骨质疏松症防治药物研究进展
关键词：骨质疏松症 雌激素 降钙素 活性VitD3 双膦酸类
骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是一种全身性疾病，由遗传、内分泌、免疫、运动和营养等多种因素引起，其特征是骨质减少，骨组织微结构破坏，引起代谢紊乱，使得骨脆性增加而易骨折。轻度OP病人几乎没有症状，病情发展到一定程度则发生持续腰背疼痛，脊柱变形，出现驼背、弯腰、身高下降甚至骨折。髋关节骨折、脊椎椎体压缩性骨折和桡骨远端骨折是典型的三大骨折。目前全世界患OP总人数超过2亿，是位居第六的常见病、多发病。WHO规定每年6月24日为骨质疏松日。
按病因不同OP可分为原发性(特发性、退行性)及继发性两类。前者占90%，包括I型(绝经后)和II型(增龄性或老年70岁以上)；后者主要由内分泌疾病(性腺功能低下、肾上腺皮质功能亢进、甲亢/低、甲旁亢/低、糖尿病等)、恶性肿瘤(多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等)、类风湿性关节炎、肝肾病、胃切除、药物(糖皮质激素、促性腺激素、肝素、甲氨蝶呤、环孢菌素等)、缺乏活动及中风等引起。
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根据作用机理，OP防治药物一般可分为：骨吸收抑制剂(雌激素、降钙素、双磷酸类、维生素D/钙、依普黄酮等)和骨形成促进剂(氟化钠、甲状旁腺激素、生长因子等)两类，但亦有具上述两种双向调节的药物(雌激素、降钙素、维生素D等)。目前临床应用的绝大多数药物属于前者。
一、雌激素及其受体拮抗剂
雌激素(Estrogen，E)在骨代谢中起重要作用，绝经或卵巢摘除者，E水平迅速低落是引发OP的主要原因。E对骨的作用有三：降低甲状旁腺激素(PTH)的促进骨吸收作用；促进降钙素(CT)的分泌；促进肾脏中维生素D3的产生。缺乏E可引起骨吸收大于骨形成，并抑制肠钙吸收和尿钙重吸收。补充E是防治OP的有效途径。
E替代疗法(ERT)应用较多的有结合型雌激素和雌二醇透皮贴膏等。结合型雌激素倍美力(Premarin)的主要成分是从孕马尿中抽取出的雌酮(50%-65%)与马烯雌醇(20%-35%)硫酸酯钠盐的混合物，每日口服1片0.625mg可防治OP；尼尔雌醇是雌三醇衍生物，长效，1-2mg/次/2w，可预防OP；雌二醇透皮贴膏具有用药简便，不良反应低等优点。我国试制的雌二醇吸收霜、雌二醇周效贴片和雌二醇凝胶剂等已进入临床研究。
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ERT可有效治疗已缺乏而致的OP，但长期使用可引起许多不良反应，特别是增加乳腺癌和子宫内膜癌的发病危险，还可致静脉血栓和诱发胆囊疾病等。这些不良反应导致了选择性雌激素受体调节剂(SERM)的研究开发。SERM是一组结构多样的化合物，与雌激素受体(ER)显示高度结合力，兼有ER激素作用。他莫昔芬(Tamoxifene)是用于预防乳腺癌的第一个SERM，它能降低乳腺癌发生率及避免OP引起的骨折，但长期使用显示子宫内膜癌发病率明显提高。雷洛昔芬(Raloxifene)是Lilly公司研制开发、FDA批准的第一个治疗OP的SERM，1997年12月上市。雷洛昔芬对ER有很强亲和力，它与E对骨骼和心血管的作用非常相似，但可完全拮抗E对子宫的刺激。本品可以抑制骨吸收，但不明显抑制骨形成。在一项多中心、随机、双盲试验中，雷洛昔芬60mg/d，服用2年后，腰椎和髋骨的BMD(骨密度)提高2.4%，总体BMD提高2.0%，血清中骨特异性碱性磷酸酶减少23.1%，尿中Ⅰ型胶原C末端肽/肌酸酐的排泄减少34%。服用雷洛昔芬发生潮热的比例与安慰剂组无差别，连续服用2年后，子宫内膜厚度、阴道出血情况、白带及乳房疼痛均与安慰剂组无差异。雷洛昔芬60mg/d或120mg/d治疗2年与每日服用钙和VitD相比，脊椎骨折的危险性降低50%。在预防试验中，腰椎和髋骨的BMD增加2-3%，骨代谢的各项指标均有所下降，乳腺癌扩散的危险降低2/3。Lilly公司还为该药申请了其他方面的专利，如治疗妇女绝经综合症、乳腺癌、子宫纤维肌瘤、动脉平滑细胞增生、子宫内膜异位、冠状动脉硬化、血栓等。
