乳腺癌内科治疗进展
乳腺癌的术后辅助治疗始于20多年前，迄今已经完成了100多组前瞻性随机分组临床试验。近年文献报道及第38届美国临床肿瘤学会年会资料进一步证实，乳腺癌术后辅助内科治疗能明显延长病人的无病生存期和总生存期。
哪些病人需要行术后辅助治疗？
目前认为，对淋巴结阳性的病人，应给予手术后辅助化疗。回顾性研究表明，无论对绝经前或绝经后病人，化疗均能降低死亡率。雌激素受体(ER)阳性患者，在化疗基础上加用他莫昔芬(TAM)能进一步降低病死率。NSABP B-16与B-20试验表明，对淋巴结阳性和阴性、ER阳性的绝经后病人，化疗加TAM比单用TAM能明显提高总生存率和无病生存率。EBCTCG的最新研究也表明，化疗不但能延长绝经前病人的生存期，而且对绝经后乳腺癌亦有效。如果ER阳性，加服TAM能进一步提高生存率。TAM的疗效只与ER相关，而与病人月经状况、淋巴结是否转移无关。
, http://www.100md.com 对腋窝淋巴结阴性的患者，是否行辅助治疗应根据预后指标判断。一般认为，对肿块直径大于1.0cm、ER阴性、浸润性小叶癌、组织学分级为Ⅲ级、S期细胞比例显著增高、脉管瘤栓、Her-2/neu阳性等应考虑给予术后辅助治疗。
最佳治疗方案是什么？
一、蒽环类与非蒽环类药方案
乳腺癌术后辅助化疗的常用方案有CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+5氟尿嘧啶)以及含蒽环类药的联合方案。近年来，许多协作研究表明，含蒽环类药方案[CAF(环磷酰胺+多柔比星+5氟尿嘧啶)、AC(多柔比星+环磷酰胺)]优于CMF方案，目前国外趋向于使用含蒽环类药的方案。NSABP B-23试验发现，4个周期AC方案的疗效与6个周期CMF方案疗效相等。早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)对16组试验(14000例)的分析表明，与CMF方案比较，使用蒽环类方案能使患者复发和死亡危险分别进一步降低11%与16%，5年和10年病死率分别降低3.5%(80.2%对76.7%)与4.6%(68%对63.4%)。INT 0102对2691例淋巴结阴性的高危病人评价了6个周期CAF与CMF方案的疗效，结果表明，CAF稍优于CMF，5年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)分别为85%：82%(P=0.03)及93%：90%(P=0.03)。
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综合目前研究结果，一般认为蒽环类方案优于CMF方案。其中，含蒽环类药联合方案治疗4个周期与CMF方案化疗6个周期疗效相当。
二、紫杉类与非紫杉类药方案
紫杉类药物(紫杉醇、多西紫杉醇)的问世是乳腺癌化疗中的一个重要突破，九十年代中期，紫杉醇开始用于乳腺癌术后辅助治疗。美国的协作研究中，对淋巴结阳性病人先给予AC方案化疗4个周期，然后分两组，一组加4个周期紫杉醇，另一组则不用紫杉醇。随访18个月两组疗效就有显著差异，常规化疗后加用紫杉醇，DFS从86%提高到90%(P<0.01)，OS从95%提高到97%(P<0.05)。多因素分析显示，复发率降低22%，病死率降低26%。然而，随访52个月时，生存率的差异不再显著。
M.D.Anderson癌症中心将524例病人随机分为8个周期FAC(5氟尿嘧啶+多柔比星+环磷酰胺)或4个周期紫杉醇加4个周期FAC，结果两组OS无显著差异。
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NSABP B-28试验对3060例淋巴结阳性病人随机分为4个周期AC或4个周期AC加4个周期紫杉醇，中位随访34个月，预期3年生存率分别为92%：90%，两组DFS均为81%。
NSABP B-27试验将2411例可手术乳腺癌患者随机分为AC方案术前化疗4个周期；或AC 4个周期加多西紫杉醇4个周期；或AC术前4个周期加术后多西紫杉醇4个周期。初步结果表明，三组肿块和乳房切除率无差异。但第3组临床完全缓解(CR)率(65%)高于1、2组(40%)，病理CR率(25.6%)也显著高于1、2组(13.7%)，但尚无DFS与OS结果。
因此，目前结果尚不能支持在辅助治疗中常规使用紫杉类药物，需要进一步扩大临床研究。国外几组大规模随机分组临床试验正在进行或已经完成，其最终结果有望明确紫杉醇和多西紫杉醇在乳腺癌辅助治疗中的地位。
三、TAM与卵巢去势及芳香化酶抑制剂
