新型精神药物的研究进展
[摘要] 精神药物的开发研究近年来有了很大的进展，发展了一系列称之为第二代的抗精神病药与抗抑郁药。与第一代药物比较，第二代药物的药理机制有所不同，治疗作用更广泛，安全性和耐受性更好。第二代抗精神病药的特点是作用谱更广，对阴性症状、认知缺陷有较好疗效；有更好的耐受性，提高了患者的治疗依从性。第二代抗抑郁药的特点是因不良反应较少扩大了适用的人群。本文对近年来在中国上市的这类新药做一介绍。
[关键词] 第二代精神药物；抗精神病药；抗抑郁药
近10年内，特别是近3～5年，精神药物研究领域在世界范围内非常活跃，大量新型精神药物进入各期临床试验，一些新药已在部分国家获准上市。进几年在国内也进行了不少进口和国产仿制新药的各期临床试验，其中一些新型的抗抑郁药、抗焦虑药及失眠症治疗药因具有安全性高、使用方便简单的优点被广泛应用于临床。下面对主要的第二代精神药物在国内的临床研究与使用情况做一简介。
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1、第二代抗精神病药
继1952年发现氯丙嗪具有抗精神病特性而开创了精神病性障碍的现代治疗。由于发现抗精神病作用与阻断多巴胺D2受体有关，随之发展了一系列D2受体阻断剂的传统抗精神病药。它们的治疗作用与其不良反应——锥体外系症状(EPS)有不可分割的联系。服药的患者大约有60%出现急性EPS，长期服药而发生迟发性运动障碍(TD)。D2受体阻断也引起持续的高催乳素血症。这些不良发应导致了患者治疗依从性差，增加了复发和反复住院的危险性，也引起永久残疾和社会对患者的歧视。20世纪60年代末开发了氯氮平，发现其有较强的抗精神病作用，但引起EPS的危险性大大减少。因其与多种神经受体具亲和力，又称为非典型抗精神病药。近年来开发的第二代抗精神病药还有利培酮、奥氮平、喹硫平、舍吲哚、齐哌西酮、阿米舒必利和佐太平等。其中利培酮、奥氮平和喹硫平已在中国上市。它们中多数具有非典型药理特点：对D2受体的亲和力低，对5-羟色胺(5-HT)受体(5-HT1A，2A，2C，3，6，7)和去甲肾上腺素(NA)受体(α1，α2)的亲和力相对较高，D2/5-HT2A的比率较低，有一定程度的解剖特异性(影响边缘系统和额叶皮质区，对纹状体影响小)和调节谷氨酸受体介导的功能和行为。5-HT2A/D2受体混合作用特点已作为非典型抗精神病药的标志，5-HT2A阻断作用大于D2才属于非典型精神病药。这些药物对阳性症状与传统抗精神病药同样有效，但作用谱更广，反映在对阴性症状、认知缺陷与抑郁症状有部分疗效。其优点主要是有更好的耐受性。如急性EPS、TD和高催乳素血症等不良反应较少。EPS的减少在临床有众多益处，可减少TD、认知缺陷、阴性症状、烦躁不安、运动障碍和治疗不依从性的发生。第二代抗精神病药对认知市缺陷的治疗作用优于传统抗精神病药。药物对认知功能有良性和不良两方面作用：控制阳性症状、改善注意障碍可一定程度地改善神经心理功能，但阻滞中脑边缘系统的多巴胺传递对认知功能有不良影响。抗胆碱作用和合并使用对抗EPS的药物对记忆、学习和其他认知功能有不良作用，第二代抗精神病药因较少引起EPS而不需合并抗胆碱药，对认知缺陷有良性作用。在中国已上市的第二代抗精神病药的药代动力学与不良反应见表1，2。
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表1 第二代抗精神病药的药代动力学与治疗剂量
表2 第二代抗精神病药的不良反应
注：0=无；±=极轻；+=轻度；++=中度；+++=重度；？=未知
