肺栓塞临床研究进展
肺栓塞(Pulmonary embolism,PE)是内源性或外源性栓子堵塞肺动脉或分支引起肺循环障碍的临床综合征，发生肺出血或坏死者称为肺梗塞。美国每年新发病人数约60万，其中近20%死亡，占死亡原因的第3位，仅次于肿瘤和心肌梗塞。迄今为止，我国尚无这方面准确的流行病学资料，临床上对此仍认识不足，误诊、漏诊时有发生，治疗上亦不尽合理。为此，本文拟就近年来国内外有关PE的研究进展作一综述。
病因和诱发因素
在PE的病因和诱发因素中，下肢和盆腔深静脉血栓形成(Deep venous thrombosis,DVT)是目前公认的首位原因，约占68%。临床上易于诱发DVT的原因很多，如各种原因导致的长期卧床、下肢创伤、静脉曲张、静脉插管、手术、肥胖、充血性心力衰竭、糖尿病、妊娠及口服避孕药、抗磷脂抗体综合征、骨髓增生性疾患等均易导致静脉血栓形成。其次是慢性心肺疾患和恶性肿瘤，后者国内报告以肺癌、消化系统肿瘤、绒癌等较为多见，国外则以胰腺癌具有最高的发病率。近年来，随着相关学科的发展，人们发现其它不少疾病也可引起PE，其中肾病综合征(NS)比较引人注目。陆慰萱等人对协和医院1991年至1997年5月经肺通气/灌注扫描(V/Q)或肺动脉造影(CPA)确诊的52例PE进行回顾性分析，发现其中10例(19.2%)由NS引起，其原因可能是凝血因子(I、V、XIII)、抗纤溶酶和胆固醇增多，血浆蛋白、抗凝血酶Ⅲ、纤溶酶原、蛋白S减少，血小板粘附聚集功能增强和长期使用大量激素或强烈使用利尿剂导致血液粘稠，从而使血液处于高凝状态而易于并发PE。其它尚有羊水、脂肪滴、空气泡、寄生虫栓子等，但不多见。
, 百拇医药
冠状动脉造影(CAG)是目前诊断冠心病的金指标，其术后出血的并发症已为临床所重视，但对于CAG术后可能发生的急性PE认识较少。杨跃进等人最近报道2例临床上拟诊为冠心病的老年患者，分别于入院第9天和第13天行CAG，术后在股动脉穿刺部位常规加压包扎并卧床24h，次日解除包扎下床活动后突发意识丧失，经检查证实为PE，1例抢救成功，1例失败。CAG术后发生PE的原因可能是由于平卧及穿刺部位加压包扎致使下肢静脉血流淤滞、血管内膜受损而诱发DVT，当患者下床行走或用力后使血栓突然脱落导致肺栓塞。
射频消融术是近年来用于治疗快速心律失常的一种新技术，有学者发现射频消融术后也可并发急性PE，其发病机理与CAG术后并发PE相似。
辅助检查
1.溶栓二聚体(D-Dimer)纤维蛋白是血栓的主要成分，它可分为可溶性纤维蛋白和交联纤维蛋白二种，D-Dimer是交联纤维蛋白的特异降解产物，因此体内存在血栓，血中就出现D-Dimer，正常参考值<0.5mg/L。近年来，国内外研究发现其对PE的诊断有一定价值。章学毓等对30例肺V/Q或CPA证实的急性PE患者检测D-Dimer，结果PE组阳性率86%，而正常对照组仅6%，二者比较有显著性差异(P<0.01＝，提示D-Dimer测定有助于PE的诊断，D-Dimer正常者强烈预示无PE，有排除诊断价值，此与国外报道基本一致。
, 百拇医药
2.超声心动图 包括常规经胸超声(TTE)和经食道超声(TEE)等，近年来在PE诊断中的作用渐受重视，TTE能显示肺动脉主干及其分支栓塞，间接征象有右心室扩大、室壁运动异常、三尖瓣返流、肺动脉高压等。Rudoni等对本院1993～1995年3年间71例经CPA证实的PE患者进行了回顾性病例对照研究，发现24例经CPA证实的PE中13例TTE检查有上述阳性发现，敏感性为0.54；14例TTE检查阳性中13例CPA证实存在PE，阳性预测值为0.90，。认为TTE是一种有前景的PE检测方法。最近TEE也开始用于PE的诊断，其表现有右室扩大、室间隔左移、左室变小呈“D”字形、右室运动减弱、肺动脉增宽等。Pruszozky等对40例经CPA或肺V/Q证实的PE患者行TEE检查，结果TEE发现中央型PE(主肺动脉和叶肺动脉内的栓子)32例(80%)，但对远端PE(肺段及以下)发现率较低(46%)。这些资料提示TEE对中央型PE多能明确诊断，但对段及以下动脉内的远端PE则应取谨慎态度。
