肿瘤新生血管形成与抑制研究综述
关键词：肿瘤 新生血管 形成与抑制
肿瘤的发生，发展过程可以分为二步：一是正常细胞在各种内、外因素的作用下发生一系列遗传的、生理的或生化的改变，从而引起细胞结构、形态、功能及生物学行为方面的改变，突变成为肿瘤细胞的过程。由于分子生物学技术进步很快，这一领域的进展也特别快，现已明确癌基因与抑癌基因的异常表达，DNA损伤修复功能异常、细胞周期调控异常、以及生长因子的过度表达等等均参与这一过程。二是突变了的单个肿瘤细胞不断增生、繁殖形成肿瘤块的过程。
从单个的肿瘤细胞发展到肿瘤块的过程也是十分复杂的，除了肿瘤细胞自身需不断增生繁殖外，肿瘤细胞所在的微环境也需要发生一系列相应的变化，包括容忍肿瘤细胞的存在，这可能是由肿瘤细胞逃避宿主的免疫监控，或者宿主免疫功能低下、不能有效杀伤肿瘤细胞所致。此外，还需要产生新生血管，以便向肿瘤细胞提供营养物质和氧份，并带走代谢废物等。
, 百拇医药
新生血管形成是生殖系统、胚胎发育以及创伤修复的最基本的现象。其基本过程包括基底膜的降解，血管内皮细胞迁移、增殖、侵入细胞外基质，先形成实心的芽，然后在形成管状并相互连接成网。生理情况下的新生血管形成过程通常持续时间较短，仅数天至数周，这一过程受到严密调控，因为在循环的血液中存在多种抑制因子。
值得注意的是平常血管内皮细胞是机体内最静止的细胞，其更新时间长达数百天，而骨髓细胞仅为5天，但是在新生血管形成时毛细血管内皮细胞可像骨髓细胞一样快速增殖。
病理性毛细血管增生时血管持续生长，可长达数月甚至数年，以维持肿瘤或非新生物疾病如炎症等的进展。但是总是局灶性的，在空间方面仍然是受到调控的。
新生血管形成的原因与机理主要是由于肿瘤或病变局部促新生血管信号压倒了局部的抑制因子。
回顾肿瘤新生血管研究的历史，一百多年以前即已观察到了肿瘤比正常组织血管更丰富的现象。但认为这是由于肿瘤的代谢和坏死产物导致宿主的血管扩张所致。
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1939年Ide用兔耳作实验时发现伤口的新生血管在伤口愈合后便完全消退，而植入肿瘤常常伴随加速了的新生血管形成。1945年Algire提出在肿瘤移植物附近的新生血管来自宿主血管，而非肿瘤起源的。但在当时这一看法并没有得到其他人的承认。
此后，围绕肿瘤是由原已存在的血管还是由新生的血管供血的问题争论了20余年，虽然少数学者接受了肿瘤可诱导新生血管形成的概念，但还是认为这种血管反应只是一种炎性反应，而非肿瘤生长所必须的。
直到1971年Folkman根据离体灌注的器官中肿瘤的生长因缺乏新生血管而严重受限，提出肿瘤生长是新生血管依赖性的新概念。认为肿瘤内的肿瘤细胞与血管内皮细胞构成了一个统一体，内皮细胞可能由于肿瘤细胞产生的化学信号调控脱离静止状态快速生长。
整个70年代这个领域研究的重点和主要成绩集中表现在证实了肿瘤内的血管是新增殖的毛细血管，证实了活的肿瘤细胞可产生可弥散的血管生成因子，甚至当肿瘤细胞的增殖因受辐射而停止后，仍有新生血管形成，而肿瘤细胞坏死后便丧失了促新生血管生成的作用。
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肿瘤生长是新生血管依赖性的间接与直接证据。无论是角膜、前房、玻璃体或皮下、腹腔、肝脏移植或转移肿瘤病灶，在没有新生血管形成前，生长都十分缓慢，一旦有新生血管形成，肿瘤生长便十分迅速。抗新生血管药物TNP-470以及抗bFGF、VEGF单克隆抗体的应用，突变型VEGF受体FlK-1竞争性阻断VEGF信号传导，αVβ3过度表达诱导内皮细胞凋亡、以及Angiostatin特异抑制肿瘤新生血管形成等，均可抑制肿瘤生长。在认识新生血管在肿瘤发生、发展过程中的作用时必须注意以下几点：(1)良性和恶性肿瘤均存在肿瘤新生血管，两者是没有差别的。(2)肿瘤新生血管形成是一种独立事件，多数情况下发生在恶性表型表达后，偶尔也出现在恶变前。
转移也是新生血管依赖性的证据。动物实验表明在原发肿瘤新生血管形成以前肿瘤细胞很少脱落进入循环；抑制新生血管疗法可明显抑制肿瘤转移病灶形成；转移病灶多少与新生血管的密度有关。
