基因重组人生长激素及其临床应用、市场概况与今后展望
关键词：基因重组 人生长激素
一.开发历史
人生长激素提取并试用于儿童侏儒症始于1958年。后经各国不断改进产品纯度和进行临床试验，遂在确认临床有效后自1975年起逐步在各国正式获准临床应用。然因提取的人生长激素来于死人脑垂体，临床用量难以保证，而此时人生长激素的结构已经得到解析，因此人们开始研究应用化学合成和基因重组方法生产人生长激素。其中前法效率甚低，并无实用价值，但后法却在美国Genentech公司等的努力下于1981年实现了工业化。
Genentech公司生产的基因重组人生长激素因方法问题，其结构与天然人生长激素不完全一致，它较后者在N末端多了一个甲硫氨酸基，所以也称甲硫氨酸基(蛋氨酸)人生长激素。该产品一般名为somatrem，其用于人体可使70%患者出现抗人生长激素抗体，它已在临床试验中被证明与提取的人生长激素生理活性完全相同。
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为有效降低somatrem用药导致出现高比例抗体问题，美国Lilly公司和丹麦Novo Nordisk公司等又继续致力于基因重组人生长激素生产的工艺技术研究，结果先后开发出结构与人生长激素完全一致的基因重组人生长激素。这些与人生长激素结构完全一致的基因重组人生长激素已被临床证明其生理活性与提取的人生长激素基本相当，而抗生长激素抗体却几乎不再出现。现它们已在世界各国销售，而目前临床所用的最主要的人生长激素也正是这类基因重组人生长激素。
二.技术概况
人生长激素是人脑垂体前叶分泌的一种蛋白质激素，已知它含有191个氨基酸残基，其中包括2个二硫键，分子量约22KD，等电点PI = 5.2。
人生长激素的工业化生产现均已采用基因重组技术，其一般方法是先化学合成人生长激素的DNA片段，然后再用分子克隆技术扩增、克隆，获得人生长激素的完整基因。后者通过质粒植入大肠杆菌，经培养、发酵及后处理后即可得到目的物。
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国内仿制基因重组人生长激素亦十分成功。据有关报道，1992年国内就已获得了高表达工程菌，技术指标达基因重组人生长激素占菌体总蛋白的30%，产率25mg/L发酵液；如提纯到含量98%以上，则可得基因重组人生长激素纯品15mg。
基因重组人生长激素制剂为冻干针，比活度基因重组人蛋氨酸生长激素和基因重组人生长激素分别为2IU/1mg和5IU/1.8mg，剂量规格则以4、5、10和12IU/瓶居多。
三.临床应用
人生长激素能通过促生长介素影响生长激素—类胰岛素样生长因子-I生长轴而促进骨骼、内脏和全身生长，促进蛋白质合成，加快脂肪和矿物质代谢等，故在人体生长发育过程中起着重要作用。人生长激素原仅用于生长激素缺乏儿童矮小症，后因基因重组产品问世，临床用量足以保证，所以随着临床研究的深入，现适应症已逐渐扩大到Turner氏综合征(性腺功能不全综合征)、肾功能不全和其它因病所致儿童和青春期矮小症及成人生长激素缺乏症、爱滋病相关消瘦综合征等。
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1.生长激素缺乏所致儿童矮小症
人生长激素用于此类患者的临床疗效十分特出，其推荐剂量儿童一般为每周0.5—0.7IU/kg(12—20IU/m2)，分3次肌肉注射或6—7次皮下注射，其中后者被认为局部反应更轻一些。人生长激素治疗生长激素缺乏所致儿童矮小症应在诊断后尽早进行为好，且治疗宜贯穿整个儿童期，以确保能够获得预计的成人高度。
人生长激素促进生长激素缺乏儿童生长的作用是可靠的。一项临床试验结果表明，36例生长激素缺乏儿童经人生长激素治疗4年，其中第1年间他们的生长速度从开始时的3.2cm/年增至10.5cm/年。另一项临床试验则显示，矮小儿童经人生长激素治疗1年后，他们的生长速度甚至超过了未予治疗的正常对照者。
人生长激素治疗生长激素缺乏儿童矮小症的作用在治疗第一年间尤为显著，以后则增速趋缓。但若此时加大剂量，生长速度仍可明显提高。
