肝靶向治疗药物的研究进展
1906年Enrilich首先提出靶向给药的概念：将药物选择性分布于病变部位以降低其对正常组织的毒副作用，并使病变组织的药物浓度增大，从而提高药物生物利用度。靶向药物的靶随治疗目的而不同，包括：1、入侵的生物体，如细菌、病毒、寄生虫等；2、病变组织，如肿瘤部位；3、特种器官，如与大循环有血脑屏障的中枢神经；4、特种细胞，如肿瘤细胞；5、特种酶，如涉及神经递质与激素合成的酶的特种受体，如神经传导受体与激素受体。肝靶向药物可分为两大类：治疗性的肝靶向药物和诊断性的肝靶向药物。治疗性的肝靶向药物又可分为治疗肝癌(肿瘤)肝靶向药物。治疗肝炎肝靶向药物，以及其他治疗性肝靶向药物。
1 治疗性的肝靶向药物
治疗肝癌(肿瘤)的肝靶向药物
毫微粒(nanoparticles，NP) 毫微粒兼具靶向性、调节释药速度和较高生物利用度等特点，成为医药工作者关注的热点，在其基础上开发出具特殊性能的毫微粒靶向药物。蒋学华等以第二代蒽环类抗癌抗生素阿克拉霉素A(aclacinomycin A，ACM)为模型药物，以氰基丙烯酸异丁酯(IBCA)为载体材料，制备出具肝靶向分布特点的阿克拉霉素A聚氨基丙烯酸异丁酯毫微粒(ACM-IBC-NP)冻干针剂。经实验表明：能明显抑制体外人肝癌细胞株7703的生长，IC50为0.28μg·mL-1。在0.8μg·mL-1浓度时，克隆形成抑制率90%，抑制作用有明显剂量依赖关系。静脉给药后，对常位移植人肝癌模型裸鼠的抑瘤率86.84%，肿瘤细胞增殖活性阳性率20.83%，体内外均显示明显的抗肝癌活性。因为毫微粒通常只具有被动靶向性，对于治疗肝癌(肿瘤)必然有其局限性，于是国外许多学者研究了经表面修饰的毫微粒或含有敏感物质的特殊性能的毫微粒，使其具有主动靶向性，如免疫毫微粒、磁性毫微粒、磷脂毫微粒及光敏毫微粒等。尽管特殊性能毫微粒国内尚未见报道，但是其在抗肿痛药物的释放系统中的巨大潜力使其具有广阔的应用前景。
, http://www.100md.com
微球 微球对药物的靶向作用、延长药物作用时间、提高生物利用度。降低不良反应等具有重要意义。如今，对于不能用手术治疗的肝肿瘤，采用微球进行栓塞化疗已成为首选方法。这主要由于肝脏是由肝动脉及门静脉双重供血器官，肝细胞70%-90%的血供来自门静脉，肿瘤组织95%的血供来自肝动脉，这对肝肿瘤栓塞化疗极为有利。国内外学者已相继制成了含丝裂霉素C、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、顺铂和阿霉素等抗癌药的微球制剂用于肿瘤的栓塞化疗。将微球与单克隆抗体、血卟啉、泊洛沙姆等结合，可使其产生一定的主动靶向性。
免疫导向药物 免疫导向药物是将抗体(其中单克隆抗体是药物良好的靶向性载体)通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用。徐凤华等利用功能试剂己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸--表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物。偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础。近年来，医药工作者在免疫脂质体、免疫毫微粒、免疫磁性载体、免疫微球及红细胞等方面作了大量的工作，使其中的部分药物已开始应用于临床，使其成为药物靶向性研究的主攻方向，也是癌症化疗一个特别引人注目的新途径。
, 百拇医药
