降低餐后血糖可有效降低心血管事件 Stop-Niddm：第一个证实降低餐后血糖可有效降低心血管事件的试验
糖尿病患者罹患各类大血管病变的发病率、患病率和死亡率是非糖尿病患者的2～8倍，大约80%以上的糖尿病患者死于大血管病变。因此探讨高血糖与心血管合并症之间的关系，对于如何在糖尿病以至糖代谢异常的人群中开展防治心血管合并症的工作具有重要意义。
高血糖与心血管合并症的关系
进入上世纪90年代，尤其是1993年以后，在2型糖尿病患者中开展的多项前瞻性临床研究结果的发表极大地改变了对高血糖与心血管危险之间关系的认识。其中最重要的是具有里程碑意义的UKPDS研究。UKPDS共纳入2693例、年龄在25～65岁之间的新诊断的2型糖尿病患者。观察性研究结果表明：包括心肌梗死、脑卒中、周围血管病变等的大血管病变发病率的降低与强化血糖控制明显相关(P<0.05)，但是临床随机对照研究的结果并没有得出类似的结论(P>0.05)。尽管如此，UKPDS研究仍然表明：在2型糖尿病患者中，高血糖与卒中及心衰发生率相关，但与高血压关系更密切。而且UKPDS研究同时表明：在糖化血红蛋白(HbA1c)<6%时，心肌梗死发生率已经高于微血管病变的发生率。此外，UKPDS研究还对常见心血管危险因素进行分级，发现在冠心病中，高血糖是仅次于高血脂(高LDL-C、低HDL-C)的危险因素(图1)。
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图1 UKPDS对已知心血管危险因素的分析
餐后血糖是重要的糖尿病诊断指标
根据1999年WHO的报告，75 g 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2小时血糖是重要的诊断指标；而美国糖尿病协会(ADA)只认可空腹血糖(FPG)水平作为唯一的诊断指标。根据近年来对两种诊断标准的比较，可以发现：单纯依靠FPG，将有相当部分的糖尿病患者被漏诊，而被漏诊的人群与其他人群一样具有同等的心血管危险因素。
1999年发表的DECODE研究表明：如果放弃检测OGTT，将有16.5% 的患者可能被漏诊。而2002年发表的DECODA研究则表明：如果放弃检测OGTT，更将有24.4%的患者可能被漏诊。进一步考察处于糖尿病前期的葡萄糖调节减损人群，有高达64.3%的人群表现为单纯负荷后血糖升高(IGT)，同时有15.3%表现为空腹和负荷后血糖升高(IGT/IFG)，仅有大约20%的人群表现为单纯空腹血糖升高(IFG)。由于DECODA研究是在包括中国人的亚洲人群中进行的抽样研究，因此能够说明在糖尿病流行病学上，亚裔族群和欧美白种人的表现可能有所不同。在由于未接受OGTT而漏诊的2型糖尿病或IGT人群中，存在着与被诊断人群相当的心血管危险因素(体重指数、血压、胆固醇等)。因此OGTT在2型糖尿病的筛查和诊断过程中至关重要。
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OGTT作为筛查和诊断糖尿病的重要手段，在实际临床应用中存在一定的优缺点，因此，ADA不推荐OGTT作为筛查和诊断糖尿病的指标。然而，在亚洲人群中，IGT人群显然更多，因此OGTT的重要性也更大。从成本/效益角度考虑，在中国尚不能放弃检测OGTT。
餐后血糖能够更好地预测心血管危险
近年来，随着Funagata、DIS、DECODE等大规模前瞻性流行病学研究的开展， 餐后高血糖与糖尿病心血管合并症的关系被逐步揭示。
在RIAD(Risk Factors in Impaired Gkucose Tokerance for Atherosckerosis and Diabetes)研究中， 对餐后血糖、空腹血糖、HbA1c与动脉粥样硬化的指标(颈动脉内-中膜厚度)的关系进行探讨。结果表明餐后血糖、非空腹血糖或HbA1c与颈动脉内-中膜厚度密切相关。
, http://www.100md.com
