加拿大国立肿瘤研究院临床试验组的一项Ii期可行性研究表明 顺铂/托泊替康+紫杉醇/顺铂组合序贯疗法 可用来治疗晚期卵巢癌
晚期卵巢癌是一种很令人失望的疾病。在紫杉醇上市之前，采用顺铂为主的化疗方案，虽然初治有效率很高，但复发和死亡无法避免。加用紫杉醇可改善病人转归，延长生存期。顺铂/紫杉醇的联合疗法代表了治疗上的进步，但因大多数肿瘤都复发，因此其治疗仍有很大的改善空间。提高疗效的方法之一是，在紫杉醇/顺铂一线标准治疗方案中加用其他的非交叉耐药药物。
托泊替康和美新就是一种这样的非交叉耐药药物。但和美新联用任何一种铂剂都将面临因难，原因是，骨髓抑制这种剂量限制性毒性反应，使病人能接受的药物剂量大大低于等效单药剂量。对此，我们将顺铂分别与和美新及紫杉醇进行组合，并采用序贯给药方式进行治疗，尽可能在不使用生长因子的情况下维持化疗药物的最大剂量。本论文报告该疗法的可行性(即给予计划剂量的能力和毒性反应)和疗效(有效率、CA 125正常化率和无疾病进展生存期)。
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病人和方法
纳入标准
纳入标准为：年龄18～65岁，未曾化疗，患有卵巢上皮癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的女性病人。每例病人必须进行择期一期手术，并有肉眼可见的残留肿瘤，东方肿瘤协作组的体能状态评分为0分或1分，胆红素和肌酐水平正常，粒细胞总数≥2×109/L，血小板计数≥150×109/L。剔除标准为：边界性恶性肿瘤；既往恶性肿瘤史(宫颈原位癌或非黑色素瘤性皮肤癌除外)；有使用顺铂(神经病变、听力障碍或不能耐受输液负荷量)或紫杉醇(2度或3度心脏传导阻滞或神经病变)的禁忌证。
治疗方案
顺铂/和美新，21天为1个周期共4个周期；然后紫杉醇/顺铂，21天为1个周期共4个周期。和美新/顺铂治疗4个周期后，那些在第一次手术时未能进行最佳减积手术的病人，可进行中期减积手术。顺铂给药方法为50
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mg/m2，溶于500 mk生理盐水中，在第1天给药。顺铂输注结束后立即给予和美新0.75
mg/m2，溶于100 mk生理盐水中，在30分钟内输完。第2天至第5天重复相同剂量的和美新。对于最后的第4个周期，采用了产科肿瘤组(GOG)111方案。采用标准的紫杉醇给药方案给药，紫杉醇135
mg/m2，溶于1 L生理盐水中，于24小时内输完。紫杉醇输液结束后给予顺铂75
mg/m2(溶于500 mk生理盐水中)。所有8个化疗周期均按照研究院的指南进行给药前和给药后的水化，以减轻顺铂的肾脏毒性反应。
按照治疗医师的意愿给予止吐治疗。使用顺铂前必定给予5-羟色胺拮抗剂和地塞米松。对延迟反应中拟将使用的止吐药类型未做硬性规定，可根据治疗医师的喜好选用。
, http://www.100md.com 剂量调整
下列情况时和美新或紫杉醇的剂量必须减少25%：中性粒细胞减少，计数低于0.5×109/L，持续时间≥7天；血小板减少，计数≤25×109/L；发热性中性粒细胞减少症或中性粒细胞减少引起的感染，≥3级；或需要输血的出血。只有中性粒细胞计数≥1.5×109/L和血小板计数≥100×109/L时，才允许按照21天治疗方案继续下一周期的治疗。
顺铂剂量根据血清肌酐异常程度按以下方式进行减量：血清肌酐水平升高超过正常值上限时，对病人进行再次水化。血清肌酐水平仍然在正常值上限的1.5倍以上时，则中止研究方案的治疗；在正常值上限的1～1.5倍时，减量25%。血清肌酐水平低于正常值上限时，给予全剂量。出现任何其他3级毒性反应(脱发和呕吐除外)，顺铂及其配对药物都将减量25%。