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1.1利培酮(risperidone) 商品名为维思通，1997年在国内完成进口药注册和临床研究并上市。该药为氟哌啶醇与利色林的化学结构组合而成，以达到对阳性与阴性分裂症状都有效，又能减少EPS的目的。它主要阻滞5-HT2A和D2对α1，α2和H1受体有较低亲和力。其半衰期约20h，可每日1次给药。9-羟利培酮为其活性代谢物。3～6mg·d-1对多数患者适宜，对部分患者特别是老年人，低于此剂量可能也有效。剂量大于6～8mg·d-1时不良反应明显加重而难以耐受，EPS随剂量增加而增加。本品也可引起高催乳素血症。食物与吸烟不影响其药代动力学。
1.2奥氮平(olanzaping)商品名为再普乐，1999年在国内完成临床研究并上市。与5-HT2A和M1受体亲和力较高，与D1，D2，H1，α1受体的亲和力相对低一些，与α2受体有低度亲和力。半衰期约30h，每日一次与分次给药的疗效与耐受性近似。当药片被切开或碾碎时会在空气中迅速氧化。其生物利用度不受食物影响，因由CYP1A2酶代谢，吸烟可缩短其半衰期而需加大剂量。EPS和高催乳素血症发生与剂量相关。
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1.3喹硫平(quetiapine) 进口品商品名为思瑞康，国产品商品名为启维。2000年国产喹硫平完成了I、II期临床试验后被批准上市，进口喹硫平于同年也完成注册研究，2001年在国内上市。该药对5-HT2A，α1和H1受体有高度亲和力，对D2和α2受体有中度亲和力，对D1和M1受体亲和力较低。喹硫平对边缘系统有选择性作用。稳态时消除半衰期近7h，每日需2次给药。日剂量为300～600mg,老年人有效剂量低于此剂量。主要由CYP3A4代谢，吸烟不影响血药浓度。在治疗剂量范围内很少出现EPS，几乎不引起急性肌张力障碍和血泌乳素升高，无粒细胞缺乏症的报道。
2、新型抗抑郁药
第一代抗抑郁药的药理机制为抑制5-HT和NA的再摄取，第二代抗抑郁药以选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)为先导。SSRI是根据其药理特性特别设计的单一药理作用的药物，它们的疗效与以前的三环类抗抑郁药(TCA)几乎无差别，但安全性和耐受性有了很大的改进。SSRI的适应症除抑郁障碍外，也能治疗强迫症及神经性贪食症。SSRI中的帕罗西汀(赛乐特)对惊恐障碍和社交焦虑(恐怖)症也有确切疗效。尽管SSRI比TCA的不良反应明显少而轻，且有每日1次服药的简便优点，但本身也有兴奋、激越、失眠、恶心、腹泻、性功能障碍等不良反应。目前，5种SSRI产品已全部在中国上市。与此同时，近几年也发展了选择性NA再摄取抑制剂(NRI)、5-HT和NA再摄取双重抑制剂(SNRI)、NA能与特异性5-HT能抗抑郁剂(NaSSA)等一系列新型抗抑郁药。这里仅分别介绍近2年在国内上市的新型抗抑郁药。
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2.1万拉法新(venlafaxine) 国产片商品名为博乐欣，1999年完成Ⅱ期临床试验后上市。本品为SNRI，低剂量时主要抑制5-HT的再摄取，高剂量时NA的再摄取抑制则占主导地位，对DA的再摄取也有抑制作用。活性代谢产物为O-去甲基万拉法新(ODV)。万拉法新有速释(IR)和缓释(XR)2种剂型。万法拉新IR的剂量为75～225mg·d-1，分2～3次服用。万法拉新XR(为进口品，商品名怡诺思)的剂量为75～225mg·d-1，qd。消除半衰期母药为4h，活性代谢物10h，代谢受CYP2D6催化。肝硬化和严重肾病者需减少剂量。在安慰剂对照试验中，证实万法拉新是有效的抗抑郁药，IR和XR具有同样的疗效和安全性。在阳性药物对照研究中，发现与TCA的丙咪嗪及SSRI的氟西汀疗效相似。万法拉新对毒覃碱能、组胺及α1-NA受体几乎无亲和力，故几乎没有抗胆碱能、直立性低血压和镇静等不良反应。常见的不良发应为恶心、头昏、嗜睡、失眠、射精异常、出汗和口干。万法拉新还存在与剂量相关的持续性高血压，剂量75～375mg·d-1时高血压发生率为3%。因此，服用万法拉新的所有患者建议进行常规血压监测。
