埃索美拉唑(耐信)标志着I-Ppi时代的到来
诺贝尔技术在埃索美拉唑研发中的应用
1990年以前，由于推测奥美拉唑的两种构型左旋体和右旋体作用机制相同，在胃壁细胞分泌小管聚集后，无论左旋体或右旋体，在酸性环境下均分解成次磺酰胺，与H+-K+-ATP酶的巯基结合，抑制胃酸分泌；而且当时单一异构体很难制备，无法获得足以进行体内研究的数量，所以只能在体外进行试验。结果显示，两者生理效应相同，同时两种异构体在pH＝7时及在有机溶剂中可以相互转变(也称消旋作用)，因此异构体的概念在当时未被看好。
1990年以后情况发生了改变，科学家设法通过微生物学或酶的方法合成单一异构体，并用色谱法分离奥美拉唑的对映异构体，由此得到了以克计(继之是以公斤计)的埃索美拉唑，足以进行体内试验以鉴定不同异构体的药代动力学差异。
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有趣的是，在首先进行的动物实验中，右旋体比埃索美拉唑表现出更好的生物利用度；在接下来的人体研究中，结果则恰恰相反，埃索美拉唑显示出更为优越的代谢功能。
埃索美拉唑具有更高的生物利用度
在人体实验中，分别给志愿者服用15 mg左旋体(埃索美拉唑)、奥美拉唑和右旋体，观察7天。血浆浓度和时间曲线显示，埃索美拉唑的曲线下面积(AUC)大于奥美拉唑，后者又大于右旋体，而AUC是疗效的决定性因素。埃索美拉唑对酸分泌的抑制作用为90.7%，奥美拉唑为64.5%，而右旋体为25.3%。另外，PPI的主要代谢酶CYP2C19可分为快、慢代谢两种。快代谢者的药物AUC往往偏低，而慢代谢者的药物血浆浓度则较高。对于依赖CYP2C19代谢的药物而言，在快、慢代谢者中代谢变异较大。但是研究表明，埃索美拉唑由于其代谢途径的改善(通过CYP3A4代谢增加)，个体变异很小，因此其疗效具有很好的可预测性。
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生物利用度和转运到壁细胞的研究显示，与同等剂量奥美拉唑相比，埃索美拉唑经肝脏细胞色素P450酶系统代谢后所保留的有效成分更多，因此到达壁细胞的有效成分也更多(图1)。
图1 与奥美拉唑相比，埃索美拉唑经肝脏代谢
后可有更多的有效成分进入壁细胞
埃索美拉唑使胃内pH>4的时间更长
对胃内pH>4持续时间与反流性食管炎愈合率的研究结果表明，24小时内pH>4的时间持续越长，8周后愈合的患者数量越多。口服不同的药物5天，胃内24小时内pH>4持续时间由长至短依次为：埃索美拉唑 40 mg、奥美拉唑40 mg、兰索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg和雷贝拉唑20 mg。说明埃索美拉唑 40 mg的抑酸作用比其他质子泵抑制剂更强(图2)。临床试验也充分证实了埃索美拉唑 40 mg出色的pH控制能力。
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图2 埃索美拉唑和其它PPI相比，用药后第5天，胃内pH>4的时间更多
埃索美拉唑是目前唯一的I-PPI
目前除阿斯利康公司研发的第1个PPI——奥美拉唑以外的其他消旋PPI中，泮托拉唑的两种异构体非常相似，体内外研究显示无差异；兰索拉唑和雷贝拉唑异构体的研究正在进行中。埃索美拉唑是从成千上万化合物中脱颖而出的、满足了各方面需求的、唯一的单一异构体质子泵抑制剂。
20世纪80年代是H2受体阻滞剂广泛应用的10年，20世纪90年代是PPI广泛应用的10年，新千年则将是全新的I-PPI——埃索美拉唑广泛应用的时代。耐信是英文单词New和mikkennium构成的，预示耐信是新千年全新的划时代药物。
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