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替勃龙(Tibolone，利维爱)是具有E、孕激素和雄激素作用的甾体化合物。由荷兰Organon公司研制开发。替勃龙能使绝经期妇女的下丘脑-垂体系统稳定，明显抑制血浆促卵泡激素水平，对促黄体激素的抑制程度较轻。绝经后妇女口服2.5mg/d，2年后与安慰剂组相比，骨小梁和趾皮质骨的BMD都显著增高，分别增加14.7%、6.8%。绝经后妇女2.5mg/d或1.25mg/d对OP有良好效果。本品还能防治血管舒张所致的一系列症状如潮热、出汗、精神抑郁、改善性欲和情绪。2.5mg/d可长期使用，对绝经后子宫内膜没有明显刺激作用，不会引起每月出血，只极少数病人有轻微的子宫内膜增生，而这种增生不随治疗时间而增加，不会诱发停药出血或男性化迹象。在长达5年的安全性研究中，它对肝脏和凝血系统无影响。我国于1990年批准进口替勃龙片，国内产品已进行临床试验。
依普黄酮(Ipriflavone)是异黄酮衍生物，其结构与雌二醇相似，与ER结合发挥效应。该药具有E拮抗剂特性而无任何E活性，在体内E诱导下，使甲状腺细胞分泌降钙素而抑制破骨细胞的生成。依普黄酮防止骨质流失的效果明显。口服吸收较完全，约60%在小肠吸收，90 min达血峰浓度，半衰期为9.8h，可分布至全身，经肝脏氧化代谢后57%从尿排泄，约40%从粪便排泄，代谢物亦具有一定生物活性。在一项双盲、对照临床研究中，原发性OP患者口服本品600mg/d，1年后桡骨BMD明显增加，而尿HOP/Cr比值和骨钙素显著下降，作用与降钙素相似，具有迅速明显的镇痛效果。口服本品不良反应发生率低，耐受性好，仅个别病人出现轻微腹胀、恶心等胃肠道副反应。我国已试制，在进行临床研究。
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二、降钙素
降钙素(CT)是人体内正常分泌的激素，也是钙代谢的主要三大调节激素(PTH、1，25-双羟维生素D3、CT)之一，是具有32个氨基酸的多肽。CT能直接作用于破骨细胞的受体，抑制破骨细胞的功能，并能抑制大单核细胞变为破骨细胞，促进其向成骨细胞转化，从而减少骨吸收。此外，CT对PTH也有很强的拮抗作用。应用CT能增加骨量，特别是松质骨，尤适用于高转换型OP。CT还能刺激垂体释放促肾上腺皮质激素的β-内啡肽，有明显的止痛作用。目前国内市场应用的主要是合成的降钙素及其衍生物。
密钙息(Miacalcic)是32肽组成的鲑CT，由瑞士诺华公司研制，其作用较人CT强20倍，抑制破骨细胞的活性较天然CT强50倍，注射用量50U/次，3次/w，不良反应有食欲减退、恶心、呕吐等。亦可制成喷鼻剂，200U/d，分2次，治疗绝经后OP有较好疗效，不良反应比注射液轻。
, 百拇医药 益钙宁(Elcatonin)由日本旭化成株式会社合成，是鳗CT经改变其结构以乙烯基代替天然产物的双硫键，即依降钙素。本品分子结构稳定，生物效价高约为6000 U/mg，注射液常用剂量10 U/次，2次/w或20U/次，1次/w，可迅速改善自发性疼痛及运动疼痛，有效率60.4%。不良反应主要有潮热和轻度恶心，多数在用药后1-2w自行消失。国内试制的鲑CT注射液和依降钙素已批准生产，鲑CT喷鼻剂在进行临床研究。
三、VitD及其活性代谢物
VitD是促进人体钙吸收的主要元素，它要在肝脏和肾脏分别生成25-羟基维生素D3和1α，25-二羟基维生素D3才有生物活性。老年人往往由于合成障碍而缺乏。
VitD对OP的作用有四：增加钙在胃肠道的吸收；促进肾脏对钙的再吸收；直接抑制PTH的分泌；促进骨细胞分化。活性VitD3已成为防治OP应用较多的药物之一，国内已试制生产。
