类风湿性关节炎药物治疗的新进展
[关键词] 关节炎 类风湿性 药物治疗 美洛昔康 来氟米特
类风湿性关节炎(RA)是关节的一种慢性、全身性、炎症性和破坏性疾病，发病时为关节内滑膜炎，经久不愈而导致滑膜增厚、血管翳形成、软骨及软骨下骨质破坏，最终关节发生畸形和强直。传统的RA药物治疗策略带有一定的局限性和弊端，因此，20世纪90年代以来，人们提出了新的治疗策略，并开发出一些新药。
一、对RA发病机制的新认识
虽然RA的病因迄今仍不明，但各国学者还是对其发病机制进行了深入的研究，众多实验结果表明：RA的发病与机体的免疫系统功能紊乱有密切关系。
有研究发现CD4+ T细胞在关节滑膜的血管翳中是多数T细胞的表型，RA病人软骨下骨标本所聚集的淋巴细胞中，相当数量的细胞同时表达CD4+和Ⅱ型白细胞介素受体，故这些细胞很可能促进滑膜炎的发生和骨质破坏。
, 百拇医药
抗自身抗体的产生在RA的发病中起着重要的作用。有研究表明，14例RA患者中，有13例滑膜中的B细胞产生抗Ⅱ型胶原蛋白抗体。在动物实验中给小鼠注射Ⅱ型胶原蛋白诱发关节炎时，小鼠同时产生大量的抗Ⅱ型胶原蛋白抗体，给药物来氟米特(leflunomide)治疗后，病情得到改善，血清中抗Ⅱ型胶原蛋白抗体的滴度也明显降低。另外，RA病人的关节滑膜和软骨中有相当多的抗原抗体复合物沉积，这些沉积物可以进一步引起关节的损伤。
细胞因子特别是来自巨噬细胞的细胞因子如白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素6(IL-6)等在RA的发病中也起着重要的作用。IL-1是一种最重要的破坏关节软骨的细胞因子，它可以促进滑膜纤维母细胞和软骨细胞合成和释放前列腺素E2和胶原酶，后者再引发滑膜的炎症反应和软骨基质的崩解。RA患者血清中IL-6、TNFα和透明质酸均显著升高，且后两者浓度与关节损伤程度呈正相关。IL-6主要由滑膜细胞产生，其作用主要是增强IL-1和TNFα的效应，并能促进肝细胞合成急性反应蛋白。
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二、RA药物治疗策略的变化
1、治疗RA药物的新分类法
80年代治疗RA药物分为：一线药——非甾体抗炎药；二线药——病情缓解药包括金制剂、抗疟药、D-青霉胺、甲氨蝶呤(MTX)等；三线药——皮质激素类。一、二、三线药顺序使用，若患者对以上药物均无反应时，可选用环磷酰胺、环孢素等疗效尚待评估的药物，称之为“金字塔”式治疗策略。该分类法和治疗策略经实践认为是不合理的，故于1991年有了新分类法。
改善症状的抗风湿药(SMARD) 这类药能改善炎症性滑膜炎和临床表现，包括非甾体类抗炎药，肾上腺皮质激素，慢作用抗风湿药(SAARD)如抗疟药、抗代谢药、D-青霉胺和免疫调节剂等。
改变病情的抗风湿药(DMARD) 这类药能改变RA病情，改善并维持关节功能、降低滑膜炎症，防止或明显降低关节结构破坏的进展，其效果至少维持1年。目前这类药物有来氟米特等少数品种，但迄今尚无理想的DMARD。
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2、RA药物治疗的新策略
有研究表明RA患者滑膜炎及关节损伤主要集中在疾病的最初2年内发生，且RA的增生性与破坏性和“局限性恶性肿瘤”相似，自发性缓解几乎和淋巴病一样罕见。因此按传统的“金字塔”式治疗方法，不仅不能治愈疾病，反而延误治疗时机。因此，人们提出了新的治疗策略。
早期使用SAARD如前所述，RA发病的头2年是阻止病情进展的关键时期。而传统治疗模式延误了SAARD的应用，使患者失去了治疗时机，加之过去对SAARD的认识有误，认为它们起效太慢(4～12周)，毒副作用大。实际上，这类药如MTX、环孢素等起效并不慢，毒副作用也不大，故现在主张RA一经诊断，就应使用SAARD，这样可在头2年内阻止关节破坏，维持关节功能，争取得到良好预后。
联合用药是当前国内外比较盛行的一种RA的药物治疗策略。由于RA的发生与发展的病理生理机制十分复杂，参与的细胞和细胞因子很多，单用任何一种药都难以阻断这种多过程多因素所致的疾病。故需要联合用药治疗，以达到提高疗效和减轻毒性的目的。
