免疫抑制剂的临床应用现状
关键词：免疫抑制剂；器官移植；排斥反应
自80年代以来，环孢素A(cyclospnrin A，CsA)应用于临床器官移植取得巨大成就。随着移植免疫学、分子生物学技术和理论的认识和发展，人们借用其研制的经验，又相继发现并研制出许多新制剂，其中一些已进入临床试验及评估阶段。本文就免疫抑制剂的应用和发展作一综述。
免疫抑制的分类
根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为3组：(1)微生物酵解产物：CsA类、FK506、rapamycin(RPM)及其衍生物SDZ RAD、mizoribine(MZ)等。(2)完全有机合成物：激素类、硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)、Leflunomide、breqinar(BQR)等。(3)半合成化合物：RS61443(mycophenolate mofetil，MMF)、SDZIMMl25、DeoxysPergualin(DSG，脱氧精瓜素)等。(4)生物制剂：antithymocyte globulin(ATG)、antilymphocyte globulin(ALG)等。
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根据作用机制，又可分为5类：(1)细胞因子合成抑制剂，CsA类、FK506；(2)细胞因子作用抑制剂：RPM，Leflunomide；(3)DNA或RNA合成抑制剂：MZ、RS61443、BQR；可能还有Leflunomide；(4)细胞成熟抑制剂：DSG；(5)非特异性抑制细胞生长诱导剂：SKF105685。
糖皮质激素作为免疫抑制药物用于临床的历史已经很长。其抗炎、免疫抑制作用已得到充分的证实。糖皮质激素的免疫抑制作用与其用药剂量密切相关。常规治疗剂量下，其免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子，影响T细胞激活，影响细胞间的免疫黏附。但在大剂量使用进行冲击治疗时，还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡，以达到快速有效地抑制免疫反应的目的。主要副作用是可引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。可以说移植术后不少并发症是与使用大量激素有关的，目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用，但移植界对此尚有争论。
CsA及其类似物(CsG、SDZIMM125)和Tacrolimus(FK506)为细胞因子合成抑制剂，抑制T细胞的细胞因子基因转录，阻断T细胞产生IL-2，干扰T细胞活化。它们在G0/G1期交界处阻断T细胞激活、主要特异性地作用于T细胞或经T细胞受体复合物启动的T细胞依赖性功能，属T细胞早期激活的抑制剂。由于这一作用是干扰钙依赖性信号传导途径，因此它们也抑制其他钙依赖性信号转导途径引导的生理过程，如脱粒作用。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，特别是CsA的应用广泛推动了各种器官移植的迅速发展，带来了临床同种器官移植的新时代。其余药物尚处于临床试验阶段，它们主要的副作用是具有肾毒性。
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雷帕霉素(rapamycin)及其衍生物SDZ RAD在G1/S期交界处通过干扰非钙依赖性途径阻断细胞周期，为T细胞晚期激活抑制剂。它们不抑制T细胞的细胞因子基因转录，而是阻断IL-2受体和其他生长因子向细胞核转导信号，对于T细胞这种干扰主要涉及CD28抗原，而通过相似途径的B细胞激活也可被直接影响。这些药物作用的确切机制仍不清楚。动物实验显示，雷帕霉素作为一种新型免疫抑制剂，其作用不仅是抑制免疫细胞，而且抑制血管平滑肌增生和移行，减轻慢性排斥反应。现雷帕霉素已被FDA批准用于临床。SDZ RAD是一种新型口服雷帕霉素，具有更优越的药物动力学特性，目前正行临床试验，将有更大的临床价值。