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阿发骨化醇(1α-羟基维生素D3)是VitD3的一种较重要的活性代谢物，可全合成或采用胆固醇为原料半合成制得，它可改善VitD代谢异常引起的各种症状。口服后由肠道迅速吸收，经肝脏内25-羟基化酶作用，生成1α，25-羟基维生素D3。口服0.5-1.5μg/d，1α，25-羟基维生素D3迅速上升，9h达峰浓度141.9pg/ml，半衰期17.6h。
骨化三醇(1α，25-羟基维生素D3)是Vit D3生物活性最强的代谢产物，可增强骨代谢的调节作用，能促进肠和肾小管吸收钙并对钙有直接作用，先一次性的使骨吸收亢进，继而促使骨形成。本品半衰期比阿发骨化醇短，口服后4h达峰浓度101 pg/ml，给药量约为阿发骨化醇的1/2，0.3-0.5μg/d，疼痛改善率80.3%以上，症状改善率47%。骨化三醇不需要经肝和肾羟化，可用于肾功能不全和慢性肾功能衰竭病人。
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这类药物的不良反应有食欲不振、恶心、呕吐、头痛及高血钙等，需定期测量血钙以及时调节药量。OP患者使用活性Vit D3治疗时，应以摄入足量的钙为前提。
四 双膦酸类
双膦酸类化合物是以P-C-P键为特征的新型药物，60年代初Fleisch等发现存在血浆和尿液中的焦膦酸盐有抑制异位钙化的作用，因焦磷酸在体内易被酶水解，故将其P-O-P结构更换为P-C-P结构，增加稳定性。其抗骨吸收的作用机理有三：直接改变破骨细胞的形态学从而抑制其功能；与骨基质理化结合，直接干扰骨吸收；直接抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生。体内外研究表明：双膦酸盐可直接抑制成熟破骨细胞，同时亦作用于前体细胞，减少破骨细胞分化并影响其与骨表面的结合过程。给药后很快达峰值，平均半衰期短，约0.5-2.5h，主要由尿迅速排出，其余被吸附到骨组织则缓慢排除。该类药物毒性低，无致突变和致畸性，静脉注射对严重肾功能不全者禁用。双膦酸类药物可与二价金属阳离子物质构成复合物，与牛奶等食物、抗酸剂和含二价阳离子药物合用时会降低其生物活性，故需空腹或在进餐前1h服用。
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双膦酸类药物是近20年来发展最为迅速的抗代谢性骨病药物，可用于治疗OP、恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症、骨痛和变形性骨炎等。我国从90年代开始相继试制了依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利基膦酸钠、替鲁膦酸二钠、伊本膦酸钠和英卡膦酸二钠8种药物，前5种均已批准生产，后3种在临床研究中。
(1)依替膦酸二钠(Etidronate Disodium，Didronel，邦得林，依膦)：
本品是第一个上市的双膦酸盐药物，美国P＆G公司开发，1977年首次在意大利上市，美国药典收载，有片剂、胶囊和注射液。治疗OP间歇周期加钙方案：400mg/d，服药2周，停药13周，15周为1疗程，同时服钙。观察7年未见骨矿化受损现象。用于防治原发性和绝经后OP，已列入国家基本药物目录。
(2)氯屈膦酸二钠(Clodronate Disodium，Bonefos，骨膦，洛屈)：
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本品由芬兰Leiras公司开发，1986年首次在芬兰上市。对已发生OP的妇女，本品能制止骨质丢失或减缓骨质丢失的速度。研究表明：在绝经后妇女中，本品防止骨质丢失的效果与E相似；在骨髓瘤和乳腺癌引起的骨病中，长期使用可降低脊椎骨折的风险。现有片剂、胶囊和注射液。治疗OP，400 mg/d服药1个月，停2个月或连续服药6个月，BMD显著增加，有效率达80%以上，临床症状明显改善。不良反应轻，有轻度胃肠不适、恶心和大便干燥等，不影响继续服药。
(3)帕米膦酸二钠(Pamidronate Disodium，Aredia，阿可达)：