Coutihno等对血糖与心血管事件之间相关性的20项临床研究结果(包括95783例患者，平均随访时间达12.4年)进行了荟萃分析。结果发现：餐后血糖与糖尿病心血管合并症之间相关性更高。此外，DIS研究(对1139例糖尿病患者随访11年)也表明心肌梗死的发病率和死亡率与餐后血糖的控制情况密切相关，而与空腹血糖则无相关性。
DECODE研究(欧洲13家医学中心、入选25364例患者、年龄17～92岁、随访10年)观察到在任何空腹血糖水平，心血管疾病猝死的危险性随餐后2小时血糖水平升高而上升；餐后血糖对猝死的预测性超过空腹血糖。
由以上研究所取得的结果来看，在2型糖尿病患者的治疗过程中，餐后血糖和HbA1c、空腹血糖都是评价糖尿病治疗的随访指标。事实上，这也是今年2002年亚太地区2型糖尿病政策组发布的《2型糖尿病实用目标和治疗》中所要求的。
餐后高血糖的干预与心血管合并症
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虽然餐后高血糖与心血管合并症之间的密切关系被反复强调，但是由于既往的各项研究均不以餐后血糖作为随访指标，因此一直缺乏能够证明针对单纯控制餐后血糖与降低心血管危险因素之间存在内在联系的证据(胰岛素、磺脲类和双胍类药物均能够同时降低空腹和餐后血糖，而且对血脂等糖代谢以外的因素也有影响)。
随着近年来对预防糖尿病的重视程度不断增加，国内外针对糖尿病前期的IGT人群开展了一系列干预性临床研究，以了解改变生活方式和/或药物干预是否能够预防或延缓2型糖尿病的发病，同时进一步探讨干预是否同时能够带来心血管发病率、死亡率等指标的下降。其中针对餐后碳水化合物吸收过程发挥作用的α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖(拜唐苹)是一个比较理想的干预药物。阿卡波糖具有如下特点：
● 专一作用于餐后碳水化合物吸收过程
● 基本不被吸收入血，对全身影响相对较小
, 百拇医药 ● 已经近千万患者使用，被证明药物安全性高
第一个证明干预餐后血糖与降低心血管合并症关系的前瞻性临床研究─-STOP-NIDDM研究
STOP-NIDDM 研究共纳入1429例IGT者，随机分为拜唐苹干预组(714例，100 mg 每天三次)和安慰剂组(715例)。在研究的导入期，所有IGT者均服用安慰剂1个月，然后进入药物干预期。经3年的干预后评价拜唐苹对2型糖尿病和心血管事件发病率的影响。此外，血脂、胰岛素敏感性、血压等也是随访指标之一。
2002年6月，有关STOP-NIDDM研究的初步结果在国际权威医学杂志《柳叶刀》上发表。STOP-NIDDM研究表明：经过3年的拜唐苹的药物干预，IGT人群中发生2型糖尿病的相对危险下降36%。不仅如此，今年7月STOP-NIDDM研究组还在匈牙利首都布达佩斯召开的欧洲糖尿病协会年会公布了STOP-NIDDM研究有关心血管研究终点的结果；研究结果已发表在欧洲糖尿病研究协会(EASD)期刊Diabetokogia上。
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STOP-NIDDM研究按照Cox比例风险模型分析，提示拜唐苹干预可降低发生高血压的相对危险达34%，P值为0.0059；降低任一心血管事件发生率达49%，P值为0.0326(图2)。以上结果说明拜唐苹不但能够预防/延缓IGT人群进展为2型糖尿病，而且具有一定的心脏保护作用。由于STOP-NIDDM研究选用专一作用于降低餐后血糖水平的拜唐苹作为干预手段，因此成为第一个证明干预餐后血糖与降低心血管并发症关系的前瞻性临床研究。
图2 拜唐苹降低发生心血管疾病的危险
拜唐苹具有降低心血管危险性的作用
事实上，拜唐苹对高血压的影响并不是首次观察到。2000年，Rosenthak 等在《美国高血压杂志》就已经发表了拜唐苹用于治疗合并中度高血压的2型糖尿病超重患者24周时对血压的作用图3。这说明无论在IGT人群还是2型糖尿病人群，拜唐苹均具有降低血压的作用。