DNA或RNA合成抑制剂属抗代谢药。Aza抑制次黄嘌呤核苷酸的合成，最早用于器官移植临床；MZ和MMF、ERL080A抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)，阻断嘌呤的从头合成途经；Leflunomide抑制酪氨酸激酶，阻断嘌呤的从头合成途经；BQR抑制二氢乳氢酸脱氢酶，阻断嘧啶的合成途经，抑制细胞增殖。其中MMF已被FDA批准，因其免疫抑制作用强，毒副作用小，正逐步取代Aza作为一线药物用于临床。其余药物尚处于临床试验阶段。该类药物对淋巴细胞的作用是半选择性的，因为淋巴细胞比其它细胞更依赖于核酸的合成途径，因此长期或大剂量使用这些药物，造血干细胞、胃肠道黏膜及其他增殖旺盛的组织也会受影响。
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细胞成熟抑制剂：生物制剂(ATG、ALG、OKT3)虽已被FDA批准用于临床，但它们的作用机制尚未明了，可能与循环中的淋巴细胞形成复合物而促进其被网状内皮系统吞噬，使免疫活性细胞尤其是T细胞减少。因为ATG和ALG为多克隆制剂，来源于异种血清，可产生过敏反应。而OKT3为单克隆制剂，产品批量均一，效果优于多克隆制剂，其副作用是细胞因子释放综合征，较易防治。受体拮抗剂对靶组织的作用具有一定特异性(如单克隆抗体Simulect、Daclizumab抗CD25，已被FDA批准，尚无明显副作用报道)。这些药物通过多种机制起作用，并导致淋巴细胞溶解(免疫毒素结合物)。其他药物如抑制膜分子信号传递功能(CTLA-4Ig抗共刺激分子B7、抗LFA-l和抗ICAM-l抑制黏附分子、抗IL-6为细胞因子拮抗剂)，诱导T细胞的无反应性(抗CD4)，诱导T细胞的凋亡(FTY-720)，在抗原加工阶段DSG或提呈阶段(可溶性HLA)对抗原提呈的抑制，均处于临床试验阶段。
免疫抑制物诱导剂SKF 105685和IL-2扩大天然抑制物的作用。IL-2是非特异性的，并能使纯化的细胞群避免刺激。这类药物可能增强耐受，而对已发生的同种移植排斥反应的作用可能有限，均处于临床试验阶段。
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目前免疫抑制剂临床应用分类
(1)预防性用药：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone仍采用以CsA(或FK506)为主的二联、三联或四联用药，预防排斥反应。如CsA(或FK506)+MMF(或Aza)+Prednisone。
(2)治疗/逆转急性排斥反应(救治用药)：MP(甲基强的松龙)、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等，冲击治疗。
(3)诱导性用药(因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人)：ATG或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等药物，然后用以环孢抱素为主的二联或三联法。
免疫抑制剂治疗的主要目标
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(1)预防(急性、慢性)排斥反应，促进移植受者及移植物长期存活；(2)治疗/逆转排斥反应；(3)减少不良反应(肿瘤、感染或其他)；(4)较好的成本效益。
免疫抑制剂用药原则
(1)急性排斥：早期免疫抑制剂量宜大，后减量维持；(2)个体化原则：再次移植及致敏患者剂量大，老年及亲属供体剂量小；(3)感染和肿瘤为严重后果(剂量累积所致)；(4)急性肾小管坏死阶段：CsA减量，采用MMF、单抗/多抗；(5)不用或尽量停用激素，减少毒副作用，提高存活率及生活质量；(6)慢性排斥治疗无效，尽早透析，再次移植；(7)移植物有长久“记忆”，减停药应慎重。
临床上理想的抗排斥治疗目标
(1)患者存活率大于95%；(2)移植物存活率超过90%；(3)排斥反应发生率小于10%；(4)感染发生率低于10%；(5)淋巴瘤发生率不到1%。
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免疫抑制剂联合应用的基本原理
移植排斥反应非常复杂，而免疫抑制剂作用又有限，即使最大剂量的单一药物也不可能完全防止或抑制免疫应答的所有反应。例如，T细胞早期激活抑制剂对抗体已存在的超急性排斥反应没有作用；细胞因子抑制剂可以减轻排斥反应的临床表现，却掩盖了潜在的异常反应。联合用药的原则为选择作用机制互补，而没有毒性叠加或潜在不良相互作用的药物。