3.V/Q是目前较为推崇的一种PE诊断方法，PE者肺灌注扫描的典型所见是呈现肺段分布的灌注缺损，肺通气扫描所见是吸入的放射性气体随空气分布于全肺。最近，美国在一群疑有急性PE人群中随机抽样进行多中心研究，以估计V/Q在PE诊断上的敏感性和特异性，称PE诊断的前瞻性研究(PIOPED)。通过V/Q与CPA相对照，发现V/Q诊断的敏感性为92%，特异性87%，但V/Q诊断正常者仍有4%～5%亚临床的PE。因此，V/Q可用于可疑的PE的标准筛选检查，但对临床高度可疑而V/Q不能确定者仍需做CPA。
, 百拇医药
4.螺旋CT 是一种新型PE诊断手段，其直接征象为半月型、环形充盈缺损、完全梗阻及轨道征，间接征象为主肺动脉、左、右肺动脉扩张等，据报告对肺动脉段及段以上水平的PE诊断阳性率96%，但对段以下水平的PE诊断易出现假阳性。
5.磁共振血管造影(MRA) 1997年，Meaney及其同事采用一种新的无创检查方法—钆增强的肺MRA诊断PE，并与传统CPA进行比较，发现其敏感性75%，特异性95%，虽较传统的CPA为低，但MRA避免了电离辐射，避免了可能引起肾毒性的碘造影剂，操作起来比较安全，故不失为一种值得进一步研究的PE诊断方法。
6.CPA 这是目前诊断PE的金标准，若辅以局部放大及斜位照片，甚至可显示直径为0.5mm血管内的栓子。在栓塞发生72h内，CPA诊断PE有极高的敏感性和特异性，一般不易发生漏诊。但由于本法费用昂贵，且属有创，有一定危险性，故应慎重选择对象。目前主要用于临床上高度怀疑PE，而无创性检查又不能确诊者。
, 百拇医药
治 疗
PE的治疗主要包括抗凝、溶栓和外科手术。
1.抗凝 抗凝治疗PE始于40年前，主要药物为肝素和华法令，其抗凝作用至多防止血栓栓子继续扩大，等待体内纤溶系统将栓子逐渐溶解，故起效慢，疗效也较差。目前一般主张用于溶栓治疗有禁忌证的PE患者。一般采用肝素持续静滴，每日用量100～400mg不等，维持活化部分凝血活酶时间(APTT)于正常对照值的1.5～2.5倍，持续7～10天，后3～4天同时口服华法令，成人首次剂量约为4.0mg，以后调节剂量，使凝血酶原时间(PT)延长到正常对照值的1.5～2.5倍，凝血酶原活动度降到30%～40%，国际标准化比值(INR)增至2.0～3.0，持续3～6个月，以后视基础疾病再决定是否长期服用。近期手术及有潜在出血性疾病、严重肝病、恶性高血压等忌用。低分子肝素(LMWH)是一种新型抗凝剂，近年有文献报道亦可用于PE的治疗。Simonneau等将未接受溶栓治疗的612例有症状的急性PE患者随机分为静脉普通肝素组和皮下LMWH组，8日复合终点事件(死亡、栓塞复发和大出血)2组分别为2.9%和3.0%，90日分别为7.1%和5.9%，表明LMWH疗效较好，但无统计学差异。LMWH可皮下注射，无需实验室监测，故应用更方便。
, 百拇医药
2.溶栓 溶栓治疗PE是近年来的主要进展，它可使肺动脉内血栓溶解，改善肺组织血流灌注，降低肺循环阻力和肺动脉压力，改善右心功能；溶解深静脉系统的血栓，还可减少栓子来源，减少PE复发，改善生活质量和远期预后，故已成为目前治疗的首选方法。常用药物有链激酶(SK)、尿激酶(UK)和组织型纤溶酶原激活剂(r-tPA)等。
法国Meneveau等人对43例急性大面积PE患者2h内静脉输入SK150万IU，然后续以持续静脉点滴肝素1000IU/h，使APTT保持在正常对照值的2～3倍，5日后改为口服抗凝剂6个月，疗效颇著，作者认为此方案可常规用于治疗急性大面积PE。
UK是由正常人尿净化而得，无抗原性，国内应用较多，一般主张2万IU/kg,2h左右静脉输入，然后续以肝素，再续以口服华法令，维持PT为正常对照值的1.5～2.5倍，至少4～6个月。我院以此方案治疗急性PE24例，有效率为75%，与国外报道相近。