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图3 拜唐苹对血压具有有利影响
最近，Rosenthak 等又对拜唐苹和格列本脲对血压的影响做了进一步比较分析。研究将76例2型糖尿病合并轻中度原发性高血压患者随机分为2组，分别接受为期6个月的拜唐苹300 mg/d或格列本脲5 mg/d治疗。患者在研究前、3个月和6个月接受24小时动态血压测定。患者同时不接受高血压药物治疗。拜唐苹组32例，安慰剂组31例结束随访，另有10例失访。结果表明：至第6个月，拜唐苹治疗组收缩压平均下降5.2 mmHg，而格列本脲治疗组仅下降1.6 mmHgP＝0.0001(图4)；拜唐苹治疗组舒张压平均下降5.5 mmHg，而格列本脲治疗组仅下降2.4 mmHgP＝0.0003(图5)。与此同时，拜唐苹治疗组空腹和餐后胰岛素水平与格列本脲治疗组相比均存在显著差异P<0.05 空腹：7.9±2.3 mU/L vs 22.3±19.1 mU/L；餐后：51.6±43.1 mU/L vs 59.0±51.4 mU/L)。
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图4 拜唐苹与格列本脲降低收缩压效果比较
图5 拜唐苹与格列本脲降低舒张压效果比较
由以上结果可知：拜唐苹在降低餐后血糖和胰岛素水平的同时具有降低血压，尤其是收缩压的作用。可能的机制为：拜唐苹治疗后胰岛素水平下降,之后减弱交感神经系统活性和胰岛素诱导的血管减压作用导致血压下降.
总结以上研究表明，餐后高血糖是心血管危险因素之一；拜唐苹能够通过降低餐后血糖对包括高血糖和高血压的多重心血管危险因素发挥治疗作用。在STOP-NIDDM 的二级研究终点中 还有关于拜唐苹干预IGT后对于胰岛素敏感性、脂质指标及人体测量指标的影响的评价,我们期待此项研究进一步结果的公布。, http://www.100md.com(文斌)
高血糖与心血管合并症的关系
进入上世纪90年代，尤其是1993年以后，在2型糖尿病患者中开展的多项前瞻性临床研究结果的发表极大地改变了对高血糖与心血管危险之间关系的认识。其中最重要的是具有里程碑意义的UKPDS研究。UKPDS共纳入2693例、年龄在25～65岁之间的新诊断的2型糖尿病患者。观察性研究结果表明：包括心肌梗死、脑卒中、周围血管病变等的大血管病变发病率的降低与强化血糖控制明显相关(P<0.05)，但是临床随机对照研究的结果并没有得出类似的结论(P>0.05)。尽管如此，UKPDS研究仍然表明：在2型糖尿病患者中，高血糖与卒中及心衰发生率相关，但与高血压关系更密切。而且UKPDS研究同时表明：在糖化血红蛋白(HbA1c)<6%时，心肌梗死发生率已经高于微血管病变的发生率。此外，UKPDS研究还对常见心血管危险因素进行分级，发现在冠心病中，高血糖是仅次于高血脂(高LDL-C、低HDL-C)的危险因素(图1)。
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图1 UKPDS对已知心血管危险因素的分析
餐后血糖是重要的糖尿病诊断指标
根据1999年WHO的报告，75 g 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2小时血糖是重要的诊断指标；而美国糖尿病协会(ADA)只认可空腹血糖(FPG)水平作为唯一的诊断指标。根据近年来对两种诊断标准的比较，可以发现：单纯依靠FPG，将有相当部分的糖尿病患者被漏诊，而被漏诊的人群与其他人群一样具有同等的心血管危险因素。
