胰岛素抵抗及胰岛素抵抗综合征研究展望
关键词：胰岛素抵抗 胰岛素抵抗综合征
1988年Reaven提出著名的“X综合征”的概念，这在胰岛素抵抗(IR)认识史上是一个新的里程碑。他不仅大大推动了糖尿病的研究与防治，刷新了对糖尿病机制及防治的认识，同时还促进了包括内分泌及代谢病、心血管疾病、肾脏病、妇产科学以及药学等多学科的交叉渗透。故自90年代以来一直成为世界医学前沿的一大亮点。现就当前研究中最新进展的一些重要问题作一简要讨论，以供今后研究参考。
一、临床流行病学研究
1.IR/胰岛素抵抗综合征(IRS)流行病学：2型糖尿病普遍存在IR早已定论。但2型糖尿病中究竟有多少人有IR则缺乏准确数据。最近Haffner等采用改良FSIGT微小模型法测定了479例2型糖尿病患者，以胰岛素敏感指数≥1.61×10-4min-1*μU-1*ml-1(高于非糖尿病者的中位数)定义为对胰岛素敏感，结果胰岛素敏感的2型糖尿病为37例(8%)，而2型糖尿病中有IR者占442例(92%)。
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在大规模人群中的IR患病率的调查资料极为有限。Bloomgarden估计在美国人中7000～8000万人有IRS，占美国人口的1/3。这是一个十分惊人的数字!
IRS的患病率近来也开始进行研究。一项888例的多国群体研究表明IRS中糖耐量低减(IGT)+血脂异常+高尿酸血症+高血压的联合流行率可高达81%。在中国，贾伟平等报告上海40～49岁人群随机抽样的771例男性和1189例女性IR流行情况。以高血糖、高血压及血脂异常兼具者为全代谢综合征。结果，标化后的患病率分别为超重33.3%，肥胖4.3%，糖尿病11.9%，空腹血糖异常升高(IFG)/IGT12.1%，高血压44%，血脂异常67.5%，全代谢综合征12.4%。在正常体重[体重指数(BMI)18.5～25]、超重(BMI25～30)及肥胖(BMI>30)三组中全代谢综合征的患病率分别为8.0%、21.6%及29.6%。进一步将正常组按BMI23kg/m2分为两组，发现BMI>23者全代谢综合征的相对危险度较BMI<23者高2～4倍。因此，作者等提出对中国人IRS、BMI>23的人群应进行干预。
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2.IR/IRS危险因素的临床流行病学研究：近年的一些研究与过去的研究比较有如下显著特点：多为前瞻性、多中心、大样本、长期纵向列队+横断面分层研究，如胰岛素抵抗粥样硬化研究(IRAS)为期4年，纳入对象1625人。Reaven正在进行的一项“IR预示心血管疾病”的研究以及明尼苏达一项社区研究亦均为5年。而历时最长，规模最大的研究当首推英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)。过去的研究多为小样本，短时间，实验室或临床的断面研究。另一重要特点是现在研究是以心血管事件及(或)冠心病死亡例数作为直接的临床“硬终点”，而心电图变化及生化参数仅作为亚临床替代性终点。这些以循证医学原则指导的随机对照试验，其结果的论证强度及可信度大大超过以前的试验。
将人群按IR轻中重分层，分析不同层面人群心血管疾病事件发生差别，Reaven发现在IR最严重的一组健康非糖尿病人群中心血管疾病事件发生率最高，占18%；中度组8%，而IR最轻组则为零。再度证明IR为冠心病强力的预告因素。在IRAS试验中，Festa等发现在非洲裔、西班牙裔及欧洲裔美国人中非糖尿病、糖尿病及IGT人群中血清胰岛素原与低密度脂蛋白(LDL)颗粒大小呈负相关，小而密LDL具有更强的致动脉粥样硬化的作用，此LDL亚类之增高为IR的重要特征。其他研究发现，不同年龄，不同种族人群中均普遍存在IR，但有差异性，提示IRS有明显异质性，同时也至少可部分地解释一些试验结果之间的差异性。