疗效测定
化疗开始时可检测到肿瘤的病人，采用计算机体层摄影(CT)来确定临床疗效。在基线时、顺铂/和美新治疗4个周期后(在中期减积手术前)和完成所有8个化疗周期后进行CT扫描。在顺铂/和美新治疗后紫杉醇/顺铂治疗前接受中期减积手术的病人还进行手术疗效评估。临床完全缓解(CR)定义为所有肿瘤消失，CA 125正常和所有与癌症有关的症状均消失。部分缓解(PR)定义为可检测的肿瘤乘积之和减少≥50%，或者是CA 125或症状未正常的CR。疾病稳定(SD)定义为肿瘤乘积减少<50%或增加<25%。疾病进展定义为肿瘤乘积之和>25%或出现新病灶。开始治疗时体格检查和CT扫描无疾病证据的病人归类为无疾病证据(NED)者。
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在每个化疗周期前测定CA 125。计算顺铂/和美新4个周期化疗期间(在中期减积手术前)和全部化疗结束后CA 125恢复正常的比例。
从开始第一个化疗周期之日起开始记录所有病人的无疾病进展生存期。采用Kapkan-Meier方法构建无疾病进展生存期曲线和总生存期曲线。
毒性反应测定
对所有接受一个周期以上化疗的病人进行毒性反应评估。采用加拿大国立肿瘤研究院临床试验组扩大普通毒性反应标准进行毒性反应的分级。
结 果
病人
在1997年6月至1998年5月，44例病人被纳入研究。年龄中位数为55岁。这些病人都不是预后最佳的病人。20例病人(45%)未进行一期减积手术。33例病人(75%)为次最佳状态的病人，其残留肿瘤≥2 cm(其中20例病人未试行减积手术，另外13例病人不能将肿瘤减积到2 cm以下)。3期肿瘤者29例(66%)，4期肿瘤者15例(34%)。34例病人在基线时可确切检测到肿瘤。
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非造血系统毒性反应
无论是顺铂/和美新还是紫杉醇/顺铂的治疗，都未出现过度的或意料之外的毒性反应。治疗方案结束时感觉神经病变发生率为52%，其中只有5%的病人为3级。在顺铂/和美新治疗期间，只有4%病人有任何形式的肾毒性反应。在化疗方案结束时，该发生率上升到19%。该毒性反应在所有病人中均未超过2级。
造血系统毒性反应
骨髓毒性反应特别是中性粒细胞减少症是最常见的主要毒性反应。顺铂/和美新化疗期间有79%病人、紫杉醇/顺铂化疗期间有75%病人发生4级中性粒细胞减少症(绝对值<0.5×109/L)。每组药的细胞计数最低值平均为0.2×109/L。所有病例出现该最低值的持续时间均较短，无蓄积反应。出现细胞计数最低点的时间，用顺铂/和美新治疗时(18天)晚于用紫杉醇/顺铂治疗时(12天)。采用顺铂/和美新和紫杉醇/顺铂治疗时分别有14%和10%的病人发生发热性中性粒细胞减少症或中性粒细胞减少性感染。有关血小板减少的程度，用顺铂/和美新治疗时(最低值为73×109/L)重于用紫杉醇/顺铂治疗时(最低值为131×109/L)，但未引起任何临床并发症。
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给药和治疗推迟
44例病人共接受了165个周期的和美新/顺铂的化疗。40例病人可以继续第二阶段的化疗，接受了159个周期的紫杉醇/顺铂化疗。再次进行的化疗周期中，分别有17%和9%的周期减少了和美新或紫杉醇用量。再次化疗周期中需要减少顺铂用量者，在顺铂/和美新化疗周期中不到1%，在紫杉醇/顺铂化疗周期中不到7%。
粒细胞计数最低点出现时间延迟，不能在21天时恢复到1.5×109/L，引起下一周期化疗推迟。顺铂/和美新治疗后63%再次化疗周期被推迟7天，另17%化疗周期被推迟3～6天。而在紫杉醇/顺铂治疗后只有18%化疗周期被推迟。
