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编号:222952
输液品种发展的回顾和展望
http://www.100md.com 2002年11月10日 北京金瀚方医药研究中心
     输液(Infusion)系指经静脉途径滴注输入体内的大容量注射液(Large Volume Parenteral(简称LVP)),一般系指超过50ml容量的注射液。在临床上主要用于调整体内水和电解质以及酸碱的平衡,提供人体必需的碳水化合物、脂肪、氨基酸以及维生素等营养成分,维持循环血容量、降低颅内压等功能。从药物给药系统分析,由于输液具有速效、高效、控释给药特点,成为临床抢救危重病人和静脉治疗药物的不可缺少的载体或溶媒,它在现代临床上占有极为重要的地位,按其临床用途大致可分为:1、体液平衡用输液;2、营养用输液;3、血容量扩张用输液;4、治疗用药物输液。目前临床上经常使用透析液和各类灌洗液,虽不属上述范围,但由于其生产工艺和质量要求与输液相同,故对工厂而言,也应包括在输液生产之列。

    随着临床医疗技术的发展和全胃肠外营养(TPN)推广应用,在临床医学中已形成独立的输液疗法并出版期刊和专著,大大推动了输液工业生产的发展,作为我国五大制剂之一的输液剂,正处于快速成长阶段。2000年全国总量已达23亿瓶/袋,包括医院自制在内的估计可达30亿瓶/袋。生产工厂企业多达300多家。去年底已有196家通过国家GMP认证,并向规模化和集团化方向发展,年产3000万瓶已有16家,超过1亿瓶也有2家。虽然目前塑料容器包装的输液占产量不足10%,但各种形式的输液塑料包装容器正受到业内人士的关注和浓厚兴趣,成为输液容器改革和投资的热点,展示了今后巨大的发展空间,输液品种也有长足的发展,从过去的30-50种已增加到近100种,特别是治疗用输液品种,在新药开发政策鼓励下各种抗感染、心血管等治疗用药物输液品种得到快速增加。个别具有临床治疗特色的中药输液品种也有问市。初步改变了我国输液品种少的落后面貌,基本满足临床医疗的需要,但与先进国家的输液品种相比仍有一定差距,希望通过输液品种发展的回顾能对各工厂企业今后品种发展有一定参考价值,现按临床用途逐一作介绍。
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     一、体液平衡类输液

    体液平衡类输液主要有电解质输液和酸碱平衡输液两类:

    1、电解质输液临床上主要用于纠正病人体内水和电解质代谢紊乱,维持体液渗透压和恢复人体的正常生理功能。近年来电解质输液已从单一电解质逐步过渡到复方电解质,进一步发展为乳酸林格氏液或各种浓度的含糖复方电解质输液,为临床应用提供方便。在日本把电解质输液按病情不同阶段和对象制成4种复方电解质输液(起始液、脱水补充液、维持液、恢复液)使用药更为合理和方便。另外还有几种特殊用的电解质输液和胃液丢失时的胃液补充液、肠液丢失时的十二指肠补充液和尿道切除术后的促进利尿和补充电解质及能量的输液以及配合全胃肠外营养疗法(TPN)的TPN基础液等。