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人生长激素对生长激素缺乏所致青春期(12—17岁)生长迟缓亦同样有效，然所用剂量须较儿童提高50—100%。
2.其它儿童矮小症或生长迟缓
Turner氏综合征、慢性肾功能不全、包括因肾衰而正接受透析及肾移植儿童或青春期患者因生长轴失常导致生长激素脱敏，可能存在矮小症或生长迟缓。这些患者经每周分6—7次皮下注射人生长激素1IU/kg或28IU/m2长期治疗，结果均可显著加快他们的生长速度并使正常身高，且临床证明对肾功能不全患者的肾功能或移植后功能不会产生不利影响。
长期接受皮质激素治疗的哮喘或关节炎等儿童或青春期患者因皮质激素有抑制垂体功能副作用，临床上亦有应用人生长激素来抵消皮质激素对生长影响的。
3.成人生长激素缺乏替代疗法
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成人生长激素缺乏可导致超重、机体组成异常(脂肪过多和胞外水份下降)、骨矿物密度下降、脂质构成恶化、胰岛素敏感性下降等，与骨折、心血管疾病、糖尿病等发病率及运动能力和精神状况下降有一定的关联。成人生长激素缺乏已被国外临床界定为一种疾病，而临床试验也已证实对此类患者补充外源性的人生长激素能够改善他们的某些症状，故成人生长激素缺乏替代疗法随之应运而生，临床应用亦在西方国家逐渐普及。
人生长激素用于成人生长激素缺乏患者的临床推荐剂量较低，一般认为初始给药剂量可采用每周分6—7次皮下注射0.05mg/kg(0.125IU/kg)2—3周，然后根据临床响应情况逐渐增量到0.095—0.19mg/kg/周(0.25—0.5IU/kg/周)。人生长激素治疗生长激素缺乏成人已有相当安慰剂对照或交叉临床试验(最长的为38个月)报告，其中可靠的疗效包括胞外水份增加和瘦肉质量提高(3—5kg)、腹部脂肪质量降低(2—3kg)、肌肉力度提高等机体组成改善与运动耐力、精神状况提高等，且临床试验发现人生长激素替代疗法的短、长期作用基本一致。较长期的临床试验还见患者在骨周转率、骨矿物密度、心脏指数、舒张期心功能和脂质构成等方面有所改善，但这些改善的最终临床意义尚不明确，亟待有更长期及更大规模的随机对照临床试验的揭示。
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4.爱滋病相关消瘦综合症
爱滋病患者由于免疫缺损，内分泌失调,尤其是甲状腺、性腺和生长轴异常，故常伴有生长障碍，临床上表现出特有的消瘦综合症，主要症状则有失重、瘦肉消耗、脂肪滞留、肌肉无力和器官衰竭等。爱滋病相关消瘦综合症因可加剧患者的免疫缺损状况、进而导致患者感染率及其死亡率提高，所以必须予于有效的治疗。
人生长激素已经临床试验证明对爱滋病相关消瘦综合症有效。一项关键性的安慰剂对照随机临床试验结果表明，180例失重≥10%的患者经每天皮下注射人生长激素0.1mg/kg(平均6mg/天)治疗12周后，他们的瘦肉质量增加了3kg，脂肪量减少了1.4kg，总体重增加了1.6kg，而安慰剂组患者则无明显变化。人生长激素尚在动物实验中显示可抑制细胞凋亡和重构免疫系统、减少齐多夫定治疗所致骨髓毒性及抑制逆病毒转录等作用，有关研究正在进行之中。
5.副作用
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人生长激素的耐受性颇好，一般副作用仅注射部位轻度局部反应和一过性的剂量相关性体液滞留，偶见头痛、肌肉痛和关节痛等。
人生长激素因影响垂体功能并在临床试验中见可提高血糖水平，为安全计，它不能用于糖尿病、颅内损伤和肿瘤患者等。各人生长激素厂家也建议不要用于急救患者和烧伤病人，因有临床数据提示此类患者使用人生长激素后似可导致死亡率上升。
四.市场现状
1. 国外概况
基因重组人生长激素因技术和市场权益转让关系，现国外生产公司较多，其中销售额领先的主要有美国Pharmacia & Upjohn、美国Lilly、丹麦Novo Nordisk、美国Genentech和日本山之内制药等公司。
