衰老—抗癌的代价
当今，老龄化和抗癌是人们普遍关心的两大难题，本文将给出最新观点：我们变老是为了活得更久；变老是抑制癌症的必然代价。这一观点发表在最近一期的《自然》杂志上，引起了广泛关注。
众所周知，我们人体是由活细胞组成的。这些活细胞不像木材或金属那样容易腐烂，而是能自我成长和补充。既然我们身体的各部分可以更新，为什么我们不能“长生不老”呢？
神学家们解释说，亚当和夏娃不被世人承认并被赶出伊甸园，是因为他们得罪了造物主。持进化论观点的生物学家们主张物竞天择学说，他们认为是基因使得人类的子孙后代寿命越来越长。在他们看来，生命本身是高繁殖力与长寿之间的一种平衡，超长的寿命必然伴随着无后代和快速的物种灭绝。
最近得克萨斯州一位生物学家的偶然发现提供了另外一种完全不同的解释，他的回答是：我们变老是为了活得更久，这样来解释如此深奥的人生之谜似乎非常荒谬。
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这个生物学家就是在休斯顿Baylor医学院工作的Donehower博士。他发现变老是抑制癌症的必然代价。他还证明，一个迫使将要癌变的细胞“自杀”的著名机制具有不良的副作用，即可以加快身体各组织的老化。
Donehower博士的这一发现发表在最近的一期《自然》杂志上。他的这一发现涉及到一个被深入研究过的细胞因子(cellular agent)，这一因子是人体抵御癌症的第一道防线，它是在每个细胞中都存在的蛋白质，它是细胞活动的坚定的道德卫士。哪怕只有一点点轻微异常，特别是对细胞DNA的损伤，这个因子将会迫使细胞要么停止生长要么自杀并液化。
这个因子就是P53。实际上P53是活细胞中相互作用的各组分形成的庞大网络中的最重要的一个网络中心，探测整个细胞的不同方面的许多“电路”都会向P53报告，这些报告采用细胞本身的方法来增减一些小化学成分以改变P53的功能。因位于细胞“情报网”的中心，P53能开启不同的基因序列从而完成几个主要的作用。
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一般认为只有当P53系统发生某种程度的损伤时癌症才会发生。在人类癌症中，大约50%是因为P53自身基因的DNA发生变异而直接损伤P53，致使P53失活，其余50%中大多数P53自身看起来完好无损，但在它附近的成分遭到了破坏从而间接地导致P53失去活性。
Donehower博士用老鼠做实验，因为老鼠的细胞与人类的细胞非常相像，遗传学家都采用老鼠作为标准的实验对象。1992年，他改造一组老鼠的基因让它们失去P53的功能基因。这是科学家研究某个基因功能的通用技术——从老鼠体内祛除基因，然后图示出老鼠失去哪种能力。完全确定的是，这些没有P53的老鼠全因患癌而夭折。
Donehower博士接着试图使另一组老鼠的P53基因发生某种失去活性的变异，当然这种变异在人类癌症中普遍存在。但是令人失望的是，变化并没有按预期的发生，又因为重新改造一组老鼠基因的工作非常繁重，Donehower博士将这些老鼠放在一边有一年的时间，没有管它们。
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Donehower博士和他的同事们本以为这些老鼠会患癌而死，就像没有P53的老鼠一样。“但是我们发现，第一，它们并没有罹患癌症，第二，它们看起来有点衰老，真的成了‘老’鼠。”
最后证明，他们无意中创造的这一组老鼠，细胞中的P53含量比一般的老鼠多，这些超量的P53在抑制癌症时“精神旺盛、活力四射”。但它同时也产生了诸如老化这样的副作用，这些老鼠并没有活多久，因罹患骨质疏松症，器官已经枯萎，不能承受任何压力。
Donehower博士说老化很难特征化，他也知道批评家们会争辩说这些老鼠可能患上了某种不是老化的病变。但是他已经让一些生物学家相信：过量的P53确实会加快衰老。“这一实验提出了令世人震惊的一种可能性：老化是我们抵御癌症保护自我的自然防御活动的一种副作用。”Cold Spring Harbor实验室的Lowe博士在《自然》杂志上这样评论说。
老鼠和人类有几个组织器官体系如血液、皮肤和胃内壁等在不断地磨损，它们需要新的细胞来度过一生，这些新细胞是由干细胞生成的。当动物年轻时，干细胞能生成足够的新细胞，所以如果P53机制迫使许多可疑细胞自我凋亡，也不会有什么关系。
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但是当动物变老、干细胞自身不再大量繁殖时，问题就会产生：含有过量P53的老鼠会因太多的细胞死亡而未老先衰，各组织也不能再正常工作。
如果这样，对人们期待提高寿命的愿望，这个发现意味着什么呢？
生物学家已开始关注这一新发现，而且一些科学家希望存在这种可能：在一定程度上既保持P53的抗癌潜能又抑制P53的促老化功能。Donehower博士说，在他含有过量P53的200只老鼠中，有2只老鼠既没有患上癌症也没有过早衰老。这预示一些幸运的个体可能天生就有一套协调癌与老化平衡的方法。