如果违背这些原则将导致不良结果。例如，同时应用环泡素和FK506将出现不良后果。因为这两种药物都有肾毒性，毒性的叠加进一步加重了肾毒性。所以肾功能衰竭是其主要并发症，而且这两种药物作用于T细胞激活过程的同一阶段，全效剂量的联合应用不可能出现正协同作用。
尽管FK506和雷帕雷素没有已知毒性的叠加，并且其作用机制也不相同，但它们联用可能具有拮抗作用。因为两者与细胞内同一受体结合；事实上这已在体内实验中证实。不过，环孢抱素和雷帕霉素联用可望出现协同作用，它们的作用机制不同，并与不同的受体结合。
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在异种移植中，FK506加Brequinar或Mycophenolate mofetil显示出最优联用的优点。在异种移植中，移植排斥反应包括细胞免疫机制和体液免疫机制。联用了细胞激活抑制剂和抗代谢药产生了协同作用，而不增加毒性。
新型免疫抑制药物具有广泛的作用机制，对免疫应答的所有反应均有作用。随着对淋巴细胞作用特异性的增加，新免疫抑制剂的毒性将更少。在认识排斥反应发生机制的基础上根据个体情况合理选择药物，将为临床实践提供最为满意的结果。
抗感染药物与免疫抑制剂的相互作用
主要以CsA为例。
(1)加速CsA代谢的药物，使CsA血药浓度降低，排斥反应发生率上升。如利福平、异烟肼等药。(2)降低CsA代谢的药物，使CsA血药浓度增高，药物毒性及感染发生率上升。如红霉素、大环内酯类、酮康唑。(3)特发的相互作用，使CsA毒性上升，如氨基苷类、二性霉素B、万古霉素、氟喹诺酮类。
上述药物相互作用一般在抗感染治疗7～14d后起作用，需监测血中CsA浓度，但特发作用首剂量可发生，测CsA无用。因为抗感染药物调节肝内细胞色素P-450酶，增加CsA肾毒性，所以移植病人抗微生物治疗原则：(1)预防感染：抗生素+免疫抑制剂；(2)抗感染：选用肾毒性低的p内酰胺类药、氟康唑。
总 结
采用目前的免疫抑制药物，1年的尸体肾移植物存活率超过80%。但随着慢性排斥反应的发生，移植物功能逐步丢失。因此，器官移植的进一步发展有赖于免疫耐受和异种移植的成功。随着移植免疫学、分子生物学的进展，新的、更强有力的免疫抑制药物的产生，以上问题将逐步解决。, http://www.100md.com
自80年代以来，环孢素A(cyclospnrin A，CsA)应用于临床器官移植取得巨大成就。随着移植免疫学、分子生物学技术和理论的认识和发展，人们借用其研制的经验，又相继发现并研制出许多新制剂，其中一些已进入临床试验及评估阶段。本文就免疫抑制剂的应用和发展作一综述。
免疫抑制的分类
根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为3组：(1)微生物酵解产物：CsA类、FK506、rapamycin(RPM)及其衍生物SDZ RAD、mizoribine(MZ)等。(2)完全有机合成物：激素类、硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)、Leflunomide、breqinar(BQR)等。(3)半合成化合物：RS61443(mycophenolate mofetil，MMF)、SDZIMMl25、DeoxysPergualin(DSG，脱氧精瓜素)等。(4)生物制剂：antithymocyte globulin(ATG)、antilymphocyte globulin(ALG)等。
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根据作用机制，又可分为5类：(1)细胞因子合成抑制剂，CsA类、FK506；(2)细胞因子作用抑制剂：RPM，Leflunomide；(3)DNA或RNA合成抑制剂：MZ、RS61443、BQR；可能还有Leflunomide；(4)细胞成熟抑制剂：DSG；(5)非特异性抑制细胞生长诱导剂：SKF105685。
糖皮质激素作为免疫抑制药物用于临床的历史已经很长。其抗炎、免疫抑制作用已得到充分的证实。糖皮质激素的免疫抑制作用与其用药剂量密切相关。常规治疗剂量下，其免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子，影响T细胞激活，影响细胞间的免疫黏附。但在大剂量使用进行冲击治疗时，还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡，以达到快速有效地抑制免疫反应的目的。主要副作用是可引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。可以说移植术后不少并发症是与使用大量激素有关的，目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用，但移植界对此尚有争论。
