赫赛汀与乳腺癌辅助治疗——管忠震教授谈Hera研究及其临床意义
在全球范围内，乳腺癌是妇女恶性肿瘤中最常见的一种。据统计，1999年全球乳腺癌新发病例超过795000例，因乳腺癌死亡人数约为314000人。国内目前尚无完整的资料统计但根据上海最近的一项流行病学调查，女性乳腺癌发病率已高达51/10万左右，呈上升趋势，并有发病低龄化的倾向。
HER2过度表达与患者预后差密切相关
手术治疗仍是目前乳腺癌局部治疗的主要手段，手术结合放疗可以控制大多数局部病变。然而，60%以上的乳腺癌病人最终死于远处复发。近20多年来，辅助化疗和激素治疗的成功应用减少了乳腺癌的复发率和死亡率。但仍有相当一部分病人对各种化疗和激素治疗药物不敏感其原因可能与各种高危的流行病学因素密切相关，如肿瘤病灶的大小、激素受体状态、绝经前后及某些生物学标志的反应等。HER2受体过度表达已被确认和乳腺癌病人预后的负面因素密切相关。资料分析表明，HER2过度表达的乳腺癌病人即使经过常规综合治疗，其生存期也仅为HER2受体表达正常者的一半(3年对6～7年)。
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HER2是一种跨细胞膜的人体表皮生长因子受体的原癌基因，当其结构、复制率或表达水平发生改变后，可能具有致癌作用。在人类乳腺癌中约有20%～30%呈HER2过度表达，在其它实体瘤中也有不同比例的增高。回顾性研究表明，HER2过度表达的乳腺癌对传统化疗方案(如CMF等药物)不敏感，并可能对他莫昔芬耐药。对这部分病人，新药曲妥珠单抗(赫赛汀)的问世给广大临床医师提供了一种全新的治疗手段，也为HER2阳性的乳腺癌病人带来了希望。
靶向抗HER2治疗降低肿瘤转移和复发
赫赛汀是美国FDA在1998年批准上市的第一个重组人源化抗HER2受体单克隆抗体，目前主要用于治疗HER2阳性的乳腺癌病人。该药于80年代初开始研发，历时15年，耗资超过9亿美金。赫赛汀上市仅仅2年，全球已有50000多例病人应用了该药物。赫赛汀既可以用于单药治疗，也可以与化疗药物如紫杉醇、蒽环类等联合应用。多项随机多中心临床试验证明，赫赛汀单药治疗对晚期乳腺癌的有效率超过15%，而临床受益率(疾病好转或稳定)达36%。与紫杉醇类药物联合一线治疗晚期乳腺癌，肿瘤的有效缓解率高达49%，与单独用化疗药物组比较，疾病进展期推迟1倍以上，这将显著延长患者生存期。而且该药副作用小，无脱发及明显的血液系统副作用和胃肠道不良反应。
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研究表明，赫赛汀具有剂量依赖和非线性药代动力学特征，摄入后组织分布广泛，肿瘤组织呈特异吸收。根据最近的药代学研究，赫赛汀在推荐剂量时，半衰期至少4周(28.5，95%CI为22.5～32.8)，故3周用药一次的治疗方案已在临床开始应用，尤其在辅助治疗中，易于为病人接受并降低了治疗费用。
早期乳腺癌病人通常以手术为主，结合化疗和内分泌治疗。但相当一部分病人即使按公认的标准综合治疗后，仍出现复发，尤其在术后18～24个月及术后5年(复发高峰期)，这在HER2受体表达强阳性的病人中尤为突出。这部分病人尽管在诊断时尚属疾病早期，并应用合适的综合治疗措施，但仍在术后较早出现复发或转移。目前国内尚无其他有效的辅助治疗手段。赫赛汀的应用，可能为术后辅助治疗带来革命性变化。临床前和早期临床研究表明，赫赛汀作为靶向抗HER2治疗，明显抑制了肿瘤细胞增殖，在临床上，赫赛汀作为辅助治疗将直接降低肿瘤转移和复发，进一步延长乳腺癌病人的生存期。
HERA研究及其临床意义
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目前在国内开展的HERA国际多中心临床试验是进一步观察赫赛汀作为乳腺癌辅助治疗对病人生存期的优势。在该研究中，病人被随机分为2年和1年赫赛汀治疗组，并设立观察组。病人必须在最后一次化疗或放疗结束后的7周内入组，以争取在无肿瘤负荷的条件下开始用赫赛汀治疗，以争取最好的结果。
HERA研究开展的意义还在于，促进国内研究者在临床上重视标准辅助化疗的应用。根据方案要求，只有在辅助化疗中实施标准方案(CMF，蒽环类，紫杉醇类药物)和推荐剂量的病人才可以入组。国内某些医院初步统计，严格按上述标准治疗的病人可能不到20%，明显低于发达国家。HERA研究的开展为临床实践中规范标准化疗方案和推荐剂量提供了模板。
同样，HERA国际临床研究还推动了国内HER2检测的开展和评分标准的制定。临床资料表明，赫赛汀在HER2强阳性者乳腺癌病人(IHC 3+或FISH阳性)的疗效较其他病人明显提高。为了保证最适合的病人能够得到有效的治疗。研究中所有候选病人的病理标本均需经德国的中心实验室HER2确认，以确保入组病人的合格性。从目前进展来看，国内8家参加研究医院的HER2检测与中心实验室比较，符合率从开始阶段的79% 提高到目前的85% 以上。实践表明，即使采用实验室配制的缓冲液，只要一抗合适，步骤严谨，同样可获得较高的符合率。
目前，赫赛汀已在中国上市，尽管其价格不菲，但其优点暂无其它药物可以替代，受到临床医师和病人的青睐。随着临床研究的深入和临床实践的发展，赫赛汀的疗效和安全性将进一步显现。不断出现的靶向治疗新药表明，人类离攻克癌症的目标已为期不远。
徐家廉 整理, 百拇医药