1999年发表的DECODE研究表明：如果放弃检测OGTT，将有16.5% 的患者可能被漏诊。而2002年发表的DECODA研究则表明：如果放弃检测OGTT，更将有24.4%的患者可能被漏诊。进一步考察处于糖尿病前期的葡萄糖调节减损人群，有高达64.3%的人群表现为单纯负荷后血糖升高(IGT)，同时有15.3%表现为空腹和负荷后血糖升高(IGT/IFG)，仅有大约20%的人群表现为单纯空腹血糖升高(IFG)。由于DECODA研究是在包括中国人的亚洲人群中进行的抽样研究，因此能够说明在糖尿病流行病学上，亚裔族群和欧美白种人的表现可能有所不同。在由于未接受OGTT而漏诊的2型糖尿病或IGT人群中，存在着与被诊断人群相当的心血管危险因素(体重指数、血压、胆固醇等)。因此OGTT在2型糖尿病的筛查和诊断过程中至关重要。
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OGTT作为筛查和诊断糖尿病的重要手段，在实际临床应用中存在一定的优缺点，因此，ADA不推荐OGTT作为筛查和诊断糖尿病的指标。然而，在亚洲人群中，IGT人群显然更多，因此OGTT的重要性也更大。从成本/效益角度考虑，在中国尚不能放弃检测OGTT。
餐后血糖能够更好地预测心血管危险
近年来，随着Funagata、DIS、DECODE等大规模前瞻性流行病学研究的开展， 餐后高血糖与糖尿病心血管合并症的关系被逐步揭示。
在RIAD(Risk Factors in Impaired Gkucose Tokerance for Atherosckerosis and Diabetes)研究中， 对餐后血糖、空腹血糖、HbA1c与动脉粥样硬化的指标(颈动脉内-中膜厚度)的关系进行探讨。结果表明餐后血糖、非空腹血糖或HbA1c与颈动脉内-中膜厚度密切相关。
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Coutihno等对血糖与心血管事件之间相关性的20项临床研究结果(包括95783例患者，平均随访时间达12.4年)进行了荟萃分析。结果发现：餐后血糖与糖尿病心血管合并症之间相关性更高。此外，DIS研究(对1139例糖尿病患者随访11年)也表明心肌梗死的发病率和死亡率与餐后血糖的控制情况密切相关，而与空腹血糖则无相关性。
DECODE研究(欧洲13家医学中心、入选25364例患者、年龄17～92岁、随访10年)观察到在任何空腹血糖水平，心血管疾病猝死的危险性随餐后2小时血糖水平升高而上升；餐后血糖对猝死的预测性超过空腹血糖。
由以上研究所取得的结果来看，在2型糖尿病患者的治疗过程中，餐后血糖和HbA1c、空腹血糖都是评价糖尿病治疗的随访指标。事实上，这也是今年2002年亚太地区2型糖尿病政策组发布的《2型糖尿病实用目标和治疗》中所要求的。
餐后高血糖的干预与心血管合并症
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虽然餐后高血糖与心血管合并症之间的密切关系被反复强调，但是由于既往的各项研究均不以餐后血糖作为随访指标，因此一直缺乏能够证明针对单纯控制餐后血糖与降低心血管危险因素之间存在内在联系的证据(胰岛素、磺脲类和双胍类药物均能够同时降低空腹和餐后血糖，而且对血脂等糖代谢以外的因素也有影响)。
随着近年来对预防糖尿病的重视程度不断增加，国内外针对糖尿病前期的IGT人群开展了一系列干预性临床研究，以了解改变生活方式和/或药物干预是否能够预防或延缓2型糖尿病的发病，同时进一步探讨干预是否同时能够带来心血管发病率、死亡率等指标的下降。其中针对餐后碳水化合物吸收过程发挥作用的α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖(拜唐苹)是一个比较理想的干预药物。阿卡波糖具有如下特点：
● 专一作用于餐后碳水化合物吸收过程
● 基本不被吸收入血，对全身影响相对较小
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第一个证明干预餐后血糖与降低心血管合并症关系的前瞻性临床研究─-STOP-NIDDM研究