, 百拇医药
rt-PA是第二代选择性溶栓药，推荐用法为50～100mg，2h左右静脉点滴完毕。Jezek在对比研究中发现，rt-PA在2h内比SK或UK在12～24h内改善血流动力学紊乱和右心功能更快，这点对某些危重患者更为重要。其缺点是价格昂贵，目前难以普遍应用。
在溶栓后继续抗凝和单纯抗凝的疗效方面，近年也有学者进行了研究。Konstantinides等挑选无严重血流动力学紊乱的巨大PE患者719例，分为2组，1组诊断后的24h内溶栓，后续以肝素抗凝，另1组单纯肝素抗凝，结果从治疗第1天至第30天的病死率溶栓组为4.7%，明显低于未溶组(11.1%)，栓塞复发率溶栓组和未溶组分别为7.7%和18.7%，提示溶栓续以抗凝优于单纯抗凝。
溶栓治疗的绝对禁忌证有活动性胃肠道出血，2个月内的颅内出血，颅、脊柱术后等。相对禁忌证有10天内的外科大手术、分娩，近期严重胃肠道出血，肝、肾功能衰竭，严重创伤，高血压3级及出血性疾病等。
, 百拇医药
3.外科手术 急性PE的外科手术治疗方法有肺动脉血栓摘除术和导管肺动脉血栓吸除术二种。前者适合于内科治疗失败或不宜内科治疗的大块PE，手术死亡率较高，后者为经心导管吸出肺动脉血栓，即刻疗效为61%，适用于15天以内的新近大块PE及肺动脉平均压小于6.7kPa(50mmHg)者。慢性PE引起的慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗需选择肺动脉血栓内膜剥脱术(Pulmonary thromboendarterectomy，PTE)或肺移植术。既往PTE的手术死亡率较高，近年来随着技术水平的提高，PTE已成为治疗慢性PE的有效手段，中、远期效果良好，国外报道手术死亡率仅5%～7%。国内吴清玉等人最近为3例慢性PE患者行PTE，术后机械通气至少24h改善氧合，静脉输入多巴胺等改善心功能，持续微量泵入前列腺素E降低反应性肺动脉高压，拔管后口服华法令等，3例全部成功，术后分别随访1个月、15个月和18个月，自觉症状均消失，心功能恢复至Ⅰ级，提示PTE可作为慢性PE伴进行性肺动脉高压的首选治疗措施。肺移植手术死亡率高，费用巨大，故宜严格掌握适应证。, 百拇医药
病因和诱发因素
在PE的病因和诱发因素中，下肢和盆腔深静脉血栓形成(Deep venous thrombosis,DVT)是目前公认的首位原因，约占68%。临床上易于诱发DVT的原因很多，如各种原因导致的长期卧床、下肢创伤、静脉曲张、静脉插管、手术、肥胖、充血性心力衰竭、糖尿病、妊娠及口服避孕药、抗磷脂抗体综合征、骨髓增生性疾患等均易导致静脉血栓形成。其次是慢性心肺疾患和恶性肿瘤，后者国内报告以肺癌、消化系统肿瘤、绒癌等较为多见，国外则以胰腺癌具有最高的发病率。近年来，随着相关学科的发展，人们发现其它不少疾病也可引起PE，其中肾病综合征(NS)比较引人注目。陆慰萱等人对协和医院1991年至1997年5月经肺通气/灌注扫描(V/Q)或肺动脉造影(CPA)确诊的52例PE进行回顾性分析，发现其中10例(19.2%)由NS引起，其原因可能是凝血因子(I、V、XIII)、抗纤溶酶和胆固醇增多，血浆蛋白、抗凝血酶Ⅲ、纤溶酶原、蛋白S减少，血小板粘附聚集功能增强和长期使用大量激素或强烈使用利尿剂导致血液粘稠，从而使血液处于高凝状态而易于并发PE。其它尚有羊水、脂肪滴、空气泡、寄生虫栓子等，但不多见。
, 百拇医药
冠状动脉造影(CAG)是目前诊断冠心病的金指标，其术后出血的并发症已为临床所重视，但对于CAG术后可能发生的急性PE认识较少。杨跃进等人最近报道2例临床上拟诊为冠心病的老年患者，分别于入院第9天和第13天行CAG，术后在股动脉穿刺部位常规加压包扎并卧床24h，次日解除包扎下床活动后突发意识丧失，经检查证实为PE，1例抢救成功，1例失败。CAG术后发生PE的原因可能是由于平卧及穿刺部位加压包扎致使下肢静脉血流淤滞、血管内膜受损而诱发DVT，当患者下床行走或用力后使血栓突然脱落导致肺栓塞。
