支气管哮喘和Copd治疗进展
支气管哮喘(哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是最常见的呼吸系疾病，其发病率及患病率不断上升。全球至少有一亿人患哮喘，COPD则构成第四位致死的病因。近20年来，积极寻求对这两类疾病的防治方法，一直是医药界探索的课题。
一、哮喘治疗的近年进展
(1)吸入性糖皮质激素
是目前最有效的首选药物，可作用于炎症的多个环节，调控靶细胞的基因转录，抑制多种炎症细胞的活化及炎性因子的生成，提高β2受体的敏感性，进而预防气道重塑。目前所用定量雾化器(MDI)的抛射剂为氟利昂(CFC)，它一方面不利于保护大气臭氧层，另一方面所推进的雾粒不够细小，不易到达细支气管及肺泡区，而哮喘是累及全呼吸系统的疾病。近来开发的一种以氢化氟烷-134a(HFA)作助推剂的丙酸倍氯米松(BDP)正在面市，它可传送直径仅1.1μm的颗粒，吸入后同位素扫描示药物弥漫分布于整个肺内，而以CFC作助推剂者主要沉积于中央气道。因此HFA-BDP可以较低的BDP剂量，达到与CFC-BDP相同的效果，从而提高疗效，减少局部的不良反应。
, http://www.100md.com
(2)β2受体激动剂
短效β2受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林等仍是最常用、最有效的平喘药，具有亲水性，能直接作用于细胞膜上的β2受体，起效快，但不能有效穿过胞膜，故作用短暂。近年长效β2受体激动剂如沙美特罗和福莫特罗已引起更多的注意，它们具有较高的亲脂性和对β2受体的选择性，易于穿过胞膜而持续起效，福莫特罗既有亲水性又有中度亲脂性，因而起效迅速且作用时间长，国外多项研究表明，对吸入一般剂量皮质激素而不能满意控制的哮喘，加用长效β2受体激动剂可明显改善症状，特别是夜间症状，且疗效优于激素剂量加倍。在长程治疗中，也未见支气管扩张作用耐受的现象。
(3)白三稀拮抗剂
哮喘病人白细胞产生的白三稀(LT)C4是健康人的3～5倍，抗原或阿司匹林激发的哮喘或夜喘者尿LTE4显著升高。这类半胱氨酰白三稀可引起支气管平滑肌收缩、浆液分泌增多及嗜酸细胞趋肺等强烈炎症反应。临床应用的LT拮抗剂主要为其受体拮抗剂扎鲁斯特和孟鲁斯特，二者可有效控制症状。改善肺功能，与吸入皮质激素有协同作用，可减少后者的用量，特别适用于运动性哮喘和阿司匹林诱发哮喘，口服每日1～2次，使用方便，但价格较昂贵。LTs合成阻断剂主要是5-脂氧合酶抑制剂齐留通(zileuton)，其作用与LT受体拮抗剂相似，但长期应用可致肝功能改变，转氨酶升高。
, 百拇医药
(4)其它炎性介质拮抗剂和细胞因子拮抗剂
白介素(IL)-5是哮喘的关键致炎细胞因子，可诱导嗜酸细胞分化、激活、在靶器官聚集并释放炎性介质，因此被认为是抗炎治疗的重要目标。已开发出的IL-5受体拮抗剂维甲酸正在进行临床验证，它可抑制嗜酸细胞在气道的聚集，减轻气道炎症和气道高反应性。抗IL-5抗体SC55700在动物实验中可阻断抗原诱导的嗜酸细胞性炎症，也已进入临床试验。过敏性哮喘的抗IgE治疗也颇受重视。抗IgE单抗可阻断肥大细胞、嗜酸细胞脱颗粒，降低血IgE水平，抑制IgE介导的速发反应。近期国外临床研究显示，抗IgE单抗Xolair 125 mg～375 mg皮下注射，每2～4周一次，治疗轻、中、重度哮喘，均可明显减少吸入皮质激素用量，改善哮喘状况。Xolair对其他过敏性疾病也具有良好作用。
(5)骨髓嗜酸细胞祖细胞抑制剂
, 百拇医药