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2.2米氮平(mirtazapine)商品名为瑞美隆，2001年在国内上市。具有独特的药理学特性，为强效中枢性α2-去甲肾上腺素能自受体和异受体阻断剂，及突触后5-HT2和5-HT3受体阻断剂。与SSRI不同，它不是突触前膜再摄取泵抑制剂。本品对毒覃碱、胆碱能和多巴胺受体的亲和力很低，对组胺H1受体的亲和力很高。阻断α2-NA受体导致突触前自受体的阻滞，由此增加NA的释放。对5-HT能神经元异受体的阻滞则增加5-HT的释放，阻断5-HT2和5-HT3受体也会增加NA的释放。米氮平消除半衰期为20～40h。推荐的起始剂量为15 mg·d-1，睡前1次服用。有效剂量范围15～45mg·d-1。由于米氮平独特的药理特性，在低剂量时抗组胺作用占优势(嗜睡、镇静)，去甲肾上腺素能的神经传递随剂量增加而增加，可对抗一些抗组胺作用。为了避免过度镇静，剂量不宜低于15mg·d-1。患有肝、肾疾病的患者及老年患者，米氮平的清除率下降，应减低剂量。米氮平与TCA有类似的抗抑郁作用，并且在改善焦虑、躯体症状及睡眠障碍方面疗效较好。一些研究发现，在治疗第1周时病情就有改善，而且总体起效快。米氮平最常见的不良反应是嗜睡、食欲增加和体重增加。其他常见不良反应为口干、便秘和头昏。少有性功能障碍，对心血管系统和癫痫发作阈值无明显临床影响。米氮平可能引起某些实验室指标异常，如一过性转氨酶升高(占2%)和胆固醇增高(占3%～4%)，及罕见的中性粒细胞减少。
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2.3噻奈普汀(tianeptine) 商品名为达体朗，2001年在国内上市。其抗抑郁机制与传统TCA不同，能增加突触间隙内5-HT的摄取，对5-HT和NA再摄取作用较弱。可能有提高5-HT神经元传递的效应。对M受体、H1、α1及α2-NA受体没有亲和力。本品的抗抑郁疗效与TCA相似，安全性与耐受性优于TCA。本品疗效与SSRI的氟西汀类似。主要不良反应为消化道症状，如口干、恶心、腹痛、腹泻等，其他还有失眠、头昏、头痛。本品的消除半衰期很短，约2.5h。剂量为12.5mg，tid。
2.4 安非他酮(bupropion)为新一代抗抑郁药，抗抑郁疗效与TCA相似，作用机制可能与抑制NA和多巴胺的再摄取有关。消除半衰期约10～14h。治疗抑郁症剂量为150～450mg·d-1。本品不良反映比TCA少，几乎没有抗胆碱能作用和镇静作用。该药对尼古丁依赖的脱瘾治疗。其不良反应与抑制NA重摄取有关，包括兴奋、激动、失眠及恶心等。没有SSRI的性功能障碍。国内正准备开展II期临床试验。, http://www.100md.com
[关键词] 第二代精神药物；抗精神病药；抗抑郁药
近10年内，特别是近3～5年，精神药物研究领域在世界范围内非常活跃，大量新型精神药物进入各期临床试验，一些新药已在部分国家获准上市。进几年在国内也进行了不少进口和国产仿制新药的各期临床试验，其中一些新型的抗抑郁药、抗焦虑药及失眠症治疗药因具有安全性高、使用方便简单的优点被广泛应用于临床。下面对主要的第二代精神药物在国内的临床研究与使用情况做一简介。