本品由瑞士Ciba-Geigy公司开发，1989年首次在英国上市，1999年，FDA批准用于治疗恶性肿瘤高钙血症及多发性骨髓瘤。本品抑制骨吸收作用比氯屈膦酸二钠强10倍，比依替膦酸二钠强100倍。150mg/d服用3年，BMD以每年1%的速度稳定增长；疗程相同，剂量增至300mg能防止骨折的发生；150mg/d，长期(≤6年)口服，未见任何骨矿化的不良反应。
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(4)阿仑膦酸钠(Alendronate Sodium，Fosamax，福善美、固邦)：
本品由Merck公司开发，1993年首次在意大利上市，其抑制骨吸收作用比帕米膦酸二钠强10倍。10mg/d，疗程3年，该药口服可能导致食管炎，故患者必须空腹用水服药，服药后要站立或静坐0.5h。最近Merck公司开发出一种新剂型，70mg/片，1次/w，与10mg/d在增进骨质方面同样有效，服用较方便。2000年，FDA又批准一种追加适用症：治疗男性OP。目前Merck公司正在引进阿仑膦酸钠的蜡状配方，以减少不良反应。
(5)利塞膦酸钠(Risedronate Sodium，Actonel)
本品由P＆G和Hoechst Marion Roussel公司开发，1998年，在美国首次批准用于治疗变形性骨炎，1999年10月获准用于治疗和预防绝经后OP，同时亦获准治疗由类固醇引起的男性OP。在临床研究中，接受本品5mg/d治疗1年的OP病人与安慰剂组相比，椎骨骨折发生率降低了70%，此外本品使髋部骨折发生率较高的老年妇女在3年中髋部骨折发生率降低58%。本品最大的优点是较好的胃肠道耐受性，临床试验提示不会伴随发生食管炎。
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(6)替鲁膦酸二钠(Tiludronate Djsodium，Skelid)
本品由Sanofi-Winthrop公司开发，1995年首次在法国、瑞士上市。1997年FDA批准用于治疗变形性骨炎。防治OP的研究正在进行，绝经后妇女口服本品100mg/d，6个月后脊椎BMD增加约0.6%，1年后为1.33%；口服6个月，可防止绝经后妇女骨质丢失至少2年。
(7)依本膦酸钠(Ibandronate Sodium，Bonviva)
本品由德国Boehringer Mannheim GmbH公司研制开发，1996年首次在德国上市，用于治疗恶性肿瘤高钙血症，本品为双膦酸类强效骨吸收抑制剂，抑制骨吸收活性分别为利塞膦酸钠、阿仑膦酸钠、帕米膦酸钠的2倍、10倍、50倍。绝经后妇女OP患者2.5mg/d治疗1年，效果明显。
(8)英卡膦酸二钠(Incadronate Disodium，Bisphonal)
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本品由日本山之内制药株式会社开发，1997年在日本首次上市，用于治疗恶性肿瘤高钙血症。动物试验表明：本品疗效优于VitD3和CT，且连续用药不会出现抑制骨质矿化现象。此外本品亦为角鲨烯合成酶的非竞争性抑制剂，可用于降胆固醇及动脉粥样硬化高钙血症，耐受性良好。
五 氟化物
氟是人体骨生成和维持所必需的元素之一，可促进骨形成，其作用机理有三：取代骨中三磷酸钙晶体的羟离子形成氟磷灰石，抗骨吸收而对成骨细胞有强的激活和成骨作用；抑制成骨细胞中特异性酸性磷酸-酪氨酸-蛋白磷酸酶，使成骨细胞的磷酸-酪氨酸-蛋白增多，加强骨细胞的有丝分裂活动；氟离子直接刺激成骨细胞，增加松质骨骨量。流行病学调查表明：在饮水中含氟化物高的地区，OP的发病率明显下降。鉴于此WHO于1984年推荐用氟化物治疗OP，但单一氟化钠易引起胃肠道功能障碍，已少用。近年来新开发了单氟膦酸钠(Na-MEP)和单氟磷酸谷氨酰胺(GMEP)，可被胃很好耐受，与钙盐配伍适用于长期治疗。咀嚼片商品名为特乐定(Tridin)，每片含有氟5mg和钙150mg，口服3片/d，3-6个月能有效地改善症状，治疗1年后椎骨骨折明显下降，不良反应轻。体内氟主要经肾脏排泄，肾功能不全者应严格限制氟的摄入。中国大部分地区不属于低氟区，一般不缺氟，且大量摄入氟可引起机体的许多严重疾病，故须慎用。