近年来通过测定骨髓祖细胞表面抗原标记物，发现哮喘病人骨髓嗜酸细胞祖细胞数量明显增多，功能异常，其生成的嗜酸细胞经血循环聚集于肺，处于持续活化状态，导致气道过敏性炎症及哮喘症状，并认为这是哮喘发病机制的重要方面。吸入皮质激素对嗜酸细胞祖细胞有一定抑制作用。IL-5是重要的造血细胞因子，对嗜酸细胞祖细胞的分化、成熟具有独特作用，IL-5受体拮抗剂及抗IL-5抗体可抑制抗原诱导的嗜酸细胞活化和移出骨髓，降低气道高反应性。维甲酸可选择性地抑制骨髓祖细胞IL-5受体的表达，进而降低嗜酸细胞的数量及功能活化。
(6)抗原特异性免疫治疗(SIT)
近年来，通过对抗原疫苗(即抗原提取物)的纯化及标化，以及大量临床对比试验，证明SIT治疗对特应性哮喘是有效的和安全的，特别是对尘螨、花粉、动物毛屑过敏者。因此，选用标化的抗原疫苗及选择特异性过敏的病人是提高疗效的前提。治疗过程中应密切观察不良反应，出现过敏性皮疹或哮喘发作时应及时停用。
, 百拇医药
(7)基因治疗
哮喘的基因治疗已取得一些进展，但仍处于实验阶段。基因治疗的对象主要为激素抵抗型和激素依赖型哮喘或难治性重症哮喘。哮喘是一种多基因遗传易感性疾病。目前基因转移的研究主要集中在以下方面：①针对糖皮质激素受体(GR)。有人将高表达GR的质粒转染人肺上皮细胞，结果示高表达的GR能显著抑制核因子(NF)-κB和活化蛋白(AP)-1，提示在无皮质激素作用下炎症反应可能减轻，为治疗激素抵抗性哮喘提供了有希望的新方向。②针对哮喘相关细胞因子。针对致炎因子IL-4、IL-5，导入反义寡核苷酸或使基因突变，抑制其合成及生理功能。针对抗炎因子IL-10，给致敏小鼠转移IL-10基因，可显著减少肺嗜酸细胞聚集和IL-5生成。③针对转录因子NF-κB，从上游控制炎症链锁反应。有人通过逆转录病毒，将野生型NF-κB抑制物I-κB(Inhibito of NF-κB)引入单核细胞，可使后者I-κB蛋白呈稳定性高表达，从而抑制炎症因子的释放。④DNA疫苗。在DNA结构中，发现一种非甲基化CpG序列具有很强的免疫刺激作用，能活化抗炎因子IL-12及γ-干扰素，从而增强Th1淋巴细胞的免疫反应。用重组过敏原与含CpG序列的联合疫苗进行免疫，不仅能增强Th1细胞功能，还可减少Th2细胞因子的生成和嗜酸细胞浸润。以上基因治疗虽具有广阔前景，但对其有效性和安全性仍须作大量研究，与临床应用尚有一定距离。
, http://www.100md.com
二、COPD治疗进展
近年来国内外对COPD的研究及临床诊治日益重视。2001年世界卫生组织制定了关于COPD的全球防治创议(GOLD)，明确提出治疗的目标是：防止病情进展，缓解症状，提高运动耐量，改善健康状况，防治合并症，防治急性发作，以及降低病死率。至今，所有治疗COPD的方法都不能阻止肺功能的持续降低。因此，药物治疗的重点在于改善症状和减少并发症。除大力倡导戒烟、避免职业和环境污染及宣传教育外，治疗方面有以下进展：
(1)支气管扩张剂
此为缓解COPD症状的主要措施。与哮喘治疗相似，首选吸入的方法，可应用短效或长效β2受体激动剂、抗胆碱能药物或茶碱类，联合应用以上作用机制不同的药物可提高疗效，降低不良反应。抗胆碱能药的新品种噻托溴铵选择性作用于副交感神经M1、M3受体，长效，每日吸入一次即可，能显著改善夜间症状和睡眠期氧合，改善肺内气体分布，降低急性发作次数，与沙美特罗或福莫特罗联用有明显协同作用。
, http://www.100md.com
(2)皮质激素