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三、治疗RA的新药
1、改善症状的非甾体抗炎药(NSAID)
90年代初有人发现人体有2种不同的环氧酶(COX)异构体，即COX-1和COX-2。COX-1为要素性蛋白，是体内正常的、结构性的成分，它调节组织器官内生理性前列腺素，对消化道粘膜起保护作用；COX-2为诱导性蛋白，其最显著的特性是无异常刺激时极少在正常细胞中出现，但当滑膜细胞等细胞接触IL-1等致炎因子或细胞因子后，COX-2被激活，从而能促使炎症介质前列腺素的合成并诱发炎症反应。现有的NSAID无选择地抑制了COX-2和COX-1，故虽有抗炎、镇痛作用，但不可避免地产生胃肠道等不良反应。故人们开始研究新的NSAlD——选择性COX-2抑制剂来治疗RA，以减少毒副反应和提高疗效。
美洛昔康(meloxicam) 该药是否为选择性COX-2抑制剂有较大的争论，从体外实验时对COX-1和COX-2的抑制来看，它有选择性抑制COX-2的优点。其人体胃粘膜研究是在51例健康志愿者身上进行的，随机分成3组，每组17例，吡罗昔康(piroxicam)组(20mg·d-1)、美洛昔康组(7.5mg·d-1)和美洛昔康组(15mg·d-1)各服28d，治疗前后进行胃镜检查，在美洛昔康7.5mg·d-1组未见溃疡，15mg·d-1组有1例，吡罗昔康组有6例出现溃疡。说明美洛昔康对COX-2的抑制是剂量依赖性的，仅在服7.5mg·d-1时较少抑制COX-1，超过15mg时就同时抑制COX-1，因此安全范围小，应属于优先选择性COX-2抑制剂。
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其他 近年来有些NSAID如尼美舒利等因在体外测得COX-2/COX-1比值很低，故都被称为选择性COX-2抑制剂，但由于无足够临床资料说明它们对胃粘膜损害轻和对血小板无作用等，因此未能公认。
2、慢作用抗风湿药或改变病情抗风湿药
随着对RA认识的深入，阻断关节病变的发生和发展成为研究方向，由此而发现新的能控制病情的药物。
来氟米特 该药是一个以治疗RA为主的新免疫抑制剂，有很强的抑制自身抗体产生的作用，也有像非甾体抗炎药一样抑制急、慢性炎症的作用，并选择性地抑制COX-2的活性，而对COX-1则无明显抑制作用。1998年以来有关该药在数千例RA患者进行的Ⅱ、Ⅲ期多中心随机双盲对照的临床试验显示：该药在治疗剂量(100mg，qd，3d后20mg，qd)的疗效，20%ACR(为美国风湿病学学院用来评价RA患者对治疗药物产生积极疗效反应的一种指数)有效率达50%以上，明显优于对照组(空白药物)。比较治疗前后(相隔12月)患者关节X线改变，发现服用本药患者关节骨破坏和间隙狭窄程度明显低于对照组。故认为本药是一个具有改变RA病情的药物。
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双醋瑞因(diacerein) 属蒽醌类治疗RA的化学药物。RA炎症和疾病的进展与β白细胞介素1(IL-1β)有密切关系。该药及其活性代谢产物大黄酸(rhein)通过抑制IL-1转换酶而减少IL-1β的产生和活性，因此对RA的作用与现有的NSAID不同，它不仅在动物实验中显示对软骨的保护作用，且在切除的人体软骨实验中也证实它可以下调IL-1β对软骨的致炎性作用。
Etanercept 即重组可溶性肿瘤坏死因子受体融合蛋白，属于TNF阻断剂。RA的基本病理是慢性滑膜炎，TNFα是其中一个主要炎症介质，位于RA患者滑膜的多种细胞内，尤其是血管和软骨的连接处，不仅参与滑膜炎症反应，同时也诱发关节结构的破坏。本药的作用机制是竞争性和血中TNFα结合，阻断TNFα和细胞表面TNF受体结合，降低TNFα活性。实验显示，RA患者经本药1个月治疗后其20%ACR有效率达59%，治疗3个月后达到75%，除有注射部位轻度不良反应外，无其他不适。对MTX单独治疗效果不佳者，并用本药可获满意疗效，因此，本药与MTX合用被称为最新的RA治疗方案。
四、结语
RA药物治疗的新策略和治疗RA的新药将改善RA患者的生活质量并改善他们的预后。随着研究RA的不断深入，RA药物治疗的前景将更加光明。, 百拇医药