STOP-NIDDM 研究共纳入1429例IGT者，随机分为拜唐苹干预组(714例，100 mg 每天三次)和安慰剂组(715例)。在研究的导入期，所有IGT者均服用安慰剂1个月，然后进入药物干预期。经3年的干预后评价拜唐苹对2型糖尿病和心血管事件发病率的影响。此外，血脂、胰岛素敏感性、血压等也是随访指标之一。
2002年6月，有关STOP-NIDDM研究的初步结果在国际权威医学杂志《柳叶刀》上发表。STOP-NIDDM研究表明：经过3年的拜唐苹的药物干预，IGT人群中发生2型糖尿病的相对危险下降36%。不仅如此，今年7月STOP-NIDDM研究组还在匈牙利首都布达佩斯召开的欧洲糖尿病协会年会公布了STOP-NIDDM研究有关心血管研究终点的结果；研究结果已发表在欧洲糖尿病研究协会(EASD)期刊Diabetokogia上。
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STOP-NIDDM研究按照Cox比例风险模型分析，提示拜唐苹干预可降低发生高血压的相对危险达34%，P值为0.0059；降低任一心血管事件发生率达49%，P值为0.0326(图2)。以上结果说明拜唐苹不但能够预防/延缓IGT人群进展为2型糖尿病，而且具有一定的心脏保护作用。由于STOP-NIDDM研究选用专一作用于降低餐后血糖水平的拜唐苹作为干预手段，因此成为第一个证明干预餐后血糖与降低心血管并发症关系的前瞻性临床研究。
图2 拜唐苹降低发生心血管疾病的危险
拜唐苹具有降低心血管危险性的作用
事实上，拜唐苹对高血压的影响并不是首次观察到。2000年，Rosenthak 等在《美国高血压杂志》就已经发表了拜唐苹用于治疗合并中度高血压的2型糖尿病超重患者24周时对血压的作用图3。这说明无论在IGT人群还是2型糖尿病人群，拜唐苹均具有降低血压的作用。
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图3 拜唐苹对血压具有有利影响
最近，Rosenthak 等又对拜唐苹和格列本脲对血压的影响做了进一步比较分析。研究将76例2型糖尿病合并轻中度原发性高血压患者随机分为2组，分别接受为期6个月的拜唐苹300 mg/d或格列本脲5 mg/d治疗。患者在研究前、3个月和6个月接受24小时动态血压测定。患者同时不接受高血压药物治疗。拜唐苹组32例，安慰剂组31例结束随访，另有10例失访。结果表明：至第6个月，拜唐苹治疗组收缩压平均下降5.2 mmHg，而格列本脲治疗组仅下降1.6 mmHgP＝0.0001(图4)；拜唐苹治疗组舒张压平均下降5.5 mmHg，而格列本脲治疗组仅下降2.4 mmHgP＝0.0003(图5)。与此同时，拜唐苹治疗组空腹和餐后胰岛素水平与格列本脲治疗组相比均存在显著差异P<0.05 空腹：7.9±2.3 mU/L vs 22.3±19.1 mU/L；餐后：51.6±43.1 mU/L vs 59.0±51.4 mU/L)。
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图4 拜唐苹与格列本脲降低收缩压效果比较
图5 拜唐苹与格列本脲降低舒张压效果比较
由以上结果可知：拜唐苹在降低餐后血糖和胰岛素水平的同时具有降低血压，尤其是收缩压的作用。可能的机制为：拜唐苹治疗后胰岛素水平下降,之后减弱交感神经系统活性和胰岛素诱导的血管减压作用导致血压下降.
总结以上研究表明，餐后高血糖是心血管危险因素之一；拜唐苹能够通过降低餐后血糖对包括高血糖和高血压的多重心血管危险因素发挥治疗作用。在STOP-NIDDM 的二级研究终点中 还有关于拜唐苹干预IGT后对于胰岛素敏感性、脂质指标及人体测量指标的影响的评价,我们期待此项研究进一步结果的公布。, http://www.100md.com(文斌)