目前对COPD病人长期吸入皮质激素的量-效关系及安全性尚不清楚，正进行全球性多中心临床试验。现有资料提示长期吸入皮质激素并不能阻止一秒钟用力呼气容积(FEV1)下降，故只适用于有症状且试验性吸入治疗后肺功能有改善或气道反应性增高的病人。急性加重期可短期(10～15天)全身应用皮质激素，长期服用除众所周知的副作用外，类固醇肌病可加重呼吸肌疲劳和肌萎缩。
(3)疫苗
有证据表明流感病毒疫苗能降低COPD病人的急性发作和病死率，可每年秋冬注射1～2次。肺炎球菌疫苗(含23个血清型)的疗效尚待进一步验证。一种含8类呼吸系感染常见致病菌抗原的口服疫苗泛福舒(Broncho-vaxom)可显著减少COPD急性加重的次数，可于入秋时服用。
(4)抗氧化剂
, 百拇医药
吸烟及COPD病人氧应激增强，导致分子氧化和组织损伤。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽(GSH)的前体，具有强力抗氧化作用，还可通过抑制NF-κB来减轻炎症反应。有报道口服NAC600mg,每日3次，血GSH可显著升高，急性发作减少，肺功能恶化减缓。NAC还是一种黏液裂解剂，具有良好的化痰作用。Nascysthlyn(NAL)是NAC的赖氨酸盐，可吸入而无明显副作用，能提高肺泡上皮GSH含量，抑制中性粒细胞释放过氧化氢和超氧阴离子。更有效的抗氧化剂α-苯基叔丁基硝酮(α-phenyl-N-tertburyl nitrone)能阻断细胞内氧自由基生成，现已开始临床试验，今后有望用于COPD。
(5)白三烯B4拮抗剂
LTB4是中性粒细胞的强趋化剂。COPD病人痰中LTB4明显增高。已开发的LTB4拮抗剂LY293111、SC53228等具有抑制中性粒细胞趋化和聚集的作用。齐留通作为上游的脂氧合酶抑制剂，也可抑制LTB4生成，其对COPD的作用尚未阐明。
, http://www.100md.com
(6)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂
可降低中性粒细胞的趋化、黏附、激活和脱颗粒。茶碱是作用微弱的非选择性PDE抑制剂，己酮可可硷作用较强，可阻止中性粒细胞趋肺，但对COPD尚未作评价。肺泡巨噬细胞主要含PDE4，其选择性抑制剂SB207449正在试验之中。
(7)蛋白酶抑制剂
以中性粒细胞为主的炎症细胞激活后，可释放多种蛋白酶，导致气道损伤和肺气肿。α-抗胰蛋白酶(α-AT)只能用于严重α-AT缺乏的病人，且价格昂贵，疗效并不理想。弹性蛋白酶抑制剂ICI200355(肽类制剂)和ONO-5046(非肽类制剂)在动物实验中，无论静脉注射或吸入，均可抑制中性粒细胞蛋白酶所致肺损伤。原用于抗肿瘤的药物苏拉明，近来发现也具有抗弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3(PR-3)的作用。此外，开发中的尚有丝氨酸蛋白酶抑制剂Serpins和重组分泌型细胞蛋白酶抑制剂SLPI，可有效抑制中性粒细胞介导的蛋白分解。
, http://www.100md.com
(8)前列腺素抑制剂
部分前列腺素和血栓素可介导支气管收缩和黏液分泌。血栓烷受体阻滞剂塞曲司特及环氧合酶抑制剂吲哚美辛、美洛昔康在临床试验中，显示有降低黏液分泌及减轻气道炎症的作用。
(9)大环内酯类药物
具有独立于抗菌作用的抑制中性粒细胞效应，可稳定细胞膜。借助这一机制，红霉素能有效地治疗弥漫性泛细支气管炎，使病人支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞减少，弹性酶活性降低。
(10)肺泡表面活性物质