糖蛋白受体导向药物 哺乳动物肝实质细胞上存在一类半乳糖(H-Gal)受体，专一性识别结合以非还原半乳糖或N-已酰半乳精为末端的糖蛋白，而H-Gal本身也是糖蛋白，并可循环使用。H-Gal受体介导的专一性识别结合及胞吞过程可以用来把配体上连接的各种药物、酶或基因定向转运到肝细胞内发挥作用，以减少对其他组织器官的不良反应。Schneider以抗肿瘤作用较强的意环类抗生素柔红霉素(DNR)的氨基通过琥珀酰化的四肽(Ala-Leu-Ala-Leu)共价连接到半乳糖化的人血清清蛋白上，小鼠静脉注射30min，肝脏汲取药物剂量的70%，其他重要脏器汲取量极少。由于肝癌细胞不能象正常肝细胞那样将DNR迅速随胆汁排出，可聚集高浓度药物。这种导向物已试用于临床，初步实验表明，肝癌患者对反复多次注射治疗具有很好的耐受性，对血液、肾、肝功能无明显影响。
信号靶向药物由于细胞内信号通道调节生长因子和癌基因对细胞生长和转化的作用，要求在抗癌药物的研制中开发新类型的靶向。随着对信号通道控制生长的深入了解，药物作用的新位点也将更为明显，其中作用于这方面的药物包括作用于蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶、磷脂酶C的药物和肌酶信号抑制药。阿霉素是弱的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(PKC)抑制药(IC50为100～200μmol·L-1)，当与Fe3+络合时，抑制PKC的能力提高(IC50为15μmol·L-1)，主要通过与二酰基甘油竞争而起作用。血小板活化因子(PAF)的醚酯类似物如1-O-十八烷基-2-O-甲基-消旋的甘油-3-磷酸胆碱(ET18-OCH3)可抑制PKC。从海洋苔藓植物中分离出的一类大环多内酯(bryostatins)可阻断佛波醇酯诱导的细胞分化及阻断或模拟佛波醉酯对细胞增殖的作用。现在bryostatins正在欧洲作为抗癌药进入Ⅰ期临床试用。
, 百拇医药
治疗肝炎的肝靶向药物主要是无唾液糖蛋白受体(ASGP-R)介导的肝靶向药物。将IMF-半乳糖式与IFNα1(α-干扰素)相结合得到共轭物Gal-IFNα1。研究表明：Gal-IFNα1，具有明显的趋肝性，其效价为IFNα1的效价的2.77倍。即将半乳糖基引人IFNα1，不仅可以提高肝脏内的分布，而且增强了的生物活性，为肝炎的治疗提供了新手段。
其他的治疗性肝靶向药物
肝靶向降胆固醇药物 Biessem等以高亲和力的化合物硫鸟嘌呤(20A)为载体会成了胆固醇衍生物硫鸟嘌呤(20A)C。研究表明：给大鼠静脉注射硫鸟嘌呤(20A)C560μg后11h，血清中胆固醇水平下降45%，同时胆汁分泌加强。治疗剂量的硫鸟嘌呤(20A)C不会引起溶血，大鼠静脉注射硫鸟嘌呤(20A)C6mg耐受性良好。因此，TG(20A)C及其类似物可能会为用传统方法治疗高血脂症无明显效果的患者提供一条有希望的新途径。
, 百拇医药
肝靶向抗疟药肝靶向抗疟药NGA-PQ在小鼠体内有较好的稳定性，不易解离出PQ。NGA-PQ在血中很快消除并浓集于肝脏，在肝脏保留的时间长，具有很强的抗疟作用。
肝靶向促骨骼生长药以IME-半乳糖苷为载体与人生长激素(hGH)偶联获得共轭物Gal-hGH。研究表明：Gal-hGH的最大肝摄取率为hGH的2倍以上。Gal-hGH的趋肝性由ASGP-R所介导，成倍地提高了肝脏中hGH的浓度，并可进入肝细胞内发挥药理作用，这对于增加血液中生长介素(SOM)的浓度，进而促进骨骼生长具有重要意义。
2、诊断性的肝靶向药物
磁性毫微粒 载药毫微粒中加入磁性物质(Fe3O4)，通过外加磁场将其导向靶位，这种物理靶向虽然对于人体的深部病灶达不到治疗目的，但对于浅表部病灶或对于外加磁场容易触及的部位的影像学诊断方面有着广泛的应用。
无唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)介导的肝靶向药物 以ASGP-R介导的诊断性肝靶向药物主要有：肝靶向影像剂99MTC-NGA、99MTC-GSA以及肝靶向磁共振显像剂BMS180550。其中99MTC-GSA肝闪烁显像应用于爆发性肝衰竭(FHF)的诊断和预测，有助于加强对FHF患者的护理而减少死亡。, 百拇医药
1 治疗性的肝靶向药物
治疗肝癌(肿瘤)的肝靶向药物
毫微粒(nanoparticles，NP) 毫微粒兼具靶向性、调节释药速度和较高生物利用度等特点，成为医药工作者关注的热点，在其基础上开发出具特殊性能的毫微粒靶向药物。蒋学华等以第二代蒽环类抗癌抗生素阿克拉霉素A(aclacinomycin A，ACM)为模型药物，以氰基丙烯酸异丁酯(IBCA)为载体材料，制备出具肝靶向分布特点的阿克拉霉素A聚氨基丙烯酸异丁酯毫微粒(ACM-IBC-NP)冻干针剂。经实验表明：能明显抑制体外人肝癌细胞株7703的生长，IC50为0.28μg·mL-1。在0.8μg·mL-1浓度时，克隆形成抑制率90%，抑制作用有明显剂量依赖关系。静脉给药后，对常位移植人肝癌模型裸鼠的抑瘤率86.84%，肿瘤细胞增殖活性阳性率20.83%，体内外均显示明显的抗肝癌活性。因为毫微粒通常只具有被动靶向性，对于治疗肝癌(肿瘤)必然有其局限性，于是国外许多学者研究了经表面修饰的毫微粒或含有敏感物质的特殊性能的毫微粒，使其具有主动靶向性，如免疫毫微粒、磁性毫微粒、磷脂毫微粒及光敏毫微粒等。尽管特殊性能毫微粒国内尚未见报道，但是其在抗肿痛药物的释放系统中的巨大潜力使其具有广阔的应用前景。
, http://www.100md.com
微球 微球对药物的靶向作用、延长药物作用时间、提高生物利用度。降低不良反应等具有重要意义。如今，对于不能用手术治疗的肝肿瘤，采用微球进行栓塞化疗已成为首选方法。这主要由于肝脏是由肝动脉及门静脉双重供血器官，肝细胞70%-90%的血供来自门静脉，肿瘤组织95%的血供来自肝动脉，这对肝肿瘤栓塞化疗极为有利。国内外学者已相继制成了含丝裂霉素C、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、顺铂和阿霉素等抗癌药的微球制剂用于肿瘤的栓塞化疗。将微球与单克隆抗体、血卟啉、泊洛沙姆等结合，可使其产生一定的主动靶向性。
免疫导向药物 免疫导向药物是将抗体(其中单克隆抗体是药物良好的靶向性载体)通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用。徐凤华等利用功能试剂己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸--表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物。偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础。近年来，医药工作者在免疫脂质体、免疫毫微粒、免疫磁性载体、免疫微球及红细胞等方面作了大量的工作，使其中的部分药物已开始应用于临床，使其成为药物靶向性研究的主攻方向，也是癌症化疗一个特别引人注目的新途径。
, 百拇医药
糖蛋白受体导向药物 哺乳动物肝实质细胞上存在一类半乳糖(H-Gal)受体，专一性识别结合以非还原半乳糖或N-已酰半乳精为末端的糖蛋白，而H-Gal本身也是糖蛋白，并可循环使用。H-Gal受体介导的专一性识别结合及胞吞过程可以用来把配体上连接的各种药物、酶或基因定向转运到肝细胞内发挥作用，以减少对其他组织器官的不良反应。Schneider以抗肿瘤作用较强的意环类抗生素柔红霉素(DNR)的氨基通过琥珀酰化的四肽(Ala-Leu-Ala-Leu)共价连接到半乳糖化的人血清清蛋白上，小鼠静脉注射30min，肝脏汲取药物剂量的70%，其他重要脏器汲取量极少。由于肝癌细胞不能象正常肝细胞那样将DNR迅速随胆汁排出，可聚集高浓度药物。这种导向物已试用于临床，初步实验表明，肝癌患者对反复多次注射治疗具有很好的耐受性，对血液、肾、肝功能无明显影响。