类风湿性关节炎(RA)是关节的一种慢性、全身性、炎症性和破坏性疾病，发病时为关节内滑膜炎，经久不愈而导致滑膜增厚、血管翳形成、软骨及软骨下骨质破坏，最终关节发生畸形和强直。传统的RA药物治疗策略带有一定的局限性和弊端，因此，20世纪90年代以来，人们提出了新的治疗策略，并开发出一些新药。
一、对RA发病机制的新认识
虽然RA的病因迄今仍不明，但各国学者还是对其发病机制进行了深入的研究，众多实验结果表明：RA的发病与机体的免疫系统功能紊乱有密切关系。
有研究发现CD4+ T细胞在关节滑膜的血管翳中是多数T细胞的表型，RA病人软骨下骨标本所聚集的淋巴细胞中，相当数量的细胞同时表达CD4+和Ⅱ型白细胞介素受体，故这些细胞很可能促进滑膜炎的发生和骨质破坏。
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抗自身抗体的产生在RA的发病中起着重要的作用。有研究表明，14例RA患者中，有13例滑膜中的B细胞产生抗Ⅱ型胶原蛋白抗体。在动物实验中给小鼠注射Ⅱ型胶原蛋白诱发关节炎时，小鼠同时产生大量的抗Ⅱ型胶原蛋白抗体，给药物来氟米特(leflunomide)治疗后，病情得到改善，血清中抗Ⅱ型胶原蛋白抗体的滴度也明显降低。另外，RA病人的关节滑膜和软骨中有相当多的抗原抗体复合物沉积，这些沉积物可以进一步引起关节的损伤。
细胞因子特别是来自巨噬细胞的细胞因子如白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素6(IL-6)等在RA的发病中也起着重要的作用。IL-1是一种最重要的破坏关节软骨的细胞因子，它可以促进滑膜纤维母细胞和软骨细胞合成和释放前列腺素E2和胶原酶，后者再引发滑膜的炎症反应和软骨基质的崩解。RA患者血清中IL-6、TNFα和透明质酸均显著升高，且后两者浓度与关节损伤程度呈正相关。IL-6主要由滑膜细胞产生，其作用主要是增强IL-1和TNFα的效应，并能促进肝细胞合成急性反应蛋白。
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二、RA药物治疗策略的变化
1、治疗RA药物的新分类法
80年代治疗RA药物分为：一线药——非甾体抗炎药；二线药——病情缓解药包括金制剂、抗疟药、D-青霉胺、甲氨蝶呤(MTX)等；三线药——皮质激素类。一、二、三线药顺序使用，若患者对以上药物均无反应时，可选用环磷酰胺、环孢素等疗效尚待评估的药物，称之为“金字塔”式治疗策略。该分类法和治疗策略经实践认为是不合理的，故于1991年有了新分类法。
改善症状的抗风湿药(SMARD) 这类药能改善炎症性滑膜炎和临床表现，包括非甾体类抗炎药，肾上腺皮质激素，慢作用抗风湿药(SAARD)如抗疟药、抗代谢药、D-青霉胺和免疫调节剂等。
改变病情的抗风湿药(DMARD) 这类药能改变RA病情，改善并维持关节功能、降低滑膜炎症，防止或明显降低关节结构破坏的进展，其效果至少维持1年。目前这类药物有来氟米特等少数品种，但迄今尚无理想的DMARD。
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2、RA药物治疗的新策略
有研究表明RA患者滑膜炎及关节损伤主要集中在疾病的最初2年内发生，且RA的增生性与破坏性和“局限性恶性肿瘤”相似，自发性缓解几乎和淋巴病一样罕见。因此按传统的“金字塔”式治疗方法，不仅不能治愈疾病，反而延误治疗时机。因此，人们提出了新的治疗策略。
早期使用SAARD如前所述，RA发病的头2年是阻止病情进展的关键时期。而传统治疗模式延误了SAARD的应用，使患者失去了治疗时机，加之过去对SAARD的认识有误，认为它们起效太慢(4～12周)，毒副作用大。实际上，这类药如MTX、环孢素等起效并不慢，毒副作用也不大，故现在主张RA一经诊断，就应使用SAARD，这样可在头2年内阻止关节破坏，维持关节功能，争取得到良好预后。
联合用药是当前国内外比较盛行的一种RA的药物治疗策略。由于RA的发生与发展的病理生理机制十分复杂，参与的细胞和细胞因子很多，单用任何一种药都难以阻断这种多过程多因素所致的疾病。故需要联合用药治疗，以达到提高疗效和减轻毒性的目的。