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二、IR的分子机制
胰岛素信号转导级联/网络中胰岛素受体(IRc)、胰岛素受体底物系列(IRSs)及其下游的PI-3激酶(PI-3K)系统的障碍为近年研究的主攻方向。在这方面以Joslin糖尿病中心的Kahn及White等的研究组成绩最著。自1991年以来，他们及其他学者已发现IRSs成员6个，目前正对其生理、病理意义进行深入研究。其中以IRS-1及IRS-2研究较多。采用去基因(knockout)小鼠研究发现：IRS-1去基因(IRS1-/-)小鼠，PI-3K活性降低，IRS-2表达及其磷酸化代偿性增加，伴IGT，肌、脂细胞IR以及对胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)抵抗而致生长滞顿。IRS-2去基因(IRS2-/-)鼠出现中度至严重IR，伴早期β细胞功能衰竭，出现糖尿病。IRS-3/IRS-4去基因鼠无上述异常变化。IRc去基因鼠：宫内发育正常，但出生后很快发生酮症酸中毒。肝特异性IRc去基因鼠，可致严重IR，高胰岛素血症，IGT及对外源性胰岛素的抵抗。
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由上可知，IRS-1-/-及IRS-2-/-鼠均呈现糖脂代谢异常，均有IR。但二者作用程度不同，且呈现明显组织选择性和异质性。一般而论，IRS-1主要作用于骨胳肌，而IRS-2则广泛作用于肝、肌及脂细胞，亦即IRS-1-/-所致IR主要为外周抵抗，而IRS-2-/-既致外周抵抗，又使肝糖产生的抑制减弱。因而后者所致IR更为严重。由于IRS-2去基因鼠的糖尿病兼具胰岛素外周抵抗及胰岛素缺乏(β细胞减少)两种机制，故ADA提出IRS-2信号通道是糖尿病时β细胞分泌功能缺陷及胰岛素作用缺陷的共同交汇点。
最近还发现IRS-1具有促进棕色脂肪细胞、成纤维细胞分化、增殖及脂肪合成的作用。其机制是通过IRS-1/PI-3Akt(蛋白激酶B)信号通路激活，并激活ras-丝裂原活化蛋白激酶通路对IGF-Ⅰ高反应而实现的。IRS-2/PI-3K的通路激活则无此作用。
在与此相关的其他许多领域也进行了大量研究。例如发现肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制肌、脂细胞IRc及IRS-1酪氨酸磷酸化，抑制PI-3K活性，抑制肌葡萄糖运载子4蛋白表达而致IR。最近还发现TNF-α激活IKB激酶(IKK)β也产生IR。而抑制IKKβ可逆转IR，此为开发IR治疗药的又一新靶点。葡萄糖运载体4去基因鼠出现明显空腹高糖血症、IGT及IR，且IR较IRc去基因鼠之IR更为严重。用核磁共振磷、碳及氢谱证明己糖激酶Ⅱ活性降低致细胞内葡萄糖磷酸化障碍，糖原合成减少以及线粒氧化磷酸化障碍均是2型糖尿病-IRc后抵抗的重要部位。又如游离脂肪酸增高通过激活蛋白激酶Cθ通路导致肝胰岛素摄取、结合、降解减少而致IR以及瘦素(leptin)/过氧化质体增殖物激活的受体(PPARγ)及β3肾上腺素受体和IR的关系等亦为近期研究热点。
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三、IR/IRS的临床意义
IR是多种疾病，特别是糖尿病及心血管疾病共同危险因素，是滋生多种代谢相关疾病的共同土壤。因此，深刻揭示IR/IRS本质将导致对心血管疾病及其他代谢相关疾病的发病机制的新认识及防治策略的革新。防治IR及其派生的糖脂代谢紊乱这一共同危险因素，可防治多种而非一种疾病，这有利于利用社区防治网，一网多用，收到节约卫生资源及获得更大受益的效果。IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在，如肥胖，IGT/IFG、高胰岛素血症、血脂异常等，因此，如能在IGT期进行干预则可防止或延缓糖尿病、心血管疾病等的发生、发展，降低其发病及病死率。