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1、第二代抗精神病药
继1952年发现氯丙嗪具有抗精神病特性而开创了精神病性障碍的现代治疗。由于发现抗精神病作用与阻断多巴胺D2受体有关，随之发展了一系列D2受体阻断剂的传统抗精神病药。它们的治疗作用与其不良反应——锥体外系症状(EPS)有不可分割的联系。服药的患者大约有60%出现急性EPS，长期服药而发生迟发性运动障碍(TD)。D2受体阻断也引起持续的高催乳素血症。这些不良发应导致了患者治疗依从性差，增加了复发和反复住院的危险性，也引起永久残疾和社会对患者的歧视。20世纪60年代末开发了氯氮平，发现其有较强的抗精神病作用，但引起EPS的危险性大大减少。因其与多种神经受体具亲和力，又称为非典型抗精神病药。近年来开发的第二代抗精神病药还有利培酮、奥氮平、喹硫平、舍吲哚、齐哌西酮、阿米舒必利和佐太平等。其中利培酮、奥氮平和喹硫平已在中国上市。它们中多数具有非典型药理特点：对D2受体的亲和力低，对5-羟色胺(5-HT)受体(5-HT1A，2A，2C，3，6，7)和去甲肾上腺素(NA)受体(α1，α2)的亲和力相对较高，D2/5-HT2A的比率较低，有一定程度的解剖特异性(影响边缘系统和额叶皮质区，对纹状体影响小)和调节谷氨酸受体介导的功能和行为。5-HT2A/D2受体混合作用特点已作为非典型抗精神病药的标志，5-HT2A阻断作用大于D2才属于非典型精神病药。这些药物对阳性症状与传统抗精神病药同样有效，但作用谱更广，反映在对阴性症状、认知缺陷与抑郁症状有部分疗效。其优点主要是有更好的耐受性。如急性EPS、TD和高催乳素血症等不良反应较少。EPS的减少在临床有众多益处，可减少TD、认知缺陷、阴性症状、烦躁不安、运动障碍和治疗不依从性的发生。第二代抗精神病药对认知市缺陷的治疗作用优于传统抗精神病药。药物对认知功能有良性和不良两方面作用：控制阳性症状、改善注意障碍可一定程度地改善神经心理功能，但阻滞中脑边缘系统的多巴胺传递对认知功能有不良影响。抗胆碱作用和合并使用对抗EPS的药物对记忆、学习和其他认知功能有不良作用，第二代抗精神病药因较少引起EPS而不需合并抗胆碱药，对认知缺陷有良性作用。在中国已上市的第二代抗精神病药的药代动力学与不良反应见表1，2。
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表1 第二代抗精神病药的药代动力学与治疗剂量
| 参数 | 氯氮平 | 利培酮 | 奥氮平 | 喹硫平 |
| Tmax/h | 3 | 1.5 | 5 | 1.5 |
| 蛋白结合率/% | 92～95 | 90 | 93 | 83 |
| 活性代谢物 | 无 | 有 | 无 | 无 |
| 代谢酶 | CYP1A2 | CYP2D6 | CYP1A2 | CYP3A4 |
| CYP3A4 | —— | CYP2D6 | —— | |
| T1/2/h | 10～100 | 6～24 | 20～70 | 4～10 |
| 成人剂量/mg.d-1 | 300～600 | 3～6 | 10～20 | 300～600 |
| 老年剂量/mg.d-1 | 25～200 | 0.5～2.0 | 2.5～10 | 50～200 |
| 不良反应 | 氯氮平 | 利培酮 | 奥氮平 | 喹硫平 |
| EPS | 0，± | 0，± | 0，± | 0，± |
| EPS与剂量相关 | 0 | ++ | ±，0 | 0，± |
| TD | 0 | ？ | ？ | ？ |
| 高催乳素血症 | 0 | ++ | ± | ± |
| 粒细胞减少 | ++ | ± | ± | ± |
| 抗胆碱 | +++ | ± | +，++ | ± |