信号靶向药物由于细胞内信号通道调节生长因子和癌基因对细胞生长和转化的作用，要求在抗癌药物的研制中开发新类型的靶向。随着对信号通道控制生长的深入了解，药物作用的新位点也将更为明显，其中作用于这方面的药物包括作用于蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶、磷脂酶C的药物和肌酶信号抑制药。阿霉素是弱的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(PKC)抑制药(IC50为100～200μmol·L-1)，当与Fe3+络合时，抑制PKC的能力提高(IC50为15μmol·L-1)，主要通过与二酰基甘油竞争而起作用。血小板活化因子(PAF)的醚酯类似物如1-O-十八烷基-2-O-甲基-消旋的甘油-3-磷酸胆碱(ET18-OCH3)可抑制PKC。从海洋苔藓植物中分离出的一类大环多内酯(bryostatins)可阻断佛波醇酯诱导的细胞分化及阻断或模拟佛波醉酯对细胞增殖的作用。现在bryostatins正在欧洲作为抗癌药进入Ⅰ期临床试用。
, 百拇医药
治疗肝炎的肝靶向药物主要是无唾液糖蛋白受体(ASGP-R)介导的肝靶向药物。将IMF-半乳糖式与IFNα1(α-干扰素)相结合得到共轭物Gal-IFNα1。研究表明：Gal-IFNα1，具有明显的趋肝性，其效价为IFNα1的效价的2.77倍。即将半乳糖基引人IFNα1，不仅可以提高肝脏内的分布，而且增强了的生物活性，为肝炎的治疗提供了新手段。
其他的治疗性肝靶向药物
肝靶向降胆固醇药物 Biessem等以高亲和力的化合物硫鸟嘌呤(20A)为载体会成了胆固醇衍生物硫鸟嘌呤(20A)C。研究表明：给大鼠静脉注射硫鸟嘌呤(20A)C560μg后11h，血清中胆固醇水平下降45%，同时胆汁分泌加强。治疗剂量的硫鸟嘌呤(20A)C不会引起溶血，大鼠静脉注射硫鸟嘌呤(20A)C6mg耐受性良好。因此，TG(20A)C及其类似物可能会为用传统方法治疗高血脂症无明显效果的患者提供一条有希望的新途径。
, 百拇医药
肝靶向抗疟药肝靶向抗疟药NGA-PQ在小鼠体内有较好的稳定性，不易解离出PQ。NGA-PQ在血中很快消除并浓集于肝脏，在肝脏保留的时间长，具有很强的抗疟作用。
肝靶向促骨骼生长药以IME-半乳糖苷为载体与人生长激素(hGH)偶联获得共轭物Gal-hGH。研究表明：Gal-hGH的最大肝摄取率为hGH的2倍以上。Gal-hGH的趋肝性由ASGP-R所介导，成倍地提高了肝脏中hGH的浓度，并可进入肝细胞内发挥药理作用，这对于增加血液中生长介素(SOM)的浓度，进而促进骨骼生长具有重要意义。
2、诊断性的肝靶向药物
磁性毫微粒 载药毫微粒中加入磁性物质(Fe3O4)，通过外加磁场将其导向靶位，这种物理靶向虽然对于人体的深部病灶达不到治疗目的，但对于浅表部病灶或对于外加磁场容易触及的部位的影像学诊断方面有着广泛的应用。
无唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)介导的肝靶向药物 以ASGP-R介导的诊断性肝靶向药物主要有：肝靶向影像剂99MTC-NGA、99MTC-GSA以及肝靶向磁共振显像剂BMS180550。其中99MTC-GSA肝闪烁显像应用于爆发性肝衰竭(FHF)的诊断和预测，有助于加强对FHF患者的护理而减少死亡。, 百拇医药