    在这类产品中,0.9%氯化钠和复方氯化钠输液是国内外生产的主导产品,在临床上主要用作即配型药物的溶剂。国内含乳酸钠和糖的复方电解质输液已有生产如MG3、M3B,但品种不多,规格不全,仍有较大差距。由于传统复方氯化钠输液氯离子浓度偏高,大量输注时可能引起代谢性的酸中毒,配方中降低氯化钠用量,加入乳酸钠使组成更接近细胞外液,输入体内可使水和电解质平衡,且有扩张血容量维持酸碱平衡等功效,故有平衡液之称。另有偏碱性的乳酸钠林格氏液、低钾维持输液、含镁、磷的细胞内液补充输液。除上述品种外用于纠正或补充各种电解质的制剂有氯化钾(1mol/L)、天门冬钾液(1mol/L)、硫酸镁液(0.5mol/L)、氯化钙液(0.5mol/L)、葡萄糖酸钙液(0.45mol/L)、门冬酸钙液(5%)以及磷酸氢钾液(0.5mol/L)。
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    2、酸碱平衡输液临床主要用于纠正体液的酸碱平衡。碳酸氢钠是纠正代谢性酸中毒最适宜的输液,作用迅速,疗效确切,在国外可配成1.26%、1.40%、2.74%、4.20%和8.4%五种浓度。1.26%的等渗浓度适用于需要较多补液者,高浓度的适用于急需纠正酸中毒而不宜过多补液者。乳酸钠是配成1.87%等渗液供临床使用,11.2%的高渗浓溶液供稀释后使用,更多是将乳酸钠与复方电解质组成输液成为碳酸氢盐的前体,在体内代谢为碳酸氢盐而起到碱性药物作用,但当组织缺氧时,代谢转化受到抑制,造成乳酸盐堆积而使酸中毒恶化。改用醋酸钠在缺氧条件下也能转变,有代替乳酸钠的趋势。缓血酸铵(氨丁三醇)是一种有机胺缓冲剂,为一种高渗无钠溶液,制剂浓度为7.28%,适用于合并心功能不全者。临床上常用5%含钾葡萄糖液治疗轻度碱中毒,等渗氯比铵(0.9%)则用于治疗严重碱中毒,美国则用0.15mol/L或更低浓度的盐酸液治疗。

     二、营养用输液
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    营养用输液系是通过静脉途径为患者提供人体必需的碳水化合物(糖)、脂肪、氨基酸、维生素以及微量元素等营养素,使不能正常进食或超高代谢的患者仍能维持良好的营养状态,帮助渡过危重的病程,获得继续治疗的机会。现按营养成分分述如下:

    1、碳水化合物(糖类)输液

    糖类输液主要是提供机体代谢所需的热能和生物合成所需的碳原子,可用作静脉用有单糖(葡萄糖、果糖)、糖醇类(山梨醇、木糖醇)、双糖(麦芽糖)以及乙醇和甘油。糖类中应用最广的是葡萄糖,因为它在糖类中最符合人体生理上要求,为大脑所必需,也能被人体所有器官所利用,一直是静脉营养主要热能来源。国外葡萄糖输液的浓度的5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%等,5%-20%浓度主要补充水分和热量,30%-60%浓度作为TPN疗法中热量的来源,70%浓度专供受输液体积限制的尿毒症病人应用。但葡萄糖的代谢必须依赖于胰岛素,对糖尿病和创伤应急所致胰岛素不足的病人必须补充外源性胰岛素或用果糖、木糖醇、山梨醇所代替。果糖代谢速度快,依赖胰岛素量比葡萄糖少,适用于糖尿病和肝病患者的热能补给。国外有5%、10%、20%、40%、50%等几种浓度,但大量输注时会引起尿酸增高,ATP缺乏,从而引起恶心及酸中毒危险。木糖醇适用于糖尿病患者的热量补充,制剂浓度有5%、10%、20%、50%,当大量快速输注时能引起肝、肾损害。山梨醇在体内转化果糖再被利用,制剂浓度有5%、10%、20%,过多输入会发生渗透性利尿。甘油具有葡萄糖相同热值,单纯输注高浓度(>10%)甘油,会出现溶血和神经紊乱不良反应。目前低浓度主要用作脂肪乳和氨基酸输液的等渗调节剂,高浓度作为脱水剂时必须加氯化钠防止溶血。乙醇代谢后产热可达7千卡/克,且不引起渗透压负荷和不从尿中丢失,制剂浓度为5%或与5%葡萄糖配伍应用。大量或长期使用可抑制骨髓造血机能和对肝脏损害,使用时存在个体耐受性差异和年老体弱者不宜使用问题。麦芽糖其等渗浓度为10%,适用于糖尿病和子宫内发育障碍的胎儿或新生儿,减少围产期异常。为了提高糖代用品的利用率,降低大剂量的不良反应及降低胰岛素依赖性和提高糖的耐受量,国外采用混合糖输液如:10%转化糖输液(内含等量葡萄糖和果糖)可提高葡萄糖利用率。德国有果糖:葡萄糖:木糖醇按2:1:1的比例混合糖输液以及葡萄糖:木糖醇输液,其浓度有12%、20%、30%、35%,但各国评价不一。
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    2、脂肪乳输液