近年来，OP不仅引起了医学界，也引起了全社会的广泛重视，治疗OP的药物发展迅速，除以上各类药物外，还有甲状旁腺激素、生长因子、内皮整合素受体阻断剂、他汀类、锶盐及锌螯合物等，尚处在试验阶段。, 百拇医药
骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是一种全身性疾病，由遗传、内分泌、免疫、运动和营养等多种因素引起，其特征是骨质减少，骨组织微结构破坏，引起代谢紊乱，使得骨脆性增加而易骨折。轻度OP病人几乎没有症状，病情发展到一定程度则发生持续腰背疼痛，脊柱变形，出现驼背、弯腰、身高下降甚至骨折。髋关节骨折、脊椎椎体压缩性骨折和桡骨远端骨折是典型的三大骨折。目前全世界患OP总人数超过2亿，是位居第六的常见病、多发病。WHO规定每年6月24日为骨质疏松日。
按病因不同OP可分为原发性(特发性、退行性)及继发性两类。前者占90%，包括I型(绝经后)和II型(增龄性或老年70岁以上)；后者主要由内分泌疾病(性腺功能低下、肾上腺皮质功能亢进、甲亢/低、甲旁亢/低、糖尿病等)、恶性肿瘤(多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等)、类风湿性关节炎、肝肾病、胃切除、药物(糖皮质激素、促性腺激素、肝素、甲氨蝶呤、环孢菌素等)、缺乏活动及中风等引起。
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根据作用机理，OP防治药物一般可分为：骨吸收抑制剂(雌激素、降钙素、双磷酸类、维生素D/钙、依普黄酮等)和骨形成促进剂(氟化钠、甲状旁腺激素、生长因子等)两类，但亦有具上述两种双向调节的药物(雌激素、降钙素、维生素D等)。目前临床应用的绝大多数药物属于前者。
一、雌激素及其受体拮抗剂
雌激素(Estrogen，E)在骨代谢中起重要作用，绝经或卵巢摘除者，E水平迅速低落是引发OP的主要原因。E对骨的作用有三：降低甲状旁腺激素(PTH)的促进骨吸收作用；促进降钙素(CT)的分泌；促进肾脏中维生素D3的产生。缺乏E可引起骨吸收大于骨形成，并抑制肠钙吸收和尿钙重吸收。补充E是防治OP的有效途径。
E替代疗法(ERT)应用较多的有结合型雌激素和雌二醇透皮贴膏等。结合型雌激素倍美力(Premarin)的主要成分是从孕马尿中抽取出的雌酮(50%-65%)与马烯雌醇(20%-35%)硫酸酯钠盐的混合物，每日口服1片0.625mg可防治OP；尼尔雌醇是雌三醇衍生物，长效，1-2mg/次/2w，可预防OP；雌二醇透皮贴膏具有用药简便，不良反应低等优点。我国试制的雌二醇吸收霜、雌二醇周效贴片和雌二醇凝胶剂等已进入临床研究。
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ERT可有效治疗已缺乏而致的OP，但长期使用可引起许多不良反应，特别是增加乳腺癌和子宫内膜癌的发病危险，还可致静脉血栓和诱发胆囊疾病等。这些不良反应导致了选择性雌激素受体调节剂(SERM)的研究开发。SERM是一组结构多样的化合物，与雌激素受体(ER)显示高度结合力，兼有ER激素作用。他莫昔芬(Tamoxifene)是用于预防乳腺癌的第一个SERM，它能降低乳腺癌发生率及避免OP引起的骨折，但长期使用显示子宫内膜癌发病率明显提高。雷洛昔芬(Raloxifene)是Lilly公司研制开发、FDA批准的第一个治疗OP的SERM，1997年12月上市。雷洛昔芬对ER有很强亲和力，它与E对骨骼和心血管的作用非常相似，但可完全拮抗E对子宫的刺激。本品可以抑制骨吸收，但不明显抑制骨形成。在一项多中心、随机、双盲试验中，雷洛昔芬60mg/d，服用2年后，腰椎和髋骨的BMD(骨密度)提高2.4%，总体BMD提高2.0%，血清中骨特异性碱性磷酸酶减少23.1%，尿中Ⅰ型胶原C末端肽/肌酸酐的排泄减少34%。服用雷洛昔芬发生潮热的比例与安慰剂组无差别，连续服用2年后，子宫内膜厚度、阴道出血情况、白带及乳房疼痛均与安慰剂组无差异。雷洛昔芬60mg/d或120mg/d治疗2年与每日服用钙和VitD相比，脊椎骨折的危险性降低50%。在预防试验中，腰椎和髋骨的BMD增加2-3%，骨代谢的各项指标均有所下降，乳腺癌扩散的危险降低2/3。Lilly公司还为该药申请了其他方面的专利，如治疗妇女绝经综合症、乳腺癌、子宫纤维肌瘤、动脉平滑细胞增生、子宫内膜异位、冠状动脉硬化、血栓等。