| AST/ALT增高 | + | ± | ± | ± |
| 低血压 | +++ | +，++ | + | +，++ |
| 镇静 | +++ | + | +，++ | +，++ |
| 抽搐 | ++ | ± | ± | ± |
| 体重增加 | +++ | ++ | ++，+++ | ++ |
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1.1利培酮(risperidone) 商品名为维思通，1997年在国内完成进口药注册和临床研究并上市。该药为氟哌啶醇与利色林的化学结构组合而成，以达到对阳性与阴性分裂症状都有效，又能减少EPS的目的。它主要阻滞5-HT2A和D2对α1，α2和H1受体有较低亲和力。其半衰期约20h，可每日1次给药。9-羟利培酮为其活性代谢物。3～6mg·d-1对多数患者适宜，对部分患者特别是老年人，低于此剂量可能也有效。剂量大于6～8mg·d-1时不良反应明显加重而难以耐受，EPS随剂量增加而增加。本品也可引起高催乳素血症。食物与吸烟不影响其药代动力学。
1.2奥氮平(olanzaping)商品名为再普乐，1999年在国内完成临床研究并上市。与5-HT2A和M1受体亲和力较高，与D1，D2，H1，α1受体的亲和力相对低一些，与α2受体有低度亲和力。半衰期约30h，每日一次与分次给药的疗效与耐受性近似。当药片被切开或碾碎时会在空气中迅速氧化。其生物利用度不受食物影响，因由CYP1A2酶代谢，吸烟可缩短其半衰期而需加大剂量。EPS和高催乳素血症发生与剂量相关。
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1.3喹硫平(quetiapine) 进口品商品名为思瑞康，国产品商品名为启维。2000年国产喹硫平完成了I、II期临床试验后被批准上市，进口喹硫平于同年也完成注册研究，2001年在国内上市。该药对5-HT2A，α1和H1受体有高度亲和力，对D2和α2受体有中度亲和力，对D1和M1受体亲和力较低。喹硫平对边缘系统有选择性作用。稳态时消除半衰期近7h，每日需2次给药。日剂量为300～600mg,老年人有效剂量低于此剂量。主要由CYP3A4代谢，吸烟不影响血药浓度。在治疗剂量范围内很少出现EPS，几乎不引起急性肌张力障碍和血泌乳素升高，无粒细胞缺乏症的报道。
2、新型抗抑郁药
第一代抗抑郁药的药理机制为抑制5-HT和NA的再摄取，第二代抗抑郁药以选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)为先导。SSRI是根据其药理特性特别设计的单一药理作用的药物，它们的疗效与以前的三环类抗抑郁药(TCA)几乎无差别，但安全性和耐受性有了很大的改进。SSRI的适应症除抑郁障碍外，也能治疗强迫症及神经性贪食症。SSRI中的帕罗西汀(赛乐特)对惊恐障碍和社交焦虑(恐怖)症也有确切疗效。尽管SSRI比TCA的不良反应明显少而轻，且有每日1次服药的简便优点，但本身也有兴奋、激越、失眠、恶心、腹泻、性功能障碍等不良反应。目前，5种SSRI产品已全部在中国上市。与此同时，近几年也发展了选择性NA再摄取抑制剂(NRI)、5-HT和NA再摄取双重抑制剂(SNRI)、NA能与特异性5-HT能抗抑郁剂(NaSSA)等一系列新型抗抑郁药。这里仅分别介绍近2年在国内上市的新型抗抑郁药。