体外研究新生血管的实验方法有毛细血管、动脉、脐带静脉内皮细胞培养，生长与管腔形成观察等。体内研究新生血管的模型有鸡胚囊膜、角膜micropacket、仓鼠颊部打孔等。
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人类肿瘤刚开始时没有新生血管活性，可在原位(in situ)存在数月甚至数年，然后转变为新生血管表型。关于新生血管形成的机理目前认为是由于正、负调节失衡所致，在肿瘤发生或进展过程中一种或多种新生血管因子过度表达，超过局部新生血管抑制因子，便可启动新生血管形成。转移肿瘤达到靶器官后不一定立即变得新生血管化，缺乏新生血管活性的转移肿瘤可较长时间保持在Φ100～200μm大小的微肿瘤。原发肿瘤与转移病灶间大致存在以下几种关系：(1)原发肿瘤切除后短期(数月)出现转移病灶。(2)原发肿瘤第一次被检出时已有转移病灶。(3)转移病灶检出在先，而原发病灶是隐匿的。(4)原发肿瘤切除后很长时间(数年)才出现转移病灶。(5)原发肿瘤切除后转移病灶反而消失。第一种情况提示原发肿瘤直接抑制转移病灶内的新生血管形成。第三种情况提示转移细胞抑制原发肿瘤生长及新生血管形成，第五种情况提示转移病灶依赖原发肿瘤中产生的血管生成及生长因子。
目前已发现的刺激与抑制新生血管形成的因子大致有以下几种：
1.促新生血管生成因子：VEGF、angiopoietin、bFGF、EGF、PD-DCGF、TNF-α、GM-CSF、胎盘生长因子、IL-8、肝细胞生长因子等。
2.抑制新生血管形成的因子：Angiostatin、Endostatin、血小板因子4、Thrombo spondin Angiostatin(38Kd fragment of plasminogen)、IFNα、IFNβ。
3.转化生长因子TGFβ在体外能抑制血管内皮细胞生长，但体内局部注射又能促进新生血管形成。, 百拇医药
肿瘤的发生，发展过程可以分为二步：一是正常细胞在各种内、外因素的作用下发生一系列遗传的、生理的或生化的改变，从而引起细胞结构、形态、功能及生物学行为方面的改变，突变成为肿瘤细胞的过程。由于分子生物学技术进步很快，这一领域的进展也特别快，现已明确癌基因与抑癌基因的异常表达，DNA损伤修复功能异常、细胞周期调控异常、以及生长因子的过度表达等等均参与这一过程。二是突变了的单个肿瘤细胞不断增生、繁殖形成肿瘤块的过程。
从单个的肿瘤细胞发展到肿瘤块的过程也是十分复杂的，除了肿瘤细胞自身需不断增生繁殖外，肿瘤细胞所在的微环境也需要发生一系列相应的变化，包括容忍肿瘤细胞的存在，这可能是由肿瘤细胞逃避宿主的免疫监控，或者宿主免疫功能低下、不能有效杀伤肿瘤细胞所致。此外，还需要产生新生血管，以便向肿瘤细胞提供营养物质和氧份，并带走代谢废物等。
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新生血管形成是生殖系统、胚胎发育以及创伤修复的最基本的现象。其基本过程包括基底膜的降解，血管内皮细胞迁移、增殖、侵入细胞外基质，先形成实心的芽，然后在形成管状并相互连接成网。生理情况下的新生血管形成过程通常持续时间较短，仅数天至数周，这一过程受到严密调控，因为在循环的血液中存在多种抑制因子。
值得注意的是平常血管内皮细胞是机体内最静止的细胞，其更新时间长达数百天，而骨髓细胞仅为5天，但是在新生血管形成时毛细血管内皮细胞可像骨髓细胞一样快速增殖。
病理性毛细血管增生时血管持续生长，可长达数月甚至数年，以维持肿瘤或非新生物疾病如炎症等的进展。但是总是局灶性的，在空间方面仍然是受到调控的。
新生血管形成的原因与机理主要是由于肿瘤或病变局部促新生血管信号压倒了局部的抑制因子。
回顾肿瘤新生血管研究的历史，一百多年以前即已观察到了肿瘤比正常组织血管更丰富的现象。但认为这是由于肿瘤的代谢和坏死产物导致宿主的血管扩张所致。