这已为最近的HOPE试验的结果所证实。要防治干预，就要筛查IR/IRS高危人群。这首先涉及到IR/IRS的临床诊断。虽然IRS的存在已为国际公认，并已载入了WHO糖尿病诊断及分类新标准，但尚无一致的临床诊断标准。参考Alberti等及国内专家们的意见，从临床及社区防治的实际需要出发，我们认为凡遇肥胖者(BMI≥27)、2型糖尿病、高血糖状态、血脂紊乱、高血压、高胰岛素血症以及吸烟、动脉粥样硬化、心脑血管病等情况者，即可按IR处理，在有条件医院则应进行空腹和餐后血糖以及胰岛素测定，或进行口服葡萄糖耐量试验，推算胰岛素敏感指数。这样做虽然不够严谨，但仍具有实际意义，且具有可操作性。
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IR的防治方法是综合性的，首先是改变生活方式：戒烟、热量限制，饮食结构的科学化、合理化、运动疗法减低体重及以此作为基础的防治措施。药物疗法的目标应针对：(1)改善血糖控制，即使IFG/IGT也应干预，特别是餐后高血糖应使之正常化；(2)改善致动脉粥样硬化的脂相；(3)降低血压至130/85mmHg(1mmHg=0.133kPa)以下；(4)抗血小板治疗，可用小剂量(<300mg/d＝的肠溶阿斯匹林；(5)减少微量白蛋白尿等。可供选择的药物很多。选用原则是以目前循证医学，循证药物临床评价已肯定的药物。例如二甲双胍，拜唐苹，血管紧张素转换酶抑制剂，阿斯匹林，新型噻唑烷二酮衍生物如：罗格列酮、匹格列酮等。
四、展望
我国在IR/IRS的研究方面已取得了可喜进展，但还有不少问题有待解决。以下问题值得进一步探索：(1)探讨IRS的统一诊断标准，以保证各研究结果之间的可比性。由于IRS的成份很多，至少需多少成分可诊断IRS，何种组合最为科学合理?这些因素的排序应以对心血管疾病的危险度为依据。为此应开展IRS不同因素对心血管疾病危险性的研究。(2)IR/IRS的核心是糖尿病及心血管疾病危险性，因此，加强临床或社区初级保健中高危人群的筛查，并对其进行积极有效的干预是降低糖尿病及心血管疾病患病率及病死率的关键。在这方面，大庆地区已率先作了很好的工作。在有条件的社区也可以根据循证医学/随机对照试验设计进行一些旨在以心血管事件为临床终点的研究工作。(3)开展IR/IRS筛查/干预的社会卫生经济学分析。(4)在有条件的医学中心也可进行一些IR/IRS机制的研究，包括胰岛素信号转导网络中IRSs及其下游的若干环节与IR关系的研究以及特异胰岛素、胰岛素原及裂解胰岛素水平与IR的关系的研究。(5)改善IR的药物，包括对中医中药的开发。, 百拇医药
1988年Reaven提出著名的“X综合征”的概念，这在胰岛素抵抗(IR)认识史上是一个新的里程碑。他不仅大大推动了糖尿病的研究与防治，刷新了对糖尿病机制及防治的认识，同时还促进了包括内分泌及代谢病、心血管疾病、肾脏病、妇产科学以及药学等多学科的交叉渗透。故自90年代以来一直成为世界医学前沿的一大亮点。现就当前研究中最新进展的一些重要问题作一简要讨论，以供今后研究参考。
一、临床流行病学研究
1.IR/胰岛素抵抗综合征(IRS)流行病学：2型糖尿病普遍存在IR早已定论。但2型糖尿病中究竟有多少人有IR则缺乏准确数据。最近Haffner等采用改良FSIGT微小模型法测定了479例2型糖尿病患者，以胰岛素敏感指数≥1.61×10-4min-1*μU-1*ml-1(高于非糖尿病者的中位数)定义为对胰岛素敏感，结果胰岛素敏感的2型糖尿病为37例(8%)，而2型糖尿病中有IR者占442例(92%)。
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在大规模人群中的IR患病率的调查资料极为有限。Bloomgarden估计在美国人中7000～8000万人有IRS，占美国人口的1/3。这是一个十分惊人的数字!