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2.1万拉法新(venlafaxine) 国产片商品名为博乐欣，1999年完成Ⅱ期临床试验后上市。本品为SNRI，低剂量时主要抑制5-HT的再摄取，高剂量时NA的再摄取抑制则占主导地位，对DA的再摄取也有抑制作用。活性代谢产物为O-去甲基万拉法新(ODV)。万拉法新有速释(IR)和缓释(XR)2种剂型。万法拉新IR的剂量为75～225mg·d-1，分2～3次服用。万法拉新XR(为进口品，商品名怡诺思)的剂量为75～225mg·d-1，qd。消除半衰期母药为4h，活性代谢物10h，代谢受CYP2D6催化。肝硬化和严重肾病者需减少剂量。在安慰剂对照试验中，证实万法拉新是有效的抗抑郁药，IR和XR具有同样的疗效和安全性。在阳性药物对照研究中，发现与TCA的丙咪嗪及SSRI的氟西汀疗效相似。万法拉新对毒覃碱能、组胺及α1-NA受体几乎无亲和力，故几乎没有抗胆碱能、直立性低血压和镇静等不良反应。常见的不良发应为恶心、头昏、嗜睡、失眠、射精异常、出汗和口干。万法拉新还存在与剂量相关的持续性高血压，剂量75～375mg·d-1时高血压发生率为3%。因此，服用万法拉新的所有患者建议进行常规血压监测。
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2.2米氮平(mirtazapine)商品名为瑞美隆，2001年在国内上市。具有独特的药理学特性，为强效中枢性α2-去甲肾上腺素能自受体和异受体阻断剂，及突触后5-HT2和5-HT3受体阻断剂。与SSRI不同，它不是突触前膜再摄取泵抑制剂。本品对毒覃碱、胆碱能和多巴胺受体的亲和力很低，对组胺H1受体的亲和力很高。阻断α2-NA受体导致突触前自受体的阻滞，由此增加NA的释放。对5-HT能神经元异受体的阻滞则增加5-HT的释放，阻断5-HT2和5-HT3受体也会增加NA的释放。米氮平消除半衰期为20～40h。推荐的起始剂量为15 mg·d-1，睡前1次服用。有效剂量范围15～45mg·d-1。由于米氮平独特的药理特性，在低剂量时抗组胺作用占优势(嗜睡、镇静)，去甲肾上腺素能的神经传递随剂量增加而增加，可对抗一些抗组胺作用。为了避免过度镇静，剂量不宜低于15mg·d-1。患有肝、肾疾病的患者及老年患者，米氮平的清除率下降，应减低剂量。米氮平与TCA有类似的抗抑郁作用，并且在改善焦虑、躯体症状及睡眠障碍方面疗效较好。一些研究发现，在治疗第1周时病情就有改善，而且总体起效快。米氮平最常见的不良反应是嗜睡、食欲增加和体重增加。其他常见不良反应为口干、便秘和头昏。少有性功能障碍，对心血管系统和癫痫发作阈值无明显临床影响。米氮平可能引起某些实验室指标异常，如一过性转氨酶升高(占2%)和胆固醇增高(占3%～4%)，及罕见的中性粒细胞减少。
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2.3噻奈普汀(tianeptine) 商品名为达体朗，2001年在国内上市。其抗抑郁机制与传统TCA不同，能增加突触间隙内5-HT的摄取，对5-HT和NA再摄取作用较弱。可能有提高5-HT神经元传递的效应。对M受体、H1、α1及α2-NA受体没有亲和力。本品的抗抑郁疗效与TCA相似，安全性与耐受性优于TCA。本品疗效与SSRI的氟西汀类似。主要不良反应为消化道症状，如口干、恶心、腹痛、腹泻等，其他还有失眠、头昏、头痛。本品的消除半衰期很短，约2.5h。剂量为12.5mg，tid。
2.4 安非他酮(bupropion)为新一代抗抑郁药，抗抑郁疗效与TCA相似，作用机制可能与抑制NA和多巴胺的再摄取有关。消除半衰期约10～14h。治疗抑郁症剂量为150～450mg·d-1。本品不良反映比TCA少，几乎没有抗胆碱能作用和镇静作用。该药对尼古丁依赖的脱瘾治疗。其不良反应与抑制NA重摄取有关，包括兴奋、激动、失眠及恶心等。没有SSRI的性功能障碍。国内正准备开展II期临床试验。, http://www.100md.com