射频消融术是近年来用于治疗快速心律失常的一种新技术，有学者发现射频消融术后也可并发急性PE，其发病机理与CAG术后并发PE相似。
辅助检查
1.溶栓二聚体(D-Dimer)纤维蛋白是血栓的主要成分，它可分为可溶性纤维蛋白和交联纤维蛋白二种，D-Dimer是交联纤维蛋白的特异降解产物，因此体内存在血栓，血中就出现D-Dimer，正常参考值<0.5mg/L。近年来，国内外研究发现其对PE的诊断有一定价值。章学毓等对30例肺V/Q或CPA证实的急性PE患者检测D-Dimer，结果PE组阳性率86%，而正常对照组仅6%，二者比较有显著性差异(P<0.01＝，提示D-Dimer测定有助于PE的诊断，D-Dimer正常者强烈预示无PE，有排除诊断价值，此与国外报道基本一致。
, 百拇医药
2.超声心动图 包括常规经胸超声(TTE)和经食道超声(TEE)等，近年来在PE诊断中的作用渐受重视，TTE能显示肺动脉主干及其分支栓塞，间接征象有右心室扩大、室壁运动异常、三尖瓣返流、肺动脉高压等。Rudoni等对本院1993～1995年3年间71例经CPA证实的PE患者进行了回顾性病例对照研究，发现24例经CPA证实的PE中13例TTE检查有上述阳性发现，敏感性为0.54；14例TTE检查阳性中13例CPA证实存在PE，阳性预测值为0.90，。认为TTE是一种有前景的PE检测方法。最近TEE也开始用于PE的诊断，其表现有右室扩大、室间隔左移、左室变小呈“D”字形、右室运动减弱、肺动脉增宽等。Pruszozky等对40例经CPA或肺V/Q证实的PE患者行TEE检查，结果TEE发现中央型PE(主肺动脉和叶肺动脉内的栓子)32例(80%)，但对远端PE(肺段及以下)发现率较低(46%)。这些资料提示TEE对中央型PE多能明确诊断，但对段及以下动脉内的远端PE则应取谨慎态度。
3.V/Q是目前较为推崇的一种PE诊断方法，PE者肺灌注扫描的典型所见是呈现肺段分布的灌注缺损，肺通气扫描所见是吸入的放射性气体随空气分布于全肺。最近，美国在一群疑有急性PE人群中随机抽样进行多中心研究，以估计V/Q在PE诊断上的敏感性和特异性，称PE诊断的前瞻性研究(PIOPED)。通过V/Q与CPA相对照，发现V/Q诊断的敏感性为92%，特异性87%，但V/Q诊断正常者仍有4%～5%亚临床的PE。因此，V/Q可用于可疑的PE的标准筛选检查，但对临床高度可疑而V/Q不能确定者仍需做CPA。
, 百拇医药
4.螺旋CT 是一种新型PE诊断手段，其直接征象为半月型、环形充盈缺损、完全梗阻及轨道征，间接征象为主肺动脉、左、右肺动脉扩张等，据报告对肺动脉段及段以上水平的PE诊断阳性率96%，但对段以下水平的PE诊断易出现假阳性。
5.磁共振血管造影(MRA) 1997年，Meaney及其同事采用一种新的无创检查方法—钆增强的肺MRA诊断PE，并与传统CPA进行比较，发现其敏感性75%，特异性95%，虽较传统的CPA为低，但MRA避免了电离辐射，避免了可能引起肾毒性的碘造影剂，操作起来比较安全，故不失为一种值得进一步研究的PE诊断方法。
6.CPA 这是目前诊断PE的金标准，若辅以局部放大及斜位照片，甚至可显示直径为0.5mm血管内的栓子。在栓塞发生72h内，CPA诊断PE有极高的敏感性和特异性，一般不易发生漏诊。但由于本法费用昂贵，且属有创，有一定危险性，故应慎重选择对象。目前主要用于临床上高度怀疑PE，而无创性检查又不能确诊者。
, 百拇医药
治 疗
PE的治疗主要包括抗凝、溶栓和外科手术。