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三、治疗RA的新药
1、改善症状的非甾体抗炎药(NSAID)
90年代初有人发现人体有2种不同的环氧酶(COX)异构体，即COX-1和COX-2。COX-1为要素性蛋白，是体内正常的、结构性的成分，它调节组织器官内生理性前列腺素，对消化道粘膜起保护作用；COX-2为诱导性蛋白，其最显著的特性是无异常刺激时极少在正常细胞中出现，但当滑膜细胞等细胞接触IL-1等致炎因子或细胞因子后，COX-2被激活，从而能促使炎症介质前列腺素的合成并诱发炎症反应。现有的NSAID无选择地抑制了COX-2和COX-1，故虽有抗炎、镇痛作用，但不可避免地产生胃肠道等不良反应。故人们开始研究新的NSAlD——选择性COX-2抑制剂来治疗RA，以减少毒副反应和提高疗效。
美洛昔康(meloxicam) 该药是否为选择性COX-2抑制剂有较大的争论，从体外实验时对COX-1和COX-2的抑制来看，它有选择性抑制COX-2的优点。其人体胃粘膜研究是在51例健康志愿者身上进行的，随机分成3组，每组17例，吡罗昔康(piroxicam)组(20mg·d-1)、美洛昔康组(7.5mg·d-1)和美洛昔康组(15mg·d-1)各服28d，治疗前后进行胃镜检查，在美洛昔康7.5mg·d-1组未见溃疡，15mg·d-1组有1例，吡罗昔康组有6例出现溃疡。说明美洛昔康对COX-2的抑制是剂量依赖性的，仅在服7.5mg·d-1时较少抑制COX-1，超过15mg时就同时抑制COX-1，因此安全范围小，应属于优先选择性COX-2抑制剂。
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其他 近年来有些NSAID如尼美舒利等因在体外测得COX-2/COX-1比值很低，故都被称为选择性COX-2抑制剂，但由于无足够临床资料说明它们对胃粘膜损害轻和对血小板无作用等，因此未能公认。
2、慢作用抗风湿药或改变病情抗风湿药
随着对RA认识的深入，阻断关节病变的发生和发展成为研究方向，由此而发现新的能控制病情的药物。
来氟米特 该药是一个以治疗RA为主的新免疫抑制剂，有很强的抑制自身抗体产生的作用，也有像非甾体抗炎药一样抑制急、慢性炎症的作用，并选择性地抑制COX-2的活性，而对COX-1则无明显抑制作用。1998年以来有关该药在数千例RA患者进行的Ⅱ、Ⅲ期多中心随机双盲对照的临床试验显示：该药在治疗剂量(100mg，qd，3d后20mg，qd)的疗效，20%ACR(为美国风湿病学学院用来评价RA患者对治疗药物产生积极疗效反应的一种指数)有效率达50%以上，明显优于对照组(空白药物)。比较治疗前后(相隔12月)患者关节X线改变，发现服用本药患者关节骨破坏和间隙狭窄程度明显低于对照组。故认为本药是一个具有改变RA病情的药物。
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双醋瑞因(diacerein) 属蒽醌类治疗RA的化学药物。RA炎症和疾病的进展与β白细胞介素1(IL-1β)有密切关系。该药及其活性代谢产物大黄酸(rhein)通过抑制IL-1转换酶而减少IL-1β的产生和活性，因此对RA的作用与现有的NSAID不同，它不仅在动物实验中显示对软骨的保护作用，且在切除的人体软骨实验中也证实它可以下调IL-1β对软骨的致炎性作用。
Etanercept 即重组可溶性肿瘤坏死因子受体融合蛋白，属于TNF阻断剂。RA的基本病理是慢性滑膜炎，TNFα是其中一个主要炎症介质，位于RA患者滑膜的多种细胞内，尤其是血管和软骨的连接处，不仅参与滑膜炎症反应，同时也诱发关节结构的破坏。本药的作用机制是竞争性和血中TNFα结合，阻断TNFα和细胞表面TNF受体结合，降低TNFα活性。实验显示，RA患者经本药1个月治疗后其20%ACR有效率达59%，治疗3个月后达到75%，除有注射部位轻度不良反应外，无其他不适。对MTX单独治疗效果不佳者，并用本药可获满意疗效，因此，本药与MTX合用被称为最新的RA治疗方案。
四、结语
RA药物治疗的新策略和治疗RA的新药将改善RA患者的生活质量并改善他们的预后。随着研究RA的不断深入，RA药物治疗的前景将更加光明。, 百拇医药