可防止小气道闭陷，增强纤毛清除功能，还具有免疫调节作用。吸烟可致表面活性物质减少，吸入外源性表面活性物质可能有益，但作用短暂，价格昂贵。氨溴索在动物实验中可增加肺表面活性物质的分泌，尚待进一步临床验证。, 百拇医药
一、哮喘治疗的近年进展
(1)吸入性糖皮质激素
是目前最有效的首选药物，可作用于炎症的多个环节，调控靶细胞的基因转录，抑制多种炎症细胞的活化及炎性因子的生成，提高β2受体的敏感性，进而预防气道重塑。目前所用定量雾化器(MDI)的抛射剂为氟利昂(CFC)，它一方面不利于保护大气臭氧层，另一方面所推进的雾粒不够细小，不易到达细支气管及肺泡区，而哮喘是累及全呼吸系统的疾病。近来开发的一种以氢化氟烷-134a(HFA)作助推剂的丙酸倍氯米松(BDP)正在面市，它可传送直径仅1.1μm的颗粒，吸入后同位素扫描示药物弥漫分布于整个肺内，而以CFC作助推剂者主要沉积于中央气道。因此HFA-BDP可以较低的BDP剂量，达到与CFC-BDP相同的效果，从而提高疗效，减少局部的不良反应。
, http://www.100md.com
(2)β2受体激动剂
短效β2受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林等仍是最常用、最有效的平喘药，具有亲水性，能直接作用于细胞膜上的β2受体，起效快，但不能有效穿过胞膜，故作用短暂。近年长效β2受体激动剂如沙美特罗和福莫特罗已引起更多的注意，它们具有较高的亲脂性和对β2受体的选择性，易于穿过胞膜而持续起效，福莫特罗既有亲水性又有中度亲脂性，因而起效迅速且作用时间长，国外多项研究表明，对吸入一般剂量皮质激素而不能满意控制的哮喘，加用长效β2受体激动剂可明显改善症状，特别是夜间症状，且疗效优于激素剂量加倍。在长程治疗中，也未见支气管扩张作用耐受的现象。
(3)白三稀拮抗剂
哮喘病人白细胞产生的白三稀(LT)C4是健康人的3～5倍，抗原或阿司匹林激发的哮喘或夜喘者尿LTE4显著升高。这类半胱氨酰白三稀可引起支气管平滑肌收缩、浆液分泌增多及嗜酸细胞趋肺等强烈炎症反应。临床应用的LT拮抗剂主要为其受体拮抗剂扎鲁斯特和孟鲁斯特，二者可有效控制症状。改善肺功能，与吸入皮质激素有协同作用，可减少后者的用量，特别适用于运动性哮喘和阿司匹林诱发哮喘，口服每日1～2次，使用方便，但价格较昂贵。LTs合成阻断剂主要是5-脂氧合酶抑制剂齐留通(zileuton)，其作用与LT受体拮抗剂相似，但长期应用可致肝功能改变，转氨酶升高。
, 百拇医药
(4)其它炎性介质拮抗剂和细胞因子拮抗剂
白介素(IL)-5是哮喘的关键致炎细胞因子，可诱导嗜酸细胞分化、激活、在靶器官聚集并释放炎性介质，因此被认为是抗炎治疗的重要目标。已开发出的IL-5受体拮抗剂维甲酸正在进行临床验证，它可抑制嗜酸细胞在气道的聚集，减轻气道炎症和气道高反应性。抗IL-5抗体SC55700在动物实验中可阻断抗原诱导的嗜酸细胞性炎症，也已进入临床试验。过敏性哮喘的抗IgE治疗也颇受重视。抗IgE单抗可阻断肥大细胞、嗜酸细胞脱颗粒，降低血IgE水平，抑制IgE介导的速发反应。近期国外临床研究显示，抗IgE单抗Xolair 125 mg～375 mg皮下注射，每2～4周一次，治疗轻、中、重度哮喘，均可明显减少吸入皮质激素用量，改善哮喘状况。Xolair对其他过敏性疾病也具有良好作用。
(5)骨髓嗜酸细胞祖细胞抑制剂
, 百拇医药