1.抗凝 抗凝治疗PE始于40年前，主要药物为肝素和华法令，其抗凝作用至多防止血栓栓子继续扩大，等待体内纤溶系统将栓子逐渐溶解，故起效慢，疗效也较差。目前一般主张用于溶栓治疗有禁忌证的PE患者。一般采用肝素持续静滴，每日用量100～400mg不等，维持活化部分凝血活酶时间(APTT)于正常对照值的1.5～2.5倍，持续7～10天，后3～4天同时口服华法令，成人首次剂量约为4.0mg，以后调节剂量，使凝血酶原时间(PT)延长到正常对照值的1.5～2.5倍，凝血酶原活动度降到30%～40%，国际标准化比值(INR)增至2.0～3.0，持续3～6个月，以后视基础疾病再决定是否长期服用。近期手术及有潜在出血性疾病、严重肝病、恶性高血压等忌用。低分子肝素(LMWH)是一种新型抗凝剂，近年有文献报道亦可用于PE的治疗。Simonneau等将未接受溶栓治疗的612例有症状的急性PE患者随机分为静脉普通肝素组和皮下LMWH组，8日复合终点事件(死亡、栓塞复发和大出血)2组分别为2.9%和3.0%，90日分别为7.1%和5.9%，表明LMWH疗效较好，但无统计学差异。LMWH可皮下注射，无需实验室监测，故应用更方便。
, 百拇医药
2.溶栓 溶栓治疗PE是近年来的主要进展，它可使肺动脉内血栓溶解，改善肺组织血流灌注，降低肺循环阻力和肺动脉压力，改善右心功能；溶解深静脉系统的血栓，还可减少栓子来源，减少PE复发，改善生活质量和远期预后，故已成为目前治疗的首选方法。常用药物有链激酶(SK)、尿激酶(UK)和组织型纤溶酶原激活剂(r-tPA)等。
法国Meneveau等人对43例急性大面积PE患者2h内静脉输入SK150万IU，然后续以持续静脉点滴肝素1000IU/h，使APTT保持在正常对照值的2～3倍，5日后改为口服抗凝剂6个月，疗效颇著，作者认为此方案可常规用于治疗急性大面积PE。
UK是由正常人尿净化而得，无抗原性，国内应用较多，一般主张2万IU/kg,2h左右静脉输入，然后续以肝素，再续以口服华法令，维持PT为正常对照值的1.5～2.5倍，至少4～6个月。我院以此方案治疗急性PE24例，有效率为75%，与国外报道相近。
, 百拇医药
rt-PA是第二代选择性溶栓药，推荐用法为50～100mg，2h左右静脉点滴完毕。Jezek在对比研究中发现，rt-PA在2h内比SK或UK在12～24h内改善血流动力学紊乱和右心功能更快，这点对某些危重患者更为重要。其缺点是价格昂贵，目前难以普遍应用。
在溶栓后继续抗凝和单纯抗凝的疗效方面，近年也有学者进行了研究。Konstantinides等挑选无严重血流动力学紊乱的巨大PE患者719例，分为2组，1组诊断后的24h内溶栓，后续以肝素抗凝，另1组单纯肝素抗凝，结果从治疗第1天至第30天的病死率溶栓组为4.7%，明显低于未溶组(11.1%)，栓塞复发率溶栓组和未溶组分别为7.7%和18.7%，提示溶栓续以抗凝优于单纯抗凝。
溶栓治疗的绝对禁忌证有活动性胃肠道出血，2个月内的颅内出血，颅、脊柱术后等。相对禁忌证有10天内的外科大手术、分娩，近期严重胃肠道出血，肝、肾功能衰竭，严重创伤，高血压3级及出血性疾病等。
, 百拇医药
3.外科手术 急性PE的外科手术治疗方法有肺动脉血栓摘除术和导管肺动脉血栓吸除术二种。前者适合于内科治疗失败或不宜内科治疗的大块PE，手术死亡率较高，后者为经心导管吸出肺动脉血栓，即刻疗效为61%，适用于15天以内的新近大块PE及肺动脉平均压小于6.7kPa(50mmHg)者。慢性PE引起的慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗需选择肺动脉血栓内膜剥脱术(Pulmonary thromboendarterectomy，PTE)或肺移植术。既往PTE的手术死亡率较高，近年来随着技术水平的提高，PTE已成为治疗慢性PE的有效手段，中、远期效果良好，国外报道手术死亡率仅5%～7%。国内吴清玉等人最近为3例慢性PE患者行PTE，术后机械通气至少24h改善氧合，静脉输入多巴胺等改善心功能，持续微量泵入前列腺素E降低反应性肺动脉高压，拔管后口服华法令等，3例全部成功，术后分别随访1个月、15个月和18个月，自觉症状均消失，心功能恢复至Ⅰ级，提示PTE可作为慢性PE伴进行性肺动脉高压的首选治疗措施。肺移植手术死亡率高，费用巨大，故宜严格掌握适应证。, 百拇医药