2002年临床医学进展回顾——毒瘾医学
杨国栋，男，1938年出生，籍贯泰州市。浙江医科大学毕业，研究员、博士生导师。宁波戒毒研究中心主任，宁波市微循环与莨菪类药研究所所长，中国药物滥用防治协会常务理事，中国中西医结合学会常务理事，《中国药物滥用防治杂志》主编，《中华内科杂志》编委。从事莨菪类药和戒毒研究40余年。一. 吸毒的流行病学
上世纪80年代中、后期，在我国毒品以海洛因为主。90年代中期以来，冰毒、摇头丸等苯丙胺类兴奋剂(ATS)从无到有，迅速蔓延，已播及全国31个省市。2000年登记在册的吸毒人数已达86万，10年间增长了11.3倍。2001年1-10月间，公安部抓获的吸毒者就达90.1万人，吸食的各类毒品中，海洛因占83%。最近刘志民等发表的一项随机调查结果显示，在全国6个地区1103名治疗的吸毒者的平均年龄为29.k±5.9岁，其中女性吸毒者占39.2%，无业吸毒者占44.6%。主要毒品是海洛因(曾用过占98.2%)，以烫吸(占53.7%)和注射(占47.5%)为主。吸毒对家庭经济和婚姻产生严重负面影响。戒毒后回到社会，自感最大苦恼的前5位因素分别是心理上摆脱不掉“毒瘾”、得不到家庭的理解和帮助、毒友引诱、没有工作和社会歧视。, http://www.100md.com
毒品问题近20年巳变成“全球化”问题。我国毒潮犹如脱缰野马，狂妄不羁，巨额利润引诱毒品走私集团挺而走险。公安部《毒品犯罪发展趋势与遏制对策》课题研究组认为，我国毒品泛滥尚未越过高峰，就总体而言，至2010年我国还难从根本上消除毒品祸害。禁毒斗争难以在短期内取得决定性胜利。
目前吸毒具有如下特点：毒品已扩散到社会各个阶层，个体经营者和低文化者比例较大；各年龄组均波及，呈低龄化趋势；妇女比重日趋增加；一开始便滥用强作用毒品，并采取危险的静脉给药；同时滥用多种毒品的现象较普遍，严重损害健康；吸毒者心理脆弱，脱毒后复吸率高；吸毒者为艾滋病病毒感染的高危人群。
二. 毒瘾医学研究进展
我国近10年毒瘾医学发展迅速。国外有学者认为，吸毒是一种脑病，近来有学者又以吸毒成瘾与高血压、哮喘、2型糖尿病三个公认的慢性病相比，在遗传性、个人责任、反复发作、治疗反应等方面有许多相似之处。因此药物依赖是一种需要医药治疗的慢性疾病，这些观点耐人寻味。药物依赖研究的热点和进展主要有：阿片受体及其亚型的发现和成功地克隆及基因打靶技术；新的内源性阿片肽和抗阿片肽的发现；从受体介导的神经信号传递途径和调控机制入手，部分揭示了阿片类易成瘾的分子机制；蛋白激酶、谷氨酸、多巴胺转运蛋白在成瘾中作用的研究；学习和记忆过程在药物精神依赖中的影响；物质依赖有关的中枢位点和神经投射回路，从早期的蓝斑核研究到近几年中脑边缘、腹侧被盖区和其他脑区的研究；急性强化效应涉及中枢奖赏通路的分子基础；觅药行为动物模型研究和标准化探索，为复吸的研究提供了有力的支持；脑成像技术(PET、MRI)被用于观察成瘾过程中脑内受体和递质的动态变化，揭示高级神经活动的脑内通路和定位，促进传统心理学长足进步；成瘾药物急性期兴奋奖赏通路，长期使用则损害这一系统，并激活脑的应激系统，导致脑功能紊乱；应激与许多神经心理疾病有关，长期应激使糖素增加，损害海马记忆系统，促进神经元凋亡，导致认知能力下降。
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遗传因素与药物依赖有一定关系。我们实验室已完成10例海洛因依赖者和其正常同胞对照者的第9、10、11、19、20、21、22号染色体，以短串联重复序列为遗传标记的基因扫描分析，结果发现，9号染色体上存在海洛因依赖的易感基因。选择性地研究有关基因的单核苷酸多态性，能初步确定海洛因依赖易感的遗传风险。吸毒仅发生在一些易感者，与神经系统具有高度可塑性有关，基因组的决定因素受个体的影响巨大。海洛因海绵状白质脑病(HSLE)是1982年由Wokers等首次发现的，我国陆兵勋等在2001年报告了28例。HSLE有如下特点：(1)有烫吸海洛因史；(2)都有戒毒史，17例在戒毒过程中发病，8例在戒毒后1～2个月发病，2例在戒毒后4个月发病；(3)多数患者急性起病，以小脑受损为首发症状，如小脑性共济失调(25例)，构音障碍(22例)；(4)锥体束受损常见，感觉正常；(5)脑脊液正常；(6)头部CT和MRI示大脑、小脑白质广泛对称性受累；(7)主要病理改变为脑白质海绵状空泡变性。其发病机制可能与海洛因成分不纯有关，也可能与戒毒过程中某些因素影响了阿片受体构型有关。
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在临床脱毒方法改进方面，徐国柱报告，在2001年进行大样本丁丙诺啡舌下含片用于海洛因依赖脱毒的Ⅱ期临床研究，结果显示，其控制戒断症状与美沙酮相当，并发现用药量要足够。丁丙诺啡第1～3日剂量6～16 mg/日，从2～3日起逐渐减量，10～14天为一疗程。国外有学者认为每日丁丙诺啡8 mg与美沙酮60 mg等效。