    静脉用脂肪乳主要提供高热量和人体必需脂肪酸,每克脂肪代谢能产生9.1千卡热量。临床上用于严重烧伤或术后大量热能补充和长期TPN病人的必需脂肪酸缺乏症的治疗或用于提高氨基酸输液在体内的利用率,常用的是长链脂肪乳。配方中大多采用精制大豆油为原料,也有用芝麻油、红花油;乳化剂以蛋黄磷脂为优,也可用大豆磷脂,另用甘油作等渗剂,也可用葡萄糖、山梨醇及木糖醇。制剂浓度为10%、20%、30%,为了减轻高脂血症和肝功能损害,另有低磷脂肪乳。近年来国内开发成功中长链脂肪乳10%、20%,为中链脂肪酸甘油酯和长链脂肪酸甘油脂等量物理混合的脂肪乳,其特点为代谢快,利用率高,肝功能影响小,适合长期应用脂肪乳的危重病人和早产儿。

    近年来,国外将大豆油和椰子油共同水解,随机酯化制成结构脂肪乳(Structolipid20%)注入体内能达到缓慢运转和脂解,从而降低中链脂肪酸浓度过高而引起的不良反应和酮酸中毒。另一种在脂肪乳中加入富含不饱和脂肪酸的鱼油制成鱼油脂肪乳,改善了脂肪乳的免疫抑制作用,减缓炎性反应。这两种脂肪乳实际应用价值,有待临床研究结果而定,在国内开发上市的薏米仁油脂肪乳(康莱特)为具有双向调节作用的抗肿瘤治疗用乳剂,目前已进入美国进行深入临床研究试验。
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    3、氨基酸输液

    临床上主要用于提高机体合成蛋白质所需要氮源,这类制剂配方组成应符合特定模式,符合公认模式而且用于营养的称之为平衡氨基酸输液,一般由14-22种氨基酸组成。制剂浓度有3%、5%、8%、10%、12%、15%,3%-5%供外周静脉给药,10%以上供中心静脉或稀释后用,有的配方中加有山梨醇(5%)、甘油(3%)或木糖醇(5%)作为热量来源以提高氨基酸在体内的利用率,也有同时加入钠、钾、钙、镁、磷等电解质以及水溶性维生素补充其他营养成分。目前国内已有品种为18AA(5%、12%含山梨醇)、18AA-I(7%含电解质)、18AA-F(10%)、14AA(3.5%含甘油、8.5%)。含水溶性维生素和复合电解质的品种正在开发中,如维他2氨基酸注射液、维他13氨基酸注射液、维他15氨基酸注射液。

    由于结晶氨基酸输液具有灵活调节配比量的优点,可根据各种疾病和年龄对氨基酸种类和需要量的不同设计出专供创伤用、肝病用、肾病用、肿瘤用以及小儿用的氨基酸输液。创伤用配方中富含支链氨基酸和谷氨酰胺二肽。如:15AA(8%)、高支链氨基酸17AA(7.6高丙氨酸)。肝病用配方是根据严重肝病病人存在氨基酸平衡失调的特点,配方中增加支链氨基酸量,减少芳香族氨基酸和蛋氨酸量如3AA(4.2%全部为支链氨基酸)、6AA(8.4%支链氨基酸加精、谷、门冬氨酸)以及15AA(8%高支链、低芳香族氨基酸)。近年来国外发现肝病患者缺乏外源性酪氨酸,在配方中将丙-酪、甘-酪二肽或乙酰酪氨酸加入肝病氨基酸输液中,但未见产品上市。国外以前采用必需氨基酸输液为肾衰患者提供营养和纠正代谢紊乱如9AA(5.4%),由于认识到营养支持中必需和非必需氨基酸供给的重要性,现已上市了较均衡的肾病氨基酸输液如Nephrotect(为16AA)。日本等国发现用不含蛋氨酸的氨基酸液对荷瘤动物的营养支持时具有抑制肿瘤作用,但至今未见抗肿瘤用氨基酸输液上市。由于婴幼儿对营养需要量大,而且体内酶系统尚未成熟,其配方特点为含有必需氨基酸量高(>40%),种类齐全,必须含有精、组、酪、胱、牛磺酸等氨基酸,国外产品有Neopham、Trophamine等,国内也已上市。
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    4、维生素和微量元素输液