基因重组人生长激素目前的全球整体市场值约为15亿美元左右，估计其中用于儿童或青春期生长障碍和成人生长激素缺乏、爱滋病相关消瘦综合征的约各占1/3。
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2. 国内进展
国内基因重组人生长激素生产技术在经过多年研究之后已获突破，1998年起先后有长春金赛药业有限责任公司、珠海恒通生物工程制药公司(中科院上海细胞生物学研究所与恒通置业公司等共同组建成立的公司，由前者提供技术)、北京医进生物技术有限公司、上海联合赛尔生物工程有限公司和安徽安科生物高技术有限公司等公司的产品正式获准上市。它们的剂型均为冻干针，剂量规格已见4.5IU/1.7mg和10IU/3.7mg(长春金赛)及4IU/2mg(北京医进)等，其中前者的含税批发价(1999年10月)分别为141.88和197.44元/支。作为对照，瑞士进口产品(商品名思增)每4IU/支同期含税批发价为597.60元。
国内人生长激素现市场甚小，1996和1997年的进口额仅分别为12.0和20.6万美元。目前国内产品已经上市，价格亦有相当优势，若以后国内临床也能认可成人生长激素缺乏为一疾病，且有关部门允许其进入药品报销目录，则国内人生长激素市场必将得到极大的拓展。但是由于人生长激素并非用于临床必需予于治疗的一些指征，加之它治疗费用不小，本质上带有有钱人或富人用药的特性，其市场将在很大程度上受到政府政策的左右。
五.今后展望
随着内分泌学的研究进展，现在人们已对生长激素—类胰岛素样生长因子-1生长轴在整个机体及不同年龄段的作用有了更为深入的理解，而临床研究亦已见补充外源性人生长激素可使人骨质、新陈代谢、机体组成、运动耐力、脂质构成、心血管功能及精神、情绪等水平改善，故人生长激素除正在临床评估其对垂体功能正常儿童或青春期矮小症的作用之外，更重要的是它亦在健康老人中积极进行着上述指标改善的长期作用及其临床意义的大量研究。一旦临床最终确认人生长激素具有可靠的延缓衰老过程和(或)能够减少相关疾病的发病率与死亡率，则人生长激素的发展必将由此跨入一个全新的时代。, 百拇医药
一.开发历史
人生长激素提取并试用于儿童侏儒症始于1958年。后经各国不断改进产品纯度和进行临床试验，遂在确认临床有效后自1975年起逐步在各国正式获准临床应用。然因提取的人生长激素来于死人脑垂体，临床用量难以保证，而此时人生长激素的结构已经得到解析，因此人们开始研究应用化学合成和基因重组方法生产人生长激素。其中前法效率甚低，并无实用价值，但后法却在美国Genentech公司等的努力下于1981年实现了工业化。
Genentech公司生产的基因重组人生长激素因方法问题，其结构与天然人生长激素不完全一致，它较后者在N末端多了一个甲硫氨酸基，所以也称甲硫氨酸基(蛋氨酸)人生长激素。该产品一般名为somatrem，其用于人体可使70%患者出现抗人生长激素抗体，它已在临床试验中被证明与提取的人生长激素生理活性完全相同。
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为有效降低somatrem用药导致出现高比例抗体问题，美国Lilly公司和丹麦Novo Nordisk公司等又继续致力于基因重组人生长激素生产的工艺技术研究，结果先后开发出结构与人生长激素完全一致的基因重组人生长激素。这些与人生长激素结构完全一致的基因重组人生长激素已被临床证明其生理活性与提取的人生长激素基本相当，而抗生长激素抗体却几乎不再出现。现它们已在世界各国销售，而目前临床所用的最主要的人生长激素也正是这类基因重组人生长激素。
二.技术概况
人生长激素是人脑垂体前叶分泌的一种蛋白质激素，已知它含有191个氨基酸残基，其中包括2个二硫键，分子量约22KD，等电点PI = 5.2。
人生长激素的工业化生产现均已采用基因重组技术，其一般方法是先化学合成人生长激素的DNA片段，然后再用分子克隆技术扩增、克隆，获得人生长激素的完整基因。后者通过质粒植入大肠杆菌，经培养、发酵及后处理后即可得到目的物。