近年来通过测定骨髓祖细胞表面抗原标记物，发现哮喘病人骨髓嗜酸细胞祖细胞数量明显增多，功能异常，其生成的嗜酸细胞经血循环聚集于肺，处于持续活化状态，导致气道过敏性炎症及哮喘症状，并认为这是哮喘发病机制的重要方面。吸入皮质激素对嗜酸细胞祖细胞有一定抑制作用。IL-5是重要的造血细胞因子，对嗜酸细胞祖细胞的分化、成熟具有独特作用，IL-5受体拮抗剂及抗IL-5抗体可抑制抗原诱导的嗜酸细胞活化和移出骨髓，降低气道高反应性。维甲酸可选择性地抑制骨髓祖细胞IL-5受体的表达，进而降低嗜酸细胞的数量及功能活化。
(6)抗原特异性免疫治疗(SIT)
近年来，通过对抗原疫苗(即抗原提取物)的纯化及标化，以及大量临床对比试验，证明SIT治疗对特应性哮喘是有效的和安全的，特别是对尘螨、花粉、动物毛屑过敏者。因此，选用标化的抗原疫苗及选择特异性过敏的病人是提高疗效的前提。治疗过程中应密切观察不良反应，出现过敏性皮疹或哮喘发作时应及时停用。
, 百拇医药
(7)基因治疗
哮喘的基因治疗已取得一些进展，但仍处于实验阶段。基因治疗的对象主要为激素抵抗型和激素依赖型哮喘或难治性重症哮喘。哮喘是一种多基因遗传易感性疾病。目前基因转移的研究主要集中在以下方面：①针对糖皮质激素受体(GR)。有人将高表达GR的质粒转染人肺上皮细胞，结果示高表达的GR能显著抑制核因子(NF)-κB和活化蛋白(AP)-1，提示在无皮质激素作用下炎症反应可能减轻，为治疗激素抵抗性哮喘提供了有希望的新方向。②针对哮喘相关细胞因子。针对致炎因子IL-4、IL-5，导入反义寡核苷酸或使基因突变，抑制其合成及生理功能。针对抗炎因子IL-10，给致敏小鼠转移IL-10基因，可显著减少肺嗜酸细胞聚集和IL-5生成。③针对转录因子NF-κB，从上游控制炎症链锁反应。有人通过逆转录病毒，将野生型NF-κB抑制物I-κB(Inhibito of NF-κB)引入单核细胞，可使后者I-κB蛋白呈稳定性高表达，从而抑制炎症因子的释放。④DNA疫苗。在DNA结构中，发现一种非甲基化CpG序列具有很强的免疫刺激作用，能活化抗炎因子IL-12及γ-干扰素，从而增强Th1淋巴细胞的免疫反应。用重组过敏原与含CpG序列的联合疫苗进行免疫，不仅能增强Th1细胞功能，还可减少Th2细胞因子的生成和嗜酸细胞浸润。以上基因治疗虽具有广阔前景，但对其有效性和安全性仍须作大量研究，与临床应用尚有一定距离。
, http://www.100md.com
二、COPD治疗进展
近年来国内外对COPD的研究及临床诊治日益重视。2001年世界卫生组织制定了关于COPD的全球防治创议(GOLD)，明确提出治疗的目标是：防止病情进展，缓解症状，提高运动耐量，改善健康状况，防治合并症，防治急性发作，以及降低病死率。至今，所有治疗COPD的方法都不能阻止肺功能的持续降低。因此，药物治疗的重点在于改善症状和减少并发症。除大力倡导戒烟、避免职业和环境污染及宣传教育外，治疗方面有以下进展：
(1)支气管扩张剂
此为缓解COPD症状的主要措施。与哮喘治疗相似，首选吸入的方法，可应用短效或长效β2受体激动剂、抗胆碱能药物或茶碱类，联合应用以上作用机制不同的药物可提高疗效，降低不良反应。抗胆碱能药的新品种噻托溴铵选择性作用于副交感神经M1、M3受体，长效，每日吸入一次即可，能显著改善夜间症状和睡眠期氧合，改善肺内气体分布，降低急性发作次数，与沙美特罗或福莫特罗联用有明显协同作用。
, http://www.100md.com
(2)皮质激素
目前对COPD病人长期吸入皮质激素的量-效关系及安全性尚不清楚，正进行全球性多中心临床试验。现有资料提示长期吸入皮质激素并不能阻止一秒钟用力呼气容积(FEV1)下降，故只适用于有症状且试验性吸入治疗后肺功能有改善或气道反应性增高的病人。急性加重期可短期(10～15天)全身应用皮质激素，长期服用除众所周知的副作用外，类固醇肌病可加重呼吸肌疲劳和肌萎缩。
