有机联系的网络，调节饮食能量代谢各方面的平衡，药物设计应注意到网状结构的平衡及其相互关系。脂肪组织目前被认为是一重要内分泌代谢器官，其合成的瘦素、UCP、PPAR-γ受体均与肥胖症的发生有重要关系，作用于这些物质的药物可直接改善脂肪分布堆积情况，与作用于中枢的药物配合，标本同治，有望对肥胖症治疗取得良好效果。, http://www.100md.com