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替勃龙(Tibolone，利维爱)是具有E、孕激素和雄激素作用的甾体化合物。由荷兰Organon公司研制开发。替勃龙能使绝经期妇女的下丘脑-垂体系统稳定，明显抑制血浆促卵泡激素水平，对促黄体激素的抑制程度较轻。绝经后妇女口服2.5mg/d，2年后与安慰剂组相比，骨小梁和趾皮质骨的BMD都显著增高，分别增加14.7%、6.8%。绝经后妇女2.5mg/d或1.25mg/d对OP有良好效果。本品还能防治血管舒张所致的一系列症状如潮热、出汗、精神抑郁、改善性欲和情绪。2.5mg/d可长期使用，对绝经后子宫内膜没有明显刺激作用，不会引起每月出血，只极少数病人有轻微的子宫内膜增生，而这种增生不随治疗时间而增加，不会诱发停药出血或男性化迹象。在长达5年的安全性研究中，它对肝脏和凝血系统无影响。我国于1990年批准进口替勃龙片，国内产品已进行临床试验。
依普黄酮(Ipriflavone)是异黄酮衍生物，其结构与雌二醇相似，与ER结合发挥效应。该药具有E拮抗剂特性而无任何E活性，在体内E诱导下，使甲状腺细胞分泌降钙素而抑制破骨细胞的生成。依普黄酮防止骨质流失的效果明显。口服吸收较完全，约60%在小肠吸收，90 min达血峰浓度，半衰期为9.8h，可分布至全身，经肝脏氧化代谢后57%从尿排泄，约40%从粪便排泄，代谢物亦具有一定生物活性。在一项双盲、对照临床研究中，原发性OP患者口服本品600mg/d，1年后桡骨BMD明显增加，而尿HOP/Cr比值和骨钙素显著下降，作用与降钙素相似，具有迅速明显的镇痛效果。口服本品不良反应发生率低，耐受性好，仅个别病人出现轻微腹胀、恶心等胃肠道副反应。我国已试制，在进行临床研究。
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二、降钙素
降钙素(CT)是人体内正常分泌的激素，也是钙代谢的主要三大调节激素(PTH、1，25-双羟维生素D3、CT)之一，是具有32个氨基酸的多肽。CT能直接作用于破骨细胞的受体，抑制破骨细胞的功能，并能抑制大单核细胞变为破骨细胞，促进其向成骨细胞转化，从而减少骨吸收。此外，CT对PTH也有很强的拮抗作用。应用CT能增加骨量，特别是松质骨，尤适用于高转换型OP。CT还能刺激垂体释放促肾上腺皮质激素的β-内啡肽，有明显的止痛作用。目前国内市场应用的主要是合成的降钙素及其衍生物。
密钙息(Miacalcic)是32肽组成的鲑CT，由瑞士诺华公司研制，其作用较人CT强20倍，抑制破骨细胞的活性较天然CT强50倍，注射用量50U/次，3次/w，不良反应有食欲减退、恶心、呕吐等。亦可制成喷鼻剂，200U/d，分2次，治疗绝经后OP有较好疗效，不良反应比注射液轻。
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三、VitD及其活性代谢物
VitD是促进人体钙吸收的主要元素，它要在肝脏和肾脏分别生成25-羟基维生素D3和1α，25-二羟基维生素D3才有生物活性。老年人往往由于合成障碍而缺乏。
VitD对OP的作用有四：增加钙在胃肠道的吸收；促进肾脏对钙的再吸收；直接抑制PTH的分泌；促进骨细胞分化。活性VitD3已成为防治OP应用较多的药物之一，国内已试制生产。
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阿发骨化醇(1α-羟基维生素D3)是VitD3的一种较重要的活性代谢物，可全合成或采用胆固醇为原料半合成制得，它可改善VitD代谢异常引起的各种症状。口服后由肠道迅速吸收，经肝脏内25-羟基化酶作用，生成1α，25-羟基维生素D3。口服0.5-1.5μg/d，1α，25-羟基维生素D3迅速上升，9h达峰浓度141.9pg/ml，半衰期17.6h。