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国内仿制基因重组人生长激素亦十分成功。据有关报道，1992年国内就已获得了高表达工程菌，技术指标达基因重组人生长激素占菌体总蛋白的30%，产率25mg/L发酵液；如提纯到含量98%以上，则可得基因重组人生长激素纯品15mg。
基因重组人生长激素制剂为冻干针，比活度基因重组人蛋氨酸生长激素和基因重组人生长激素分别为2IU/1mg和5IU/1.8mg，剂量规格则以4、5、10和12IU/瓶居多。
三.临床应用
人生长激素能通过促生长介素影响生长激素—类胰岛素样生长因子-I生长轴而促进骨骼、内脏和全身生长，促进蛋白质合成，加快脂肪和矿物质代谢等，故在人体生长发育过程中起着重要作用。人生长激素原仅用于生长激素缺乏儿童矮小症，后因基因重组产品问世，临床用量足以保证，所以随着临床研究的深入，现适应症已逐渐扩大到Turner氏综合征(性腺功能不全综合征)、肾功能不全和其它因病所致儿童和青春期矮小症及成人生长激素缺乏症、爱滋病相关消瘦综合征等。
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1.生长激素缺乏所致儿童矮小症
人生长激素用于此类患者的临床疗效十分特出，其推荐剂量儿童一般为每周0.5—0.7IU/kg(12—20IU/m2)，分3次肌肉注射或6—7次皮下注射，其中后者被认为局部反应更轻一些。人生长激素治疗生长激素缺乏所致儿童矮小症应在诊断后尽早进行为好，且治疗宜贯穿整个儿童期，以确保能够获得预计的成人高度。
人生长激素促进生长激素缺乏儿童生长的作用是可靠的。一项临床试验结果表明，36例生长激素缺乏儿童经人生长激素治疗4年，其中第1年间他们的生长速度从开始时的3.2cm/年增至10.5cm/年。另一项临床试验则显示，矮小儿童经人生长激素治疗1年后，他们的生长速度甚至超过了未予治疗的正常对照者。
人生长激素治疗生长激素缺乏儿童矮小症的作用在治疗第一年间尤为显著，以后则增速趋缓。但若此时加大剂量，生长速度仍可明显提高。
, http://www.100md.com
人生长激素对生长激素缺乏所致青春期(12—17岁)生长迟缓亦同样有效，然所用剂量须较儿童提高50—100%。
2.其它儿童矮小症或生长迟缓
Turner氏综合征、慢性肾功能不全、包括因肾衰而正接受透析及肾移植儿童或青春期患者因生长轴失常导致生长激素脱敏，可能存在矮小症或生长迟缓。这些患者经每周分6—7次皮下注射人生长激素1IU/kg或28IU/m2长期治疗，结果均可显著加快他们的生长速度并使正常身高，且临床证明对肾功能不全患者的肾功能或移植后功能不会产生不利影响。
长期接受皮质激素治疗的哮喘或关节炎等儿童或青春期患者因皮质激素有抑制垂体功能副作用，临床上亦有应用人生长激素来抵消皮质激素对生长影响的。
3.成人生长激素缺乏替代疗法
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成人生长激素缺乏可导致超重、机体组成异常(脂肪过多和胞外水份下降)、骨矿物密度下降、脂质构成恶化、胰岛素敏感性下降等，与骨折、心血管疾病、糖尿病等发病率及运动能力和精神状况下降有一定的关联。成人生长激素缺乏已被国外临床界定为一种疾病，而临床试验也已证实对此类患者补充外源性的人生长激素能够改善他们的某些症状，故成人生长激素缺乏替代疗法随之应运而生，临床应用亦在西方国家逐渐普及。
人生长激素用于成人生长激素缺乏患者的临床推荐剂量较低，一般认为初始给药剂量可采用每周分6—7次皮下注射0.05mg/kg(0.125IU/kg)2—3周，然后根据临床响应情况逐渐增量到0.095—0.19mg/kg/周(0.25—0.5IU/kg/周)。人生长激素治疗生长激素缺乏成人已有相当安慰剂对照或交叉临床试验(最长的为38个月)报告，其中可靠的疗效包括胞外水份增加和瘦肉质量提高(3—5kg)、腹部脂肪质量降低(2—3kg)、肌肉力度提高等机体组成改善与运动耐力、精神状况提高等，且临床试验发现人生长激素替代疗法的短、长期作用基本一致。较长期的临床试验还见患者在骨周转率、骨矿物密度、心脏指数、舒张期心功能和脂质构成等方面有所改善，但这些改善的最终临床意义尚不明确，亟待有更长期及更大规模的随机对照临床试验的揭示。