    在长期TPN营养支持疗法中,由于人们充分认识到多种维生素和微量元素补充的重要性,国外大多采用将脂溶性维生素(A、D、E、K)制成乳剂或亲水性非水溶媒注射液。水溶性维生素(C、B1、B2、B6、B12、NAA、叶酸、生物素、泛醇)制成冻干粉剂,国内也已有产品。因维生素受稳定性限制,均在临用前加入使用,以输液形式维生素制剂不多,仅局限于几种水溶性维生素而且有效期也较短,只有6-12个月。微量元素(锌、铜、锰、铬等)是以单个或复合制成浓注射液,临用前加入使用。

     三、血容量扩张用输液(俗称代血浆)

    国内外研究的代血浆种类已达30多种,但临床实际应用仅为5-6种,主要有有旋糖酐、羟乙基淀粉以及改性明胶等,右旋糖酐中按分子量大小可分中、低、小三种。中分子(6%M7万)和低分子(10%M4万),主要用于增加血容量,防止失血性休克。低、小分子(10%M2万),主要用于降低血液粘度,改善微循环,防止血栓形成。国内配方常与0.9%氯化钠或5%葡萄糖配伍,国外与乳酸林格氏配伍,它能同时提供血浆中电解质成分。羟乙基淀粉系由淀粉水解后经环氧乙烷反应所生成水溶性淀粉衍生物,国内采用平均分子量为2万和4万两种浓度为6%,配方中均与0.5%氯化钠注射液配伍,国外产品的平均分子量有2、7、20万以及45万多种以20万居多,浓度有3%、6%、10%,多数与0.9%氯化钠注射液配伍,也有与5%葡萄糖注射液配伍,国内曾有羧甲基淀粉注射液(6%),因性能不及羟乙基淀粉而被淘汰。明胶因凝固点高和具抗原性,不宜作代血浆,必须经化学交链和氧化降解至适当分子量方可应用。临床正式应用有氧聚明胶,国内曾有氧化聚白明胶注射液。国外用乙二醛作交链剂的产品有Gelfundol,用双异氰酸酯作交链剂的产品有Haemaccel,用琥珀酸酐作反应剂的Plasmagel和Physiogel,这些产品M为2万左右,配制浓度为3.0%-5.5%,许多临床资料表明改性明胶代血浆,过敏反应率低,无干涉血凝作用,安全性优于糖酐。目前国内尚无产品,但其缺点是分子量小,扩张血容量维持时间短,因明胶中缺乏色氨酸和酪氨酸,代谢后营养价值低。国内曾探索驴皮(阿胶)和海星胶为原料制成代血浆至今未有产品上市。采用化学合成法制造的代血浆有聚乙烯吡咯酮(PVP),系由甲醛、乙炔、氨等经高压催化聚合而成,M为2-4万,常与多种电解质配伍,制剂浓度3.5%,国外商品有Periston-N,Kollidon等,其优点是稳定无抗原性,无热原并具络合解毒作用。另有国内独创的缩合葡萄糖系由葡萄糖在焦硼酸作催化下高温聚合而成,制剂浓度为12%并与0.9%氯化钠配伍曾被1977年版中国药典收载。本品疗效明显使用安全,生产简单,成本低廉。其它从中药中提取的白芨胶、柚皮果胶、榆皮胶、木瓜胶、果胶均有研究和临床报道。一种既具有扩张血容量又可替代红细胞运送氧气排泄二氧化碳功能新型血浆代用品,有人称为载氧的人工血液受到人们关注,其中有无基质血红蛋白,人工血细胞,合成血红蛋白以及全氟碳化乳剂有望产品上市。
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     四、治疗用药物输液