复吸是吸毒的重要特征，也是治疗难点，高复吸率是毒瘾医学面临的最大挑战。预防复吸在于完善后续的康复和回归社会，找出其危险因素，如迁徙性戒断症状、某些条件刺激、不良的社会环境及人际关系等，使病人掌握应付的方法。结合药物与心理、社会、行为治疗，达到全面康复。
三. 毒蕈碱受体：治疗药物依赖的新靶点
近10年宁波戒毒研究中心采用东莨菪碱为9000余例次海洛因成瘾者成功脱毒，并对治疗的药理学基础进行了研究。该中心用抗毒蕈碱乙酰胆碱受体(抗M受体)的东莨菪碱拮抗吗啡依赖大鼠，他们给大鼠鞘内注射M受体激动剂，产生类似的阿片戒断症状，并且用阿片受体拮抗剂激发的戒断症状进行药效试验。结果显示，外周给药或鞘内注射M受体拮抗剂东莨菪碱能明显减轻各种吗啡戒断症状。利用逆转录聚合酶链反应(PT-PCR)以β-actin mRNA为内标，检测吗啡依赖大鼠脊髓和脑干的前脑啡肽原(PPE)和前强啡肽原(PPO)mRNA的表达，结果发现东莨菪碱在吗啡戒断反应时，增加PPE和PPD基因表达，这可能是有效控制吗啡戒断症状的机制之一。在猕猴建立吗啡静脉自身给药以及反映恢复行为的模型上，可观察到不同浓度的东莨菪碱急性处理，可以减弱程序控制下的吗啡静脉自身给药行为，不仅表现为总用量和反应速率的降低，而且还可延迟自身给药行为的启动，同时对自身给药的行为模式有较大的影响。小剂量东莨菪碱可使急促的用药行为变缓慢，大剂量(0.75 mg/kg)几乎可以完全阻断动物的踏板反应。表明东莨菪碱急性处理可延迟淬灭后踏板反应的恢复，慢性处理可降低动物的踏板反应率及总的强化次数。提示东莨菪碱对复吸行为可能有一定的治疗作用。, 百拇医药
最近Basike等撰文为毒蕈碱受体参与阿片奖赏机制的调控提供了最直接的证明。作者使用基因打靶技术造成M5受体缺陷小鼠，发现M5受体基因缺失的小鼠吗啡奖赏效应位置偏爱行为大大地减弱，吗啡的镇痛效应以及对吗啡镇痛耐受的发生没有丝毫影响，推测M5受体可能作为阿片成瘾新的治疗靶点。该发现是基于以下事实，即M5受体mRNA是黑质和腹侧被盖区VTA多巴胺神经元中唯一的M受体mRNA，而从VTA到伏隔核Nac的多巴胺投射是目前公认的介导自然和药物奖赏的重要神经通路。阿片通过VTA调节该通路的多巴胺神经元活动是其奖赏效应和戒断症状的主要机制。奖赏效应也是由于基底前脑多巴胺大量释放的结果。下丘脑电刺激奖赏主要通过胆碱能系统激活VTA的多巴胺神经元，桥脑被盖背外侧LDT胆碱能神经元是VTA主要兴奋性传入，电刺激LDT激发NAc快速的多巴胺释放，伴随数分钟后多巴胺长时间的释放，而后者在M5缺失小鼠中看不到，与东莨菪碱微注射入VTA类似。
东莨菪碱的药用在西方可以追溯到远古时代，当时只有草药如莨菪、颠茄、曼陀罗。这些草药的主要有效生物碱是东莨菪碱、阿托品、天仙子胺，这些都是M受体拮抗剂。从19世纪初的文献中可以看出，当时的医师已知道用莨菪治疗阿片相关疾病。Fekter1922在书中提到曼陀罗的适应证包括阿片癖；Niederkorn(1905)也提到颠茄是阿片的解毒剂。当今的东莨菪碱戒毒，就是吸取了中药洋金花静脉复合麻醉的经验。
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四. 有关毒瘾医学的几个概念
毒品、吸毒和戒毒及毒瘾医学 毒品是指被滥用的有依赖性或成瘾性的物质或药物。这种使用与医疗目的无关，其结果使滥用者对该物质产生依赖，迫使他们无止境地追求用药，即强制性觅药行为，由此造成健康损害，并带来严重的社会、经济、甚至政治问题。1983年版《现代汉语大词典》的释义：毒品，指作为嗜好品的鸦片、吗啡、海洛因等。我国法津对“毒品”的定义，在《关于禁毒的决定》1990年是指阿片、海洛因、吗啡、大麻、可卡因以及国务院规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品。1997年全国人大修订的新刑法第357条又补充了甲基苯丙胺冰毒。从上述概念可见毒品有三要素，即依赖性、危害性、非法性。烟酒目前是依赖性非毒品物质，即所谓合法毒品。吸毒(吸食毒品)就是药物滥用，既通俗、准确，又将危害寓于其中。戒毒是指脱毒治疗全过程，包括脱毒、康复和回归社会，毒瘾医学就是基于上述概念。
药物依赖(addiction)、药物(或物质)滥用(drug or substance abuse)显然是外来词，非专业人员难于掌握。Addiction按汉语习惯包涵有毒品成瘾，即毒瘾之意，与dependency依赖性不同。为了便于沟通和检索，毒瘾医学也暂用Addiction Medicine。最终如何英文定义，有待名词专家定夺。, http://www.100md.com(宁波戒毒研究中心 杨国栋)