疗效评价
在基线时，34例病人可检测到肿瘤，并接受了有关客观疗效的观察。在完成4个周期的顺铂/和美新化疗后，在进行减积手术之前，临床有效率为66%(CR，32例中有5例；PR，32例中有16例)，在完成全部化疗方案后，临床有效率为78%(CR，32例中有16例；PR，32例中有9例)。其他7例病人为病情稳定(6例)或疾病进展(1例)。
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基线时10例病人为无疾病证据者(4例)或不能检测到肿瘤者(6例)。所有4例无疾病证据者在化疗结束时仍然为无疾病证据者，6例不能检测到肿瘤者在化疗结束时变为无疾病证据者。总体上，接受一个周期以上化疗的41例病人的疾病进展率是2%。
20例病人未接受一期减积手术。其中16例(88%)进行了中期减积手术。中期手术开始时手术疗效评估如下：PR，8例；SD，1例；进展，2例；不详，5例。手术结束时评估如下：CR，8例；PR，6例；SD，2例。4例病人未进行中期减积手术，原因是：1例在第一个周期后死于脓毒症；1例在第一个周期后出现克罗恩病退出研究；2例在经过4个周期的化疗后未出现临床疗效。
CA 125
每化疗周期前测定CA 125。39例病人的基线水平升高并至少进行了一次随访测定。25例(64%)在3个月内(即顺铂/和美新治疗时)恢复正常，30例(77%)在化疗结束时恢复正常。
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生存期
到1999年7月27日，随访时间中位数是15.5个月。8例病人死亡，2例死于毒性反应，6例死于肿瘤。21例病人疾病进展。估计无疾病进展生存期的中位数是14.8个月(范围是2～20+个月)。
讨论和结论
先用顺铂/和美新，后用紫杉醇/顺铂的组合序贯化疗方法可以用作晚期卵巢癌的一期治疗。治疗期间并未出现意料之外的或过度的非造血系统的毒性反应。肾脏毒性反应并不多见，并且也不严重。全部疗程后感觉神经病变的发生率是52%，只有5%为3级毒性反应。该发生率在预期范围内。骨髓毒性反应是可逆的，持续时间短，无蓄积性，每组药物的发生率相似。骨髓抑制程度与GOG 111治疗方案(该方案采用24小时紫杉醇)报告的情况相似。尚无证据表明，该治疗方案可使紫杉醇/顺铂化疗周期中出现更常见或更严重的造血系统或非造血系统的毒性反应。
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本研究的结果主要得自一组病情状态为次最佳的病人，结果表明，本疗法是一种有效的治疗。疾病进展时间中位数为14.8个月，与最近欧洲-加拿大联合小组临床试验中紫杉醇/顺铂研究的结果相似(但后者接受最佳减积手术的病人比例较高，为38%)。只纳入接受次最佳减积手术病人的GOG 132临床试验最近报告，紫杉醇/顺铂治疗者的疾病进展时间是14个月。我们研究中临床总有效率是78%。这个结果很喜人，因为，GOG 132临床试验中紫杉醇/顺铂治疗者的有效率是66%，欧洲-加拿大联合小组临床试验中的有效率是58.6%。
在本研究计划阶段，有人对顺铂/和美新组合中使用次最佳剂量的顺铂(50
mg/m2)及和美新(0.75
mg/m2)表示担忧。但体外试验表明，在使用和美新之前或同时使用顺铂，可产生协同作用。CA 125正常化的数据表明我们这种决定是正确的。64%最初CA 125水平升高的病人在4个周期的顺铂/和美新治疗期间恢复正常，在治疗结束时77%病人恢复正常。这个结果与其他治疗方案的结果相似。
总之，先使用顺铂/和美新，再使用紫杉醇/顺铂的对药序贯化疗方法是一种可行的方法，其疗效资料非常喜人。
永康译, http://www.100md.com(P.Hoskins,等)