骨化三醇(1α，25-羟基维生素D3)是Vit D3生物活性最强的代谢产物，可增强骨代谢的调节作用，能促进肠和肾小管吸收钙并对钙有直接作用，先一次性的使骨吸收亢进，继而促使骨形成。本品半衰期比阿发骨化醇短，口服后4h达峰浓度101 pg/ml，给药量约为阿发骨化醇的1/2，0.3-0.5μg/d，疼痛改善率80.3%以上，症状改善率47%。骨化三醇不需要经肝和肾羟化，可用于肾功能不全和慢性肾功能衰竭病人。
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这类药物的不良反应有食欲不振、恶心、呕吐、头痛及高血钙等，需定期测量血钙以及时调节药量。OP患者使用活性Vit D3治疗时，应以摄入足量的钙为前提。
四 双膦酸类
双膦酸类化合物是以P-C-P键为特征的新型药物，60年代初Fleisch等发现存在血浆和尿液中的焦膦酸盐有抑制异位钙化的作用，因焦磷酸在体内易被酶水解，故将其P-O-P结构更换为P-C-P结构，增加稳定性。其抗骨吸收的作用机理有三：直接改变破骨细胞的形态学从而抑制其功能；与骨基质理化结合，直接干扰骨吸收；直接抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生。体内外研究表明：双膦酸盐可直接抑制成熟破骨细胞，同时亦作用于前体细胞，减少破骨细胞分化并影响其与骨表面的结合过程。给药后很快达峰值，平均半衰期短，约0.5-2.5h，主要由尿迅速排出，其余被吸附到骨组织则缓慢排除。该类药物毒性低，无致突变和致畸性，静脉注射对严重肾功能不全者禁用。双膦酸类药物可与二价金属阳离子物质构成复合物，与牛奶等食物、抗酸剂和含二价阳离子药物合用时会降低其生物活性，故需空腹或在进餐前1h服用。
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双膦酸类药物是近20年来发展最为迅速的抗代谢性骨病药物，可用于治疗OP、恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症、骨痛和变形性骨炎等。我国从90年代开始相继试制了依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利基膦酸钠、替鲁膦酸二钠、伊本膦酸钠和英卡膦酸二钠8种药物，前5种均已批准生产，后3种在临床研究中。
(1)依替膦酸二钠(Etidronate Disodium，Didronel，邦得林，依膦)：
本品是第一个上市的双膦酸盐药物，美国P＆G公司开发，1977年首次在意大利上市，美国药典收载，有片剂、胶囊和注射液。治疗OP间歇周期加钙方案：400mg/d，服药2周，停药13周，15周为1疗程，同时服钙。观察7年未见骨矿化受损现象。用于防治原发性和绝经后OP，已列入国家基本药物目录。
(2)氯屈膦酸二钠(Clodronate Disodium，Bonefos，骨膦，洛屈)：
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本品由芬兰Leiras公司开发，1986年首次在芬兰上市。对已发生OP的妇女，本品能制止骨质丢失或减缓骨质丢失的速度。研究表明：在绝经后妇女中，本品防止骨质丢失的效果与E相似；在骨髓瘤和乳腺癌引起的骨病中，长期使用可降低脊椎骨折的风险。现有片剂、胶囊和注射液。治疗OP，400 mg/d服药1个月，停2个月或连续服药6个月，BMD显著增加，有效率达80%以上，临床症状明显改善。不良反应轻，有轻度胃肠不适、恶心和大便干燥等，不影响继续服药。
(3)帕米膦酸二钠(Pamidronate Disodium，Aredia，阿可达)：
本品由瑞士Ciba-Geigy公司开发，1989年首次在英国上市，1999年，FDA批准用于治疗恶性肿瘤高钙血症及多发性骨髓瘤。本品抑制骨吸收作用比氯屈膦酸二钠强10倍，比依替膦酸二钠强100倍。150mg/d服用3年，BMD以每年1%的速度稳定增长；疗程相同，剂量增至300mg能防止骨折的发生；150mg/d，长期(≤6年)口服，未见任何骨矿化的不良反应。