IRS的患病率近来也开始进行研究。一项888例的多国群体研究表明IRS中糖耐量低减(IGT)+血脂异常+高尿酸血症+高血压的联合流行率可高达81%。在中国，贾伟平等报告上海40～49岁人群随机抽样的771例男性和1189例女性IR流行情况。以高血糖、高血压及血脂异常兼具者为全代谢综合征。结果，标化后的患病率分别为超重33.3%，肥胖4.3%，糖尿病11.9%，空腹血糖异常升高(IFG)/IGT12.1%，高血压44%，血脂异常67.5%，全代谢综合征12.4%。在正常体重[体重指数(BMI)18.5～25]、超重(BMI25～30)及肥胖(BMI>30)三组中全代谢综合征的患病率分别为8.0%、21.6%及29.6%。进一步将正常组按BMI23kg/m2分为两组，发现BMI>23者全代谢综合征的相对危险度较BMI<23者高2～4倍。因此，作者等提出对中国人IRS、BMI>23的人群应进行干预。
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2.IR/IRS危险因素的临床流行病学研究：近年的一些研究与过去的研究比较有如下显著特点：多为前瞻性、多中心、大样本、长期纵向列队+横断面分层研究，如胰岛素抵抗粥样硬化研究(IRAS)为期4年，纳入对象1625人。Reaven正在进行的一项“IR预示心血管疾病”的研究以及明尼苏达一项社区研究亦均为5年。而历时最长，规模最大的研究当首推英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)。过去的研究多为小样本，短时间，实验室或临床的断面研究。另一重要特点是现在研究是以心血管事件及(或)冠心病死亡例数作为直接的临床“硬终点”，而心电图变化及生化参数仅作为亚临床替代性终点。这些以循证医学原则指导的随机对照试验，其结果的论证强度及可信度大大超过以前的试验。
将人群按IR轻中重分层，分析不同层面人群心血管疾病事件发生差别，Reaven发现在IR最严重的一组健康非糖尿病人群中心血管疾病事件发生率最高，占18%；中度组8%，而IR最轻组则为零。再度证明IR为冠心病强力的预告因素。在IRAS试验中，Festa等发现在非洲裔、西班牙裔及欧洲裔美国人中非糖尿病、糖尿病及IGT人群中血清胰岛素原与低密度脂蛋白(LDL)颗粒大小呈负相关，小而密LDL具有更强的致动脉粥样硬化的作用，此LDL亚类之增高为IR的重要特征。其他研究发现，不同年龄，不同种族人群中均普遍存在IR，但有差异性，提示IRS有明显异质性，同时也至少可部分地解释一些试验结果之间的差异性。
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二、IR的分子机制
胰岛素信号转导级联/网络中胰岛素受体(IRc)、胰岛素受体底物系列(IRSs)及其下游的PI-3激酶(PI-3K)系统的障碍为近年研究的主攻方向。在这方面以Joslin糖尿病中心的Kahn及White等的研究组成绩最著。自1991年以来，他们及其他学者已发现IRSs成员6个，目前正对其生理、病理意义进行深入研究。其中以IRS-1及IRS-2研究较多。采用去基因(knockout)小鼠研究发现：IRS-1去基因(IRS1-/-)小鼠，PI-3K活性降低，IRS-2表达及其磷酸化代偿性增加，伴IGT，肌、脂细胞IR以及对胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)抵抗而致生长滞顿。IRS-2去基因(IRS2-/-)鼠出现中度至严重IR，伴早期β细胞功能衰竭，出现糖尿病。IRS-3/IRS-4去基因鼠无上述异常变化。IRc去基因鼠：宫内发育正常，但出生后很快发生酮症酸中毒。肝特异性IRc去基因鼠，可致严重IR，高胰岛素血症，IGT及对外源性胰岛素的抵抗。
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由上可知，IRS-1-/-及IRS-2-/-鼠均呈现糖脂代谢异常，均有IR。但二者作用程度不同，且呈现明显组织选择性和异质性。一般而论，IRS-1主要作用于骨胳肌，而IRS-2则广泛作用于肝、肌及脂细胞，亦即IRS-1-/-所致IR主要为外周抵抗，而IRS-2-/-既致外周抵抗，又使肝糖产生的抑制减弱。因而后者所致IR更为严重。由于IRS-2去基因鼠的糖尿病兼具胰岛素外周抵抗及胰岛素缺乏(β细胞减少)两种机制，故ADA提出IRS-2信号通道是糖尿病时β细胞分泌功能缺陷及胰岛素作用缺陷的共同交汇点。