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EBCTCG分析了55组共37000例随机临床试验的结果，证实口服TAM 5年能使复发和死亡率分别降低47%和26%，并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。进一步分析提示，TAM疗效与受体状况相关，而与年龄、月经状况或是否化疗无关。
对绝经前病人，已有8组试验对卵巢切除或抑制与LH-RH类似物及化疗进行了比较，结果提示，卵巢切除加或不加TAM的疗效，与CMF化疗的疗效相似。然而，由于只有两组已正式发表结果，多数研究使用的是CMF而非含蒽环类药方案，在化疗组均未加TAM而卵巢切除组中有4组加用了TAM，故对上述结果的解释应慎重。
最近试验表明，对9366例绝经后病人随机分TAM组(20mg/d，共2年)和阿那曲唑组(1mg/d，共5年)或联合给药5年。与TAM组相比，阿那曲唑组病人复发率降低20%，但联合给药与单用TAM组疗效相似。由于中位随访时间仅为3年，需要继续随访以确定各自的最终疗效。
, http://www.100md.com 目前认为，对ER阳性的病人，无论是否绝经，应常规给予TAM治疗，目前资料尚未明确在化疗后是否应行卵巢切除。未接受化疗或化疗后仍未绝经的病人，需要通过协作研究以确定去势加TAM或芳香化酶抑制剂的作用。
四、序贯性与同时辅助化学激素治疗
Albain博士代表西南肿瘤协作组(SWOG)报告了美国一组乳腺癌大规模Ⅲ期前瞻性随机临床试验结果(Breast Cancer Intergroup Trial 0100)。该研究结果表明，序贯性而不是同时给予CAF加TAM治疗，能显著提高乳腺癌病人的无病生存率。
化疗和TAM均为ER阳性乳腺癌的有效治疗方法，然而，化疗加TAM是否优于单用TAM，或先用化疗，再用TAM的序贯性用法是否优于同时使用化疗和TAM的方法目前尚无定论。该试验入组1477例：(1)361例随机分入单用TAM组(T)；(2)550例分入CAF加TAM同时给药组(CAFT-T)；(3)566例分入CAF化疗后再给TAM组(序贯组，CAF-T)。结果表明，序贯、同时、单用TAM组病人8年无病生存率分别为67%、62%与55%，总生存率分别为73%、71%与67%。
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序贯与同时治疗的危险比(HR)为1.18。按HR分析，与单用TAM相比，序贯和同时治疗的相对提高率分别为44%与23%，预期无病生存率提高18%，绝对受益率为12%。
多因素分析表明，白种人、T1与T2期肿瘤、淋巴结转移1～3枚、孕激素受体阳性的病人PFS较高。
序贯给药使化疗效果增加50%。同时给药组病人的4年无病生存率和7年总生存率高于单用TAM组病人，序贯给药组的无病生存率在8年后显著高于同时给药组病人，但其总生存受益尚不明了，需继续进行长期随访。
生物治疗的地位Her-2/neu过度表达见于20%～30%乳腺癌，Her-2/neu阳性提示对CMF方案和TAM耐药，病人预后差。对该组病人，应考虑使用含蒽环类药的联合方案化疗。
针对不同的病人，开展“个体化”治疗，是目前临床研究的热点。例如，对Her-2阳性的病人，目前国际上正在开展应用曲妥珠单抗(Trastuzumab)这类生物修饰剂(Biologic modifiers)进行特异性靶向干预(Specific targeted interventions)或与细胞毒药物联合使用的多中心临床协作研究。在尚无肯定结论之前，不建议在临床试验范围外常规使用曲妥珠单抗。
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辅助治疗期限目前认为，术后辅助治疗时间应为4～6个月，一般给予4～6个周期化疗，延长化疗时间或给予更多周期化疗并不能提高疗效。TAM用法为10～20mg，每日2次，应在化疗结束后连服5年。目前的研究已经表明，口服TAM5年的疗效优于口服TAM1～2年。EBCTCG的大规模研究(20000例)证实，与口服TAM 1～2年比较，口服TAM 5年能使10年复发率和死亡率分别降低6%(66%对72%，P<0.00001)与3%(65%对68%，P<0.008)，而内膜癌和肺栓塞的发生率仅从0.1%增加至0.2%。
总之，ASCO 2002年会资料显示，乳腺癌术后辅助内科治疗的适应证越来越明确；对最佳化疗方案及辅助治疗期限的探索取得了重要进展；他莫昔芬、芳香化酶抑制剂及生物治疗的作用得到了承认；序贯治疗的效果优于同时给予辅助化学激素治疗。但这些重要问题的进一步明确，仍有待于今后更多临床试验的回答。, http://www.100md.com