(3)疫苗
有证据表明流感病毒疫苗能降低COPD病人的急性发作和病死率，可每年秋冬注射1～2次。肺炎球菌疫苗(含23个血清型)的疗效尚待进一步验证。一种含8类呼吸系感染常见致病菌抗原的口服疫苗泛福舒(Broncho-vaxom)可显著减少COPD急性加重的次数，可于入秋时服用。
(4)抗氧化剂
, 百拇医药
吸烟及COPD病人氧应激增强，导致分子氧化和组织损伤。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽(GSH)的前体，具有强力抗氧化作用，还可通过抑制NF-κB来减轻炎症反应。有报道口服NAC600mg,每日3次，血GSH可显著升高，急性发作减少，肺功能恶化减缓。NAC还是一种黏液裂解剂，具有良好的化痰作用。Nascysthlyn(NAL)是NAC的赖氨酸盐，可吸入而无明显副作用，能提高肺泡上皮GSH含量，抑制中性粒细胞释放过氧化氢和超氧阴离子。更有效的抗氧化剂α-苯基叔丁基硝酮(α-phenyl-N-tertburyl nitrone)能阻断细胞内氧自由基生成，现已开始临床试验，今后有望用于COPD。
(5)白三烯B4拮抗剂
LTB4是中性粒细胞的强趋化剂。COPD病人痰中LTB4明显增高。已开发的LTB4拮抗剂LY293111、SC53228等具有抑制中性粒细胞趋化和聚集的作用。齐留通作为上游的脂氧合酶抑制剂，也可抑制LTB4生成，其对COPD的作用尚未阐明。
, http://www.100md.com
(6)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂
可降低中性粒细胞的趋化、黏附、激活和脱颗粒。茶碱是作用微弱的非选择性PDE抑制剂，己酮可可硷作用较强，可阻止中性粒细胞趋肺，但对COPD尚未作评价。肺泡巨噬细胞主要含PDE4，其选择性抑制剂SB207449正在试验之中。
(7)蛋白酶抑制剂
以中性粒细胞为主的炎症细胞激活后，可释放多种蛋白酶，导致气道损伤和肺气肿。α-抗胰蛋白酶(α-AT)只能用于严重α-AT缺乏的病人，且价格昂贵，疗效并不理想。弹性蛋白酶抑制剂ICI200355(肽类制剂)和ONO-5046(非肽类制剂)在动物实验中，无论静脉注射或吸入，均可抑制中性粒细胞蛋白酶所致肺损伤。原用于抗肿瘤的药物苏拉明，近来发现也具有抗弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3(PR-3)的作用。此外，开发中的尚有丝氨酸蛋白酶抑制剂Serpins和重组分泌型细胞蛋白酶抑制剂SLPI，可有效抑制中性粒细胞介导的蛋白分解。
, http://www.100md.com
(8)前列腺素抑制剂
部分前列腺素和血栓素可介导支气管收缩和黏液分泌。血栓烷受体阻滞剂塞曲司特及环氧合酶抑制剂吲哚美辛、美洛昔康在临床试验中，显示有降低黏液分泌及减轻气道炎症的作用。
(9)大环内酯类药物
具有独立于抗菌作用的抑制中性粒细胞效应，可稳定细胞膜。借助这一机制，红霉素能有效地治疗弥漫性泛细支气管炎，使病人支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞减少，弹性酶活性降低。
(10)肺泡表面活性物质
可防止小气道闭陷，增强纤毛清除功能，还具有免疫调节作用。吸烟可致表面活性物质减少，吸入外源性表面活性物质可能有益，但作用短暂，价格昂贵。氨溴索在动物实验中可增加肺表面活性物质的分泌，尚待进一步临床验证。, 百拇医药