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1939年Ide用兔耳作实验时发现伤口的新生血管在伤口愈合后便完全消退，而植入肿瘤常常伴随加速了的新生血管形成。1945年Algire提出在肿瘤移植物附近的新生血管来自宿主血管，而非肿瘤起源的。但在当时这一看法并没有得到其他人的承认。
此后，围绕肿瘤是由原已存在的血管还是由新生的血管供血的问题争论了20余年，虽然少数学者接受了肿瘤可诱导新生血管形成的概念，但还是认为这种血管反应只是一种炎性反应，而非肿瘤生长所必须的。
直到1971年Folkman根据离体灌注的器官中肿瘤的生长因缺乏新生血管而严重受限，提出肿瘤生长是新生血管依赖性的新概念。认为肿瘤内的肿瘤细胞与血管内皮细胞构成了一个统一体，内皮细胞可能由于肿瘤细胞产生的化学信号调控脱离静止状态快速生长。
整个70年代这个领域研究的重点和主要成绩集中表现在证实了肿瘤内的血管是新增殖的毛细血管，证实了活的肿瘤细胞可产生可弥散的血管生成因子，甚至当肿瘤细胞的增殖因受辐射而停止后，仍有新生血管形成，而肿瘤细胞坏死后便丧失了促新生血管生成的作用。
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肿瘤生长是新生血管依赖性的间接与直接证据。无论是角膜、前房、玻璃体或皮下、腹腔、肝脏移植或转移肿瘤病灶，在没有新生血管形成前，生长都十分缓慢，一旦有新生血管形成，肿瘤生长便十分迅速。抗新生血管药物TNP-470以及抗bFGF、VEGF单克隆抗体的应用，突变型VEGF受体FlK-1竞争性阻断VEGF信号传导，αVβ3过度表达诱导内皮细胞凋亡、以及Angiostatin特异抑制肿瘤新生血管形成等，均可抑制肿瘤生长。在认识新生血管在肿瘤发生、发展过程中的作用时必须注意以下几点：(1)良性和恶性肿瘤均存在肿瘤新生血管，两者是没有差别的。(2)肿瘤新生血管形成是一种独立事件，多数情况下发生在恶性表型表达后，偶尔也出现在恶变前。
转移也是新生血管依赖性的证据。动物实验表明在原发肿瘤新生血管形成以前肿瘤细胞很少脱落进入循环；抑制新生血管疗法可明显抑制肿瘤转移病灶形成；转移病灶多少与新生血管的密度有关。
体外研究新生血管的实验方法有毛细血管、动脉、脐带静脉内皮细胞培养，生长与管腔形成观察等。体内研究新生血管的模型有鸡胚囊膜、角膜micropacket、仓鼠颊部打孔等。
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人类肿瘤刚开始时没有新生血管活性，可在原位(in situ)存在数月甚至数年，然后转变为新生血管表型。关于新生血管形成的机理目前认为是由于正、负调节失衡所致，在肿瘤发生或进展过程中一种或多种新生血管因子过度表达，超过局部新生血管抑制因子，便可启动新生血管形成。转移肿瘤达到靶器官后不一定立即变得新生血管化，缺乏新生血管活性的转移肿瘤可较长时间保持在Φ100～200μm大小的微肿瘤。原发肿瘤与转移病灶间大致存在以下几种关系：(1)原发肿瘤切除后短期(数月)出现转移病灶。(2)原发肿瘤第一次被检出时已有转移病灶。(3)转移病灶检出在先，而原发病灶是隐匿的。(4)原发肿瘤切除后很长时间(数年)才出现转移病灶。(5)原发肿瘤切除后转移病灶反而消失。第一种情况提示原发肿瘤直接抑制转移病灶内的新生血管形成。第三种情况提示转移细胞抑制原发肿瘤生长及新生血管形成，第五种情况提示转移病灶依赖原发肿瘤中产生的血管生成及生长因子。
目前已发现的刺激与抑制新生血管形成的因子大致有以下几种：
1.促新生血管生成因子：VEGF、angiopoietin、bFGF、EGF、PD-DCGF、TNF-α、GM-CSF、胎盘生长因子、IL-8、肝细胞生长因子等。
2.抑制新生血管形成的因子：Angiostatin、Endostatin、血小板因子4、Thrombo spondin Angiostatin(38Kd fragment of plasminogen)、IFNα、IFNβ。
3.转化生长因子TGFβ在体外能抑制血管内皮细胞生长，但体内局部注射又能促进新生血管形成。, 百拇医药