哪些病人需要行术后辅助治疗？
目前认为，对淋巴结阳性的病人，应给予手术后辅助化疗。回顾性研究表明，无论对绝经前或绝经后病人，化疗均能降低死亡率。雌激素受体(ER)阳性患者，在化疗基础上加用他莫昔芬(TAM)能进一步降低病死率。NSABP B-16与B-20试验表明，对淋巴结阳性和阴性、ER阳性的绝经后病人，化疗加TAM比单用TAM能明显提高总生存率和无病生存率。EBCTCG的最新研究也表明，化疗不但能延长绝经前病人的生存期，而且对绝经后乳腺癌亦有效。如果ER阳性，加服TAM能进一步提高生存率。TAM的疗效只与ER相关，而与病人月经状况、淋巴结是否转移无关。
, http://www.100md.com 对腋窝淋巴结阴性的患者，是否行辅助治疗应根据预后指标判断。一般认为，对肿块直径大于1.0cm、ER阴性、浸润性小叶癌、组织学分级为Ⅲ级、S期细胞比例显著增高、脉管瘤栓、Her-2/neu阳性等应考虑给予术后辅助治疗。
最佳治疗方案是什么？
一、蒽环类与非蒽环类药方案
乳腺癌术后辅助化疗的常用方案有CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+5氟尿嘧啶)以及含蒽环类药的联合方案。近年来，许多协作研究表明，含蒽环类药方案[CAF(环磷酰胺+多柔比星+5氟尿嘧啶)、AC(多柔比星+环磷酰胺)]优于CMF方案，目前国外趋向于使用含蒽环类药的方案。NSABP B-23试验发现，4个周期AC方案的疗效与6个周期CMF方案疗效相等。早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)对16组试验(14000例)的分析表明，与CMF方案比较，使用蒽环类方案能使患者复发和死亡危险分别进一步降低11%与16%，5年和10年病死率分别降低3.5%(80.2%对76.7%)与4.6%(68%对63.4%)。INT 0102对2691例淋巴结阴性的高危病人评价了6个周期CAF与CMF方案的疗效，结果表明，CAF稍优于CMF，5年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)分别为85%：82%(P=0.03)及93%：90%(P=0.03)。
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综合目前研究结果，一般认为蒽环类方案优于CMF方案。其中，含蒽环类药联合方案治疗4个周期与CMF方案化疗6个周期疗效相当。
二、紫杉类与非紫杉类药方案
紫杉类药物(紫杉醇、多西紫杉醇)的问世是乳腺癌化疗中的一个重要突破，九十年代中期，紫杉醇开始用于乳腺癌术后辅助治疗。美国的协作研究中，对淋巴结阳性病人先给予AC方案化疗4个周期，然后分两组，一组加4个周期紫杉醇，另一组则不用紫杉醇。随访18个月两组疗效就有显著差异，常规化疗后加用紫杉醇，DFS从86%提高到90%(P<0.01)，OS从95%提高到97%(P<0.05)。多因素分析显示，复发率降低22%，病死率降低26%。然而，随访52个月时，生存率的差异不再显著。
M.D.Anderson癌症中心将524例病人随机分为8个周期FAC(5氟尿嘧啶+多柔比星+环磷酰胺)或4个周期紫杉醇加4个周期FAC，结果两组OS无显著差异。
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NSABP B-28试验对3060例淋巴结阳性病人随机分为4个周期AC或4个周期AC加4个周期紫杉醇，中位随访34个月，预期3年生存率分别为92%：90%，两组DFS均为81%。
NSABP B-27试验将2411例可手术乳腺癌患者随机分为AC方案术前化疗4个周期；或AC 4个周期加多西紫杉醇4个周期；或AC术前4个周期加术后多西紫杉醇4个周期。初步结果表明，三组肿块和乳房切除率无差异。但第3组临床完全缓解(CR)率(65%)高于1、2组(40%)，病理CR率(25.6%)也显著高于1、2组(13.7%)，但尚无DFS与OS结果。
因此，目前结果尚不能支持在辅助治疗中常规使用紫杉类药物，需要进一步扩大临床研究。国外几组大规模随机分组临床试验正在进行或已经完成，其最终结果有望明确紫杉醇和多西紫杉醇在乳腺癌辅助治疗中的地位。
三、TAM与卵巢去势及芳香化酶抑制剂