CsA及其类似物(CsG、SDZIMM125)和Tacrolimus(FK506)为细胞因子合成抑制剂，抑制T细胞的细胞因子基因转录，阻断T细胞产生IL-2，干扰T细胞活化。它们在G0/G1期交界处阻断T细胞激活、主要特异性地作用于T细胞或经T细胞受体复合物启动的T细胞依赖性功能，属T细胞早期激活的抑制剂。由于这一作用是干扰钙依赖性信号传导途径，因此它们也抑制其他钙依赖性信号转导途径引导的生理过程，如脱粒作用。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，特别是CsA的应用广泛推动了各种器官移植的迅速发展，带来了临床同种器官移植的新时代。其余药物尚处于临床试验阶段，它们主要的副作用是具有肾毒性。
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雷帕霉素(rapamycin)及其衍生物SDZ RAD在G1/S期交界处通过干扰非钙依赖性途径阻断细胞周期，为T细胞晚期激活抑制剂。它们不抑制T细胞的细胞因子基因转录，而是阻断IL-2受体和其他生长因子向细胞核转导信号，对于T细胞这种干扰主要涉及CD28抗原，而通过相似途径的B细胞激活也可被直接影响。这些药物作用的确切机制仍不清楚。动物实验显示，雷帕霉素作为一种新型免疫抑制剂，其作用不仅是抑制免疫细胞，而且抑制血管平滑肌增生和移行，减轻慢性排斥反应。现雷帕霉素已被FDA批准用于临床。SDZ RAD是一种新型口服雷帕霉素，具有更优越的药物动力学特性，目前正行临床试验，将有更大的临床价值。
DNA或RNA合成抑制剂属抗代谢药。Aza抑制次黄嘌呤核苷酸的合成，最早用于器官移植临床；MZ和MMF、ERL080A抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)，阻断嘌呤的从头合成途经；Leflunomide抑制酪氨酸激酶，阻断嘌呤的从头合成途经；BQR抑制二氢乳氢酸脱氢酶，阻断嘧啶的合成途经，抑制细胞增殖。其中MMF已被FDA批准，因其免疫抑制作用强，毒副作用小，正逐步取代Aza作为一线药物用于临床。其余药物尚处于临床试验阶段。该类药物对淋巴细胞的作用是半选择性的，因为淋巴细胞比其它细胞更依赖于核酸的合成途径，因此长期或大剂量使用这些药物，造血干细胞、胃肠道黏膜及其他增殖旺盛的组织也会受影响。
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细胞成熟抑制剂：生物制剂(ATG、ALG、OKT3)虽已被FDA批准用于临床，但它们的作用机制尚未明了，可能与循环中的淋巴细胞形成复合物而促进其被网状内皮系统吞噬，使免疫活性细胞尤其是T细胞减少。因为ATG和ALG为多克隆制剂，来源于异种血清，可产生过敏反应。而OKT3为单克隆制剂，产品批量均一，效果优于多克隆制剂，其副作用是细胞因子释放综合征，较易防治。受体拮抗剂对靶组织的作用具有一定特异性(如单克隆抗体Simulect、Daclizumab抗CD25，已被FDA批准，尚无明显副作用报道)。这些药物通过多种机制起作用，并导致淋巴细胞溶解(免疫毒素结合物)。其他药物如抑制膜分子信号传递功能(CTLA-4Ig抗共刺激分子B7、抗LFA-l和抗ICAM-l抑制黏附分子、抗IL-6为细胞因子拮抗剂)，诱导T细胞的无反应性(抗CD4)，诱导T细胞的凋亡(FTY-720)，在抗原加工阶段DSG或提呈阶段(可溶性HLA)对抗原提呈的抑制，均处于临床试验阶段。
免疫抑制物诱导剂SKF 105685和IL-2扩大天然抑制物的作用。IL-2是非特异性的，并能使纯化的细胞群避免刺激。这类药物可能增强耐受，而对已发生的同种移植排斥反应的作用可能有限，均处于临床试验阶段。
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目前免疫抑制剂临床应用分类
(1)预防性用药：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone仍采用以CsA(或FK506)为主的二联、三联或四联用药，预防排斥反应。如CsA(或FK506)+MMF(或Aza)+Prednisone。