最近还发现IRS-1具有促进棕色脂肪细胞、成纤维细胞分化、增殖及脂肪合成的作用。其机制是通过IRS-1/PI-3Akt(蛋白激酶B)信号通路激活，并激活ras-丝裂原活化蛋白激酶通路对IGF-Ⅰ高反应而实现的。IRS-2/PI-3K的通路激活则无此作用。
在与此相关的其他许多领域也进行了大量研究。例如发现肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制肌、脂细胞IRc及IRS-1酪氨酸磷酸化，抑制PI-3K活性，抑制肌葡萄糖运载子4蛋白表达而致IR。最近还发现TNF-α激活IKB激酶(IKK)β也产生IR。而抑制IKKβ可逆转IR，此为开发IR治疗药的又一新靶点。葡萄糖运载体4去基因鼠出现明显空腹高糖血症、IGT及IR，且IR较IRc去基因鼠之IR更为严重。用核磁共振磷、碳及氢谱证明己糖激酶Ⅱ活性降低致细胞内葡萄糖磷酸化障碍，糖原合成减少以及线粒氧化磷酸化障碍均是2型糖尿病-IRc后抵抗的重要部位。又如游离脂肪酸增高通过激活蛋白激酶Cθ通路导致肝胰岛素摄取、结合、降解减少而致IR以及瘦素(leptin)/过氧化质体增殖物激活的受体(PPARγ)及β3肾上腺素受体和IR的关系等亦为近期研究热点。
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三、IR/IRS的临床意义
IR是多种疾病，特别是糖尿病及心血管疾病共同危险因素，是滋生多种代谢相关疾病的共同土壤。因此，深刻揭示IR/IRS本质将导致对心血管疾病及其他代谢相关疾病的发病机制的新认识及防治策略的革新。防治IR及其派生的糖脂代谢紊乱这一共同危险因素，可防治多种而非一种疾病，这有利于利用社区防治网，一网多用，收到节约卫生资源及获得更大受益的效果。IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在，如肥胖，IGT/IFG、高胰岛素血症、血脂异常等，因此，如能在IGT期进行干预则可防止或延缓糖尿病、心血管疾病等的发生、发展，降低其发病及病死率。这已为最近的HOPE试验的结果所证实。要防治干预，就要筛查IR/IRS高危人群。这首先涉及到IR/IRS的临床诊断。虽然IRS的存在已为国际公认，并已载入了WHO糖尿病诊断及分类新标准，但尚无一致的临床诊断标准。参考Alberti等及国内专家们的意见，从临床及社区防治的实际需要出发，我们认为凡遇肥胖者(BMI≥27)、2型糖尿病、高血糖状态、血脂紊乱、高血压、高胰岛素血症以及吸烟、动脉粥样硬化、心脑血管病等情况者，即可按IR处理，在有条件医院则应进行空腹和餐后血糖以及胰岛素测定，或进行口服葡萄糖耐量试验，推算胰岛素敏感指数。这样做虽然不够严谨，但仍具有实际意义，且具有可操作性。
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IR的防治方法是综合性的，首先是改变生活方式：戒烟、热量限制，饮食结构的科学化、合理化、运动疗法减低体重及以此作为基础的防治措施。药物疗法的目标应针对：(1)改善血糖控制，即使IFG/IGT也应干预，特别是餐后高血糖应使之正常化；(2)改善致动脉粥样硬化的脂相；(3)降低血压至130/85mmHg(1mmHg=0.133kPa)以下；(4)抗血小板治疗，可用小剂量(<300mg/d＝的肠溶阿斯匹林；(5)减少微量白蛋白尿等。可供选择的药物很多。选用原则是以目前循证医学，循证药物临床评价已肯定的药物。例如二甲双胍，拜唐苹，血管紧张素转换酶抑制剂，阿斯匹林，新型噻唑烷二酮衍生物如：罗格列酮、匹格列酮等。
四、展望
我国在IR/IRS的研究方面已取得了可喜进展，但还有不少问题有待解决。以下问题值得进一步探索：(1)探讨IRS的统一诊断标准，以保证各研究结果之间的可比性。由于IRS的成份很多，至少需多少成分可诊断IRS，何种组合最为科学合理?这些因素的排序应以对心血管疾病的危险度为依据。为此应开展IRS不同因素对心血管疾病危险性的研究。(2)IR/IRS的核心是糖尿病及心血管疾病危险性，因此，加强临床或社区初级保健中高危人群的筛查，并对其进行积极有效的干预是降低糖尿病及心血管疾病患病率及病死率的关键。在这方面，大庆地区已率先作了很好的工作。在有条件的社区也可以根据循证医学/随机对照试验设计进行一些旨在以心血管事件为临床终点的研究工作。(3)开展IR/IRS筛查/干预的社会卫生经济学分析。(4)在有条件的医学中心也可进行一些IR/IRS机制的研究，包括胰岛素信号转导网络中IRSs及其下游的若干环节与IR关系的研究以及特异胰岛素、胰岛素原及裂解胰岛素水平与IR的关系的研究。(5)改善IR的药物，包括对中医中药的开发。, 百拇医药