    随着输液工业生产的发展和临床治疗的需要,近年来国内外将治疗作用确切,必须从静脉途径输液的稳定药物或药物小针或粉针剂制成输液剂,从而大大加快了这类输液的开发速度。现按临床用途将收集到国内外治疗用输液汇总如下:一些即配型浓水针及粉针剂暂不列入。

    1、抗感染药

    1.1抗生素类:硫酸庆大霉素、林可霉素、克林霉素磷酸酯、妥布霉素、硫酸奈替米星、硫酸阿米卡星、阿奇霉素、硫酸西索米星、萘夫西林钠(乙氧萘青霉素;新青霉素Ⅲ)。

    1.2抗真菌类:氟胞嘧啶、氟康唑。

    1.3抗病毒类:利巴韦林(三氮唑核苷)、硫酸金刚烷胺、膦甲酸钠、阿昔洛韦。
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    1.4其它:诺氟沙星、乳酸诺氟沙星、乳酸环丙沙星、盐酸氧氟沙星、盐酸左氧氟沙星、甲磺酸左氧氟沙星、氟罗沙星、盐酸洛美沙星、司泊沙星、加替沙星、甲碘酸加替沙星、甲磺酸培氟沙星、乳酸司氟沙星、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑。

    2、心血管系统药

    2.1抗心律失常:利多卡因、门冬氨酸钾镁、托丙溴苄胺(Bretylel)、盐酸索他洛尔。

    2.2抗心绞痛、心肌梗塞:单硝酸异山梨酯、盐酸替洛非斑(Aggrastat)、依替巴德(Integrilin)、硝酸甘油、盐酸丁咯地尔。

    2.3血管扩张:尼莫地平、盐酸尼卡地平、硝苯地平、吡拉西坦(Piracetam)、罂粟碱、盐酸培他啶、长春西汀、烟酸占替诺、己酮可可碱。

    2.4抗高血压:硝普钠、托拉塞米钠(Torem200)。
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    2.5抗休克:盐酸多巴胺、多巴酚丁胺。

    2.6其他:羟乙基芦丁。

    3、抗肿瘤药

    顺铂、卡铂、氟尿嘧啶、盐酸米托蒽醌、脱氧氟尿苷。

    4、消化系统药

    4.1抗溃疡药:盐酸西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁。

    4.2止吐药:盐酸恩丹西酮。

    5、呼吸系统药

    支气管扩张药:茶碱、多索茶碱。
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    6、血液系统药

    6.1抗凝血:肝素钠、低分子肝素钠。

    6.2止血药:氨甲苯酸。

    6.3升高白血球:肌苷。

    7、泌尿系统药

    脱水药:甘露醇(10、15、20)、复方甘露醇、甘油氯化钠、甘油果糖、山梨醇。

    8、诊断用药泛影葡胺

    9、其他

    丙泊酚(麻醉)、依地酸钙钠(解毒)葡萄糖酸钙(补钙)、硫酸镁(子痫)、氯美噻唑(镇静)、维生素C(营养)、芬太尼枸橼酸盐(镇痛)、米库氯铵(神经肌阻滞剂)、氢吗啡酮(镇痛)、复方甘草酸铵、甘草酸二铵(肝炎辅助用药)。

    10、中草药中提取的药物(单体、有效成分或有效部位)

    川芎嗪、葛根素、苦参碱、苦参素、香丹、灯盏花素、丹参、复方丹参、黄芪、生脉、西红花、莪术、双黄连、参芪扶正、银杏。, 百拇医药