(2)治疗/逆转急性排斥反应(救治用药)：MP(甲基强的松龙)、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等，冲击治疗。
(3)诱导性用药(因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人)：ATG或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等药物，然后用以环孢抱素为主的二联或三联法。
免疫抑制剂治疗的主要目标
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(1)预防(急性、慢性)排斥反应，促进移植受者及移植物长期存活；(2)治疗/逆转排斥反应；(3)减少不良反应(肿瘤、感染或其他)；(4)较好的成本效益。
免疫抑制剂用药原则
(1)急性排斥：早期免疫抑制剂量宜大，后减量维持；(2)个体化原则：再次移植及致敏患者剂量大，老年及亲属供体剂量小；(3)感染和肿瘤为严重后果(剂量累积所致)；(4)急性肾小管坏死阶段：CsA减量，采用MMF、单抗/多抗；(5)不用或尽量停用激素，减少毒副作用，提高存活率及生活质量；(6)慢性排斥治疗无效，尽早透析，再次移植；(7)移植物有长久“记忆”，减停药应慎重。
临床上理想的抗排斥治疗目标
(1)患者存活率大于95%；(2)移植物存活率超过90%；(3)排斥反应发生率小于10%；(4)感染发生率低于10%；(5)淋巴瘤发生率不到1%。
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免疫抑制剂联合应用的基本原理
移植排斥反应非常复杂，而免疫抑制剂作用又有限，即使最大剂量的单一药物也不可能完全防止或抑制免疫应答的所有反应。例如，T细胞早期激活抑制剂对抗体已存在的超急性排斥反应没有作用；细胞因子抑制剂可以减轻排斥反应的临床表现，却掩盖了潜在的异常反应。联合用药的原则为选择作用机制互补，而没有毒性叠加或潜在不良相互作用的药物。
如果违背这些原则将导致不良结果。例如，同时应用环泡素和FK506将出现不良后果。因为这两种药物都有肾毒性，毒性的叠加进一步加重了肾毒性。所以肾功能衰竭是其主要并发症，而且这两种药物作用于T细胞激活过程的同一阶段，全效剂量的联合应用不可能出现正协同作用。
尽管FK506和雷帕雷素没有已知毒性的叠加，并且其作用机制也不相同，但它们联用可能具有拮抗作用。因为两者与细胞内同一受体结合；事实上这已在体内实验中证实。不过，环孢抱素和雷帕霉素联用可望出现协同作用，它们的作用机制不同，并与不同的受体结合。
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在异种移植中，FK506加Brequinar或Mycophenolate mofetil显示出最优联用的优点。在异种移植中，移植排斥反应包括细胞免疫机制和体液免疫机制。联用了细胞激活抑制剂和抗代谢药产生了协同作用，而不增加毒性。
新型免疫抑制药物具有广泛的作用机制，对免疫应答的所有反应均有作用。随着对淋巴细胞作用特异性的增加，新免疫抑制剂的毒性将更少。在认识排斥反应发生机制的基础上根据个体情况合理选择药物，将为临床实践提供最为满意的结果。
抗感染药物与免疫抑制剂的相互作用
主要以CsA为例。
(1)加速CsA代谢的药物，使CsA血药浓度降低，排斥反应发生率上升。如利福平、异烟肼等药。(2)降低CsA代谢的药物，使CsA血药浓度增高，药物毒性及感染发生率上升。如红霉素、大环内酯类、酮康唑。(3)特发的相互作用，使CsA毒性上升，如氨基苷类、二性霉素B、万古霉素、氟喹诺酮类。
上述药物相互作用一般在抗感染治疗7～14d后起作用，需监测血中CsA浓度，但特发作用首剂量可发生，测CsA无用。因为抗感染药物调节肝内细胞色素P-450酶，增加CsA肾毒性，所以移植病人抗微生物治疗原则：(1)预防感染：抗生素+免疫抑制剂；(2)抗感染：选用肾毒性低的p内酰胺类药、氟康唑。
总 结
采用目前的免疫抑制药物，1年的尸体肾移植物存活率超过80%。但随着慢性排斥反应的发生，移植物功能逐步丢失。因此，器官移植的进一步发展有赖于免疫耐受和异种移植的成功。随着移植免疫学、分子生物学的进展，新的、更强有力的免疫抑制药物的产生，以上问题将逐步解决。, http://www.100md.com