麻省理工大学的老龄遗传学专家Guarente博士认为，P53的活性可能通过sir2基因得以调控。已经证明，该基因对细胞中的代谢信号发出反应，过量的基因能延长酵母和线虫的寿命，该基因也是解释“半饥饿的老鼠更长寿”这一著名发现的机制的一部分。
Guarente博士在10月发表文章说，sir2基因能抑制实验室培养的老鼠细胞中的P53。他预言存在一个剂量范围，在这个范围内，既可以增加Sir2的活性、抑制P53以减少不必要的细胞死亡，同时还拥有足够的癌症监控力度。他已经成立了一个公司——Elixir制药公司，来筛选影响Sir2基因的药物。
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Donehower博士的研究有一个缺点是，它的实验难以重复，因为他的那些含过量P53的老鼠是偶然获得的，并没经过理性设计。另外还有一个悬而未决的问题是：这些老鼠到底是真正老化了还是仅仅有点老化表象的其它病理改变？但是先将这些问题放在一边，他的发现已经提示科学家将P53和老化这两个孤立的大领域联系起来研究。
Lowe博士说：“这篇论文意义重大，因为它开阔了你的思路，想到了P53和老化的关联，它还让你深入思考许多其他问题，如为什么长期暴露在阳光下的人们皮肤老化得更快？答案现在还不得而知。但现在看来，紫外线照射可能是一种毁坏性的信号，它能激活细胞中的P53，P53过量可能就是阳光照射下的皮肤更易老化的原因。通过这一研究，我们意识到P53的双重性：没有P53，我们都会在30岁之前死于癌症；有了P53，每3个人中只有1个会在其晚年患上癌症。”
Lowe博士还说，如果这一发现被证明是真的，那些“永葆青春”的药丸会面临挑战。但是他没有排除这些防止老化的药物具有保持P53的作用完好无损的可能性。
P53的这一新角色似乎掀开了老化谜团的一角，而不是全部。自然界让一只老鼠只活3岁，而让一只大象活到70岁，这只能用某种还没被发现的更深层的遗传机制来解释。Guarente博士说，P53体系可能就是调控这个更深层机制的一种方法以便将老化速率与代谢速率联在一起，这样联系可以解释大量的进化优势：当食物短缺时减少代谢，渡过难关并在以后得以恢复。
许多动物拥有这个遗传反射，这能解释“低热量的饮食延长老鼠寿命”。但是这个机制只能将寿命增加50%左右，这表明，每一物种的自然寿命一定受控于某个独立的体系。, http://www.100md.com
众所周知，我们人体是由活细胞组成的。这些活细胞不像木材或金属那样容易腐烂，而是能自我成长和补充。既然我们身体的各部分可以更新，为什么我们不能“长生不老”呢？
神学家们解释说，亚当和夏娃不被世人承认并被赶出伊甸园，是因为他们得罪了造物主。持进化论观点的生物学家们主张物竞天择学说，他们认为是基因使得人类的子孙后代寿命越来越长。在他们看来，生命本身是高繁殖力与长寿之间的一种平衡，超长的寿命必然伴随着无后代和快速的物种灭绝。
最近得克萨斯州一位生物学家的偶然发现提供了另外一种完全不同的解释，他的回答是：我们变老是为了活得更久，这样来解释如此深奥的人生之谜似乎非常荒谬。
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这个生物学家就是在休斯顿Baylor医学院工作的Donehower博士。他发现变老是抑制癌症的必然代价。他还证明，一个迫使将要癌变的细胞“自杀”的著名机制具有不良的副作用，即可以加快身体各组织的老化。
Donehower博士的这一发现发表在最近的一期《自然》杂志上。他的这一发现涉及到一个被深入研究过的细胞因子(cellular agent)，这一因子是人体抵御癌症的第一道防线，它是在每个细胞中都存在的蛋白质，它是细胞活动的坚定的道德卫士。哪怕只有一点点轻微异常，特别是对细胞DNA的损伤，这个因子将会迫使细胞要么停止生长要么自杀并液化。
这个因子就是P53。实际上P53是活细胞中相互作用的各组分形成的庞大网络中的最重要的一个网络中心，探测整个细胞的不同方面的许多“电路”都会向P53报告，这些报告采用细胞本身的方法来增减一些小化学成分以改变P53的功能。因位于细胞“情报网”的中心，P53能开启不同的基因序列从而完成几个主要的作用。
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一般认为只有当P53系统发生某种程度的损伤时癌症才会发生。在人类癌症中，大约50%是因为P53自身基因的DNA发生变异而直接损伤P53，致使P53失活，其余50%中大多数P53自身看起来完好无损，但在它附近的成分遭到了破坏从而间接地导致P53失去活性。