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EBCTCG分析了55组共37000例随机临床试验的结果，证实口服TAM 5年能使复发和死亡率分别降低47%和26%，并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。进一步分析提示，TAM疗效与受体状况相关，而与年龄、月经状况或是否化疗无关。
对绝经前病人，已有8组试验对卵巢切除或抑制与LH-RH类似物及化疗进行了比较，结果提示，卵巢切除加或不加TAM的疗效，与CMF化疗的疗效相似。然而，由于只有两组已正式发表结果，多数研究使用的是CMF而非含蒽环类药方案，在化疗组均未加TAM而卵巢切除组中有4组加用了TAM，故对上述结果的解释应慎重。
最近试验表明，对9366例绝经后病人随机分TAM组(20mg/d，共2年)和阿那曲唑组(1mg/d，共5年)或联合给药5年。与TAM组相比，阿那曲唑组病人复发率降低20%，但联合给药与单用TAM组疗效相似。由于中位随访时间仅为3年，需要继续随访以确定各自的最终疗效。
, http://www.100md.com 目前认为，对ER阳性的病人，无论是否绝经，应常规给予TAM治疗，目前资料尚未明确在化疗后是否应行卵巢切除。未接受化疗或化疗后仍未绝经的病人，需要通过协作研究以确定去势加TAM或芳香化酶抑制剂的作用。
四、序贯性与同时辅助化学激素治疗
Albain博士代表西南肿瘤协作组(SWOG)报告了美国一组乳腺癌大规模Ⅲ期前瞻性随机临床试验结果(Breast Cancer Intergroup Trial 0100)。该研究结果表明，序贯性而不是同时给予CAF加TAM治疗，能显著提高乳腺癌病人的无病生存率。
化疗和TAM均为ER阳性乳腺癌的有效治疗方法，然而，化疗加TAM是否优于单用TAM，或先用化疗，再用TAM的序贯性用法是否优于同时使用化疗和TAM的方法目前尚无定论。该试验入组1477例：(1)361例随机分入单用TAM组(T)；(2)550例分入CAF加TAM同时给药组(CAFT-T)；(3)566例分入CAF化疗后再给TAM组(序贯组，CAF-T)。结果表明，序贯、同时、单用TAM组病人8年无病生存率分别为67%、62%与55%，总生存率分别为73%、71%与67%。
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序贯与同时治疗的危险比(HR)为1.18。按HR分析，与单用TAM相比，序贯和同时治疗的相对提高率分别为44%与23%，预期无病生存率提高18%，绝对受益率为12%。
多因素分析表明，白种人、T1与T2期肿瘤、淋巴结转移1～3枚、孕激素受体阳性的病人PFS较高。
序贯给药使化疗效果增加50%。同时给药组病人的4年无病生存率和7年总生存率高于单用TAM组病人，序贯给药组的无病生存率在8年后显著高于同时给药组病人，但其总生存受益尚不明了，需继续进行长期随访。
生物治疗的地位Her-2/neu过度表达见于20%～30%乳腺癌，Her-2/neu阳性提示对CMF方案和TAM耐药，病人预后差。对该组病人，应考虑使用含蒽环类药的联合方案化疗。
针对不同的病人，开展“个体化”治疗，是目前临床研究的热点。例如，对Her-2阳性的病人，目前国际上正在开展应用曲妥珠单抗(Trastuzumab)这类生物修饰剂(Biologic modifiers)进行特异性靶向干预(Specific targeted interventions)或与细胞毒药物联合使用的多中心临床协作研究。在尚无肯定结论之前，不建议在临床试验范围外常规使用曲妥珠单抗。
, 百拇医药
辅助治疗期限目前认为，术后辅助治疗时间应为4～6个月，一般给予4～6个周期化疗，延长化疗时间或给予更多周期化疗并不能提高疗效。TAM用法为10～20mg，每日2次，应在化疗结束后连服5年。目前的研究已经表明，口服TAM5年的疗效优于口服TAM1～2年。EBCTCG的大规模研究(20000例)证实，与口服TAM 1～2年比较，口服TAM 5年能使10年复发率和死亡率分别降低6%(66%对72%，P<0.00001)与3%(65%对68%，P<0.008)，而内膜癌和肺栓塞的发生率仅从0.1%增加至0.2%。
总之，ASCO 2002年会资料显示，乳腺癌术后辅助内科治疗的适应证越来越明确；对最佳化疗方案及辅助治疗期限的探索取得了重要进展；他莫昔芬、芳香化酶抑制剂及生物治疗的作用得到了承认；序贯治疗的效果优于同时给予辅助化学激素治疗。但这些重要问题的进一步明确，仍有待于今后更多临床试验的回答。, http://www.100md.com