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4.爱滋病相关消瘦综合症
爱滋病患者由于免疫缺损，内分泌失调,尤其是甲状腺、性腺和生长轴异常，故常伴有生长障碍，临床上表现出特有的消瘦综合症，主要症状则有失重、瘦肉消耗、脂肪滞留、肌肉无力和器官衰竭等。爱滋病相关消瘦综合症因可加剧患者的免疫缺损状况、进而导致患者感染率及其死亡率提高，所以必须予于有效的治疗。
人生长激素已经临床试验证明对爱滋病相关消瘦综合症有效。一项关键性的安慰剂对照随机临床试验结果表明，180例失重≥10%的患者经每天皮下注射人生长激素0.1mg/kg(平均6mg/天)治疗12周后，他们的瘦肉质量增加了3kg，脂肪量减少了1.4kg，总体重增加了1.6kg，而安慰剂组患者则无明显变化。人生长激素尚在动物实验中显示可抑制细胞凋亡和重构免疫系统、减少齐多夫定治疗所致骨髓毒性及抑制逆病毒转录等作用，有关研究正在进行之中。
5.副作用
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人生长激素的耐受性颇好，一般副作用仅注射部位轻度局部反应和一过性的剂量相关性体液滞留，偶见头痛、肌肉痛和关节痛等。
人生长激素因影响垂体功能并在临床试验中见可提高血糖水平，为安全计，它不能用于糖尿病、颅内损伤和肿瘤患者等。各人生长激素厂家也建议不要用于急救患者和烧伤病人，因有临床数据提示此类患者使用人生长激素后似可导致死亡率上升。
四.市场现状
1. 国外概况
基因重组人生长激素因技术和市场权益转让关系，现国外生产公司较多，其中销售额领先的主要有美国Pharmacia & Upjohn、美国Lilly、丹麦Novo Nordisk、美国Genentech和日本山之内制药等公司。
基因重组人生长激素目前的全球整体市场值约为15亿美元左右，估计其中用于儿童或青春期生长障碍和成人生长激素缺乏、爱滋病相关消瘦综合征的约各占1/3。
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2. 国内进展
国内基因重组人生长激素生产技术在经过多年研究之后已获突破，1998年起先后有长春金赛药业有限责任公司、珠海恒通生物工程制药公司(中科院上海细胞生物学研究所与恒通置业公司等共同组建成立的公司，由前者提供技术)、北京医进生物技术有限公司、上海联合赛尔生物工程有限公司和安徽安科生物高技术有限公司等公司的产品正式获准上市。它们的剂型均为冻干针，剂量规格已见4.5IU/1.7mg和10IU/3.7mg(长春金赛)及4IU/2mg(北京医进)等，其中前者的含税批发价(1999年10月)分别为141.88和197.44元/支。作为对照，瑞士进口产品(商品名思增)每4IU/支同期含税批发价为597.60元。
国内人生长激素现市场甚小，1996和1997年的进口额仅分别为12.0和20.6万美元。目前国内产品已经上市，价格亦有相当优势，若以后国内临床也能认可成人生长激素缺乏为一疾病，且有关部门允许其进入药品报销目录，则国内人生长激素市场必将得到极大的拓展。但是由于人生长激素并非用于临床必需予于治疗的一些指征，加之它治疗费用不小，本质上带有有钱人或富人用药的特性，其市场将在很大程度上受到政府政策的左右。
五.今后展望
随着内分泌学的研究进展，现在人们已对生长激素—类胰岛素样生长因子-1生长轴在整个机体及不同年龄段的作用有了更为深入的理解，而临床研究亦已见补充外源性人生长激素可使人骨质、新陈代谢、机体组成、运动耐力、脂质构成、心血管功能及精神、情绪等水平改善，故人生长激素除正在临床评估其对垂体功能正常儿童或青春期矮小症的作用之外，更重要的是它亦在健康老人中积极进行着上述指标改善的长期作用及其临床意义的大量研究。一旦临床最终确认人生长激素具有可靠的延缓衰老过程和(或)能够减少相关疾病的发病率与死亡率，则人生长激素的发展必将由此跨入一个全新的时代。, 百拇医药