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(4)阿仑膦酸钠(Alendronate Sodium，Fosamax，福善美、固邦)：
本品由Merck公司开发，1993年首次在意大利上市，其抑制骨吸收作用比帕米膦酸二钠强10倍。10mg/d，疗程3年，该药口服可能导致食管炎，故患者必须空腹用水服药，服药后要站立或静坐0.5h。最近Merck公司开发出一种新剂型，70mg/片，1次/w，与10mg/d在增进骨质方面同样有效，服用较方便。2000年，FDA又批准一种追加适用症：治疗男性OP。目前Merck公司正在引进阿仑膦酸钠的蜡状配方，以减少不良反应。
(5)利塞膦酸钠(Risedronate Sodium，Actonel)
本品由P＆G和Hoechst Marion Roussel公司开发，1998年，在美国首次批准用于治疗变形性骨炎，1999年10月获准用于治疗和预防绝经后OP，同时亦获准治疗由类固醇引起的男性OP。在临床研究中，接受本品5mg/d治疗1年的OP病人与安慰剂组相比，椎骨骨折发生率降低了70%，此外本品使髋部骨折发生率较高的老年妇女在3年中髋部骨折发生率降低58%。本品最大的优点是较好的胃肠道耐受性，临床试验提示不会伴随发生食管炎。
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(6)替鲁膦酸二钠(Tiludronate Djsodium，Skelid)
本品由Sanofi-Winthrop公司开发，1995年首次在法国、瑞士上市。1997年FDA批准用于治疗变形性骨炎。防治OP的研究正在进行，绝经后妇女口服本品100mg/d，6个月后脊椎BMD增加约0.6%，1年后为1.33%；口服6个月，可防止绝经后妇女骨质丢失至少2年。
(7)依本膦酸钠(Ibandronate Sodium，Bonviva)
本品由德国Boehringer Mannheim GmbH公司研制开发，1996年首次在德国上市，用于治疗恶性肿瘤高钙血症，本品为双膦酸类强效骨吸收抑制剂，抑制骨吸收活性分别为利塞膦酸钠、阿仑膦酸钠、帕米膦酸钠的2倍、10倍、50倍。绝经后妇女OP患者2.5mg/d治疗1年，效果明显。
(8)英卡膦酸二钠(Incadronate Disodium，Bisphonal)
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本品由日本山之内制药株式会社开发，1997年在日本首次上市，用于治疗恶性肿瘤高钙血症。动物试验表明：本品疗效优于VitD3和CT，且连续用药不会出现抑制骨质矿化现象。此外本品亦为角鲨烯合成酶的非竞争性抑制剂，可用于降胆固醇及动脉粥样硬化高钙血症，耐受性良好。
五 氟化物
氟是人体骨生成和维持所必需的元素之一，可促进骨形成，其作用机理有三：取代骨中三磷酸钙晶体的羟离子形成氟磷灰石，抗骨吸收而对成骨细胞有强的激活和成骨作用；抑制成骨细胞中特异性酸性磷酸-酪氨酸-蛋白磷酸酶，使成骨细胞的磷酸-酪氨酸-蛋白增多，加强骨细胞的有丝分裂活动；氟离子直接刺激成骨细胞，增加松质骨骨量。流行病学调查表明：在饮水中含氟化物高的地区，OP的发病率明显下降。鉴于此WHO于1984年推荐用氟化物治疗OP，但单一氟化钠易引起胃肠道功能障碍，已少用。近年来新开发了单氟膦酸钠(Na-MEP)和单氟磷酸谷氨酰胺(GMEP)，可被胃很好耐受，与钙盐配伍适用于长期治疗。咀嚼片商品名为特乐定(Tridin)，每片含有氟5mg和钙150mg，口服3片/d，3-6个月能有效地改善症状，治疗1年后椎骨骨折明显下降，不良反应轻。体内氟主要经肾脏排泄，肾功能不全者应严格限制氟的摄入。中国大部分地区不属于低氟区，一般不缺氟，且大量摄入氟可引起机体的许多严重疾病，故须慎用。
近年来，OP不仅引起了医学界，也引起了全社会的广泛重视，治疗OP的药物发展迅速，除以上各类药物外，还有甲状旁腺激素、生长因子、内皮整合素受体阻断剂、他汀类、锶盐及锌螯合物等，尚处在试验阶段。, 百拇医药