Donehower博士用老鼠做实验，因为老鼠的细胞与人类的细胞非常相像，遗传学家都采用老鼠作为标准的实验对象。1992年，他改造一组老鼠的基因让它们失去P53的功能基因。这是科学家研究某个基因功能的通用技术——从老鼠体内祛除基因，然后图示出老鼠失去哪种能力。完全确定的是，这些没有P53的老鼠全因患癌而夭折。
Donehower博士接着试图使另一组老鼠的P53基因发生某种失去活性的变异，当然这种变异在人类癌症中普遍存在。但是令人失望的是，变化并没有按预期的发生，又因为重新改造一组老鼠基因的工作非常繁重，Donehower博士将这些老鼠放在一边有一年的时间，没有管它们。
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Donehower博士和他的同事们本以为这些老鼠会患癌而死，就像没有P53的老鼠一样。“但是我们发现，第一，它们并没有罹患癌症，第二，它们看起来有点衰老，真的成了‘老’鼠。”
最后证明，他们无意中创造的这一组老鼠，细胞中的P53含量比一般的老鼠多，这些超量的P53在抑制癌症时“精神旺盛、活力四射”。但它同时也产生了诸如老化这样的副作用，这些老鼠并没有活多久，因罹患骨质疏松症，器官已经枯萎，不能承受任何压力。
Donehower博士说老化很难特征化，他也知道批评家们会争辩说这些老鼠可能患上了某种不是老化的病变。但是他已经让一些生物学家相信：过量的P53确实会加快衰老。“这一实验提出了令世人震惊的一种可能性：老化是我们抵御癌症保护自我的自然防御活动的一种副作用。”Cold Spring Harbor实验室的Lowe博士在《自然》杂志上这样评论说。
老鼠和人类有几个组织器官体系如血液、皮肤和胃内壁等在不断地磨损，它们需要新的细胞来度过一生，这些新细胞是由干细胞生成的。当动物年轻时，干细胞能生成足够的新细胞，所以如果P53机制迫使许多可疑细胞自我凋亡，也不会有什么关系。
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但是当动物变老、干细胞自身不再大量繁殖时，问题就会产生：含有过量P53的老鼠会因太多的细胞死亡而未老先衰，各组织也不能再正常工作。
如果这样，对人们期待提高寿命的愿望，这个发现意味着什么呢？
生物学家已开始关注这一新发现，而且一些科学家希望存在这种可能：在一定程度上既保持P53的抗癌潜能又抑制P53的促老化功能。Donehower博士说，在他含有过量P53的200只老鼠中，有2只老鼠既没有患上癌症也没有过早衰老。这预示一些幸运的个体可能天生就有一套协调癌与老化平衡的方法。
麻省理工大学的老龄遗传学专家Guarente博士认为，P53的活性可能通过sir2基因得以调控。已经证明，该基因对细胞中的代谢信号发出反应，过量的基因能延长酵母和线虫的寿命，该基因也是解释“半饥饿的老鼠更长寿”这一著名发现的机制的一部分。
Guarente博士在10月发表文章说，sir2基因能抑制实验室培养的老鼠细胞中的P53。他预言存在一个剂量范围，在这个范围内，既可以增加Sir2的活性、抑制P53以减少不必要的细胞死亡，同时还拥有足够的癌症监控力度。他已经成立了一个公司——Elixir制药公司，来筛选影响Sir2基因的药物。
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Donehower博士的研究有一个缺点是，它的实验难以重复，因为他的那些含过量P53的老鼠是偶然获得的，并没经过理性设计。另外还有一个悬而未决的问题是：这些老鼠到底是真正老化了还是仅仅有点老化表象的其它病理改变？但是先将这些问题放在一边，他的发现已经提示科学家将P53和老化这两个孤立的大领域联系起来研究。
Lowe博士说：“这篇论文意义重大，因为它开阔了你的思路，想到了P53和老化的关联，它还让你深入思考许多其他问题，如为什么长期暴露在阳光下的人们皮肤老化得更快？答案现在还不得而知。但现在看来，紫外线照射可能是一种毁坏性的信号，它能激活细胞中的P53，P53过量可能就是阳光照射下的皮肤更易老化的原因。通过这一研究，我们意识到P53的双重性：没有P53，我们都会在30岁之前死于癌症；有了P53，每3个人中只有1个会在其晚年患上癌症。”
Lowe博士还说，如果这一发现被证明是真的，那些“永葆青春”的药丸会面临挑战。但是他没有排除这些防止老化的药物具有保持P53的作用完好无损的可能性。
P53的这一新角色似乎掀开了老化谜团的一角，而不是全部。自然界让一只老鼠只活3岁，而让一只大象活到70岁，这只能用某种还没被发现的更深层的遗传机制来解释。Guarente博士说，P53体系可能就是调控这个更深层机制的一种方法以便将老化速率与代谢速率联在一起，这样联系可以解释大量的进化优势：当食物短缺时减少代谢，渡过难关并在以后得以恢复。
许多动物拥有这个遗传反射，这能解释“低热量的饮食延长老鼠寿命”。但是这个机制只能将寿命增加50%左右，这表明，每一物种的自然寿命一定受控于某个独立的体系。, http://www.100md.com