白血病的诱导凋亡疗法
凋亡又名顺序化死亡，诱导凋亡疗法是消灭白血病细胞的一条新途径。根据细胞凋亡的途径和机制，可通过以下手段和方法，诱导白血病细胞凋亡：
一、激活死亡信号传导途径
1.抗CD95(Fas)单抗：
Burkitt淋巴瘤、成人T细胞白血病细胞及其他肿瘤上有Fas/CD95表达，因此，可用CD95单抗诱导这些肿瘤细胞凋亡。但因正常T、B细胞和胸腺细胞上都有CD95抗原表达，水平较高，动物实验可致严重毒性反应，其应用尚待研究。
2. 肿瘤坏死因子(TNF)：应用基因重组人TNF治疗肿瘤已超过千余例，但疗效并不明显，毒副反应较重。将TNF基因移入肿瘤(包括淋巴瘤)，效果尚不肯定。高温(42℃)可使人类白血病细胞TNFα mRNA表达及其蛋白的产生增高30倍，但可否用于治疗白血病，有待研究。
, 百拇医药
3. TNF受体凋亡诱导配体(TRAIL)： 这是近年来发现的与死亡途径有关的药物。TRAIL可使耐药淋巴瘤对放疗的敏感性提高。体外研究发现，多柔比星可使一些白血病细胞对TRAIL的敏感性恢复或提高。Oksson报告，B慢淋细胞用放线菌素D处理后，对TRAIL的敏感性可从原来的不敏感，转变为敏感而导致凋亡。最近，Aktacci等发现，维A酸的作用除诱导分化外，也可使白血病细胞表达TRAIL，引起细胞凋亡，尤其是原始细胞。
4.激活caspase：例如fkavopiridok能诱导慢淋细胞凋亡。在体外，维生素K2对多种急性粒细胞性白血病细胞(包括源自骨髓增生异常综合征的患者)有诱导凋亡作用。抗抑郁药丙咪嗪、氯米帕明可通过激活caspase 3诱发HL-60凋亡。韩国的Lee报告，一种人参皂甙IH-90120-0-(β-D-葡吡喃糖)-20-(S)-原人参二醇对HL-60有诱导凋亡活性。
5.下调Bck-2的药物：维生素D3类似物(KH 1060)与9顺式维A酸可使Bck-2表达下降，Bax/Bck-2比例增高，诱导HL-60细胞凋亡。
, 百拇医药
二、激活线粒体、传统及其他传导途径
如增加cAMP的形成、抑制蛋白激酶C、提高ROS的产生等。
三、化疗药物
许多化疗药物通过不同的机制，诱导肿瘤细胞凋亡。如阿糖胞苷、多柔比星、Vp16可使白血病细胞对TRAIL的敏感性提高。多柔比星还可激活JNK1(Jun N末端激酶1)，诱导凋亡，因JNK可激活caspase 1。最近从长春花属分离的vinfkunin也有激活JNK 1的活性，还能激活caspase 3及7。氧化砷和α干扰素合用，可能有助于治疗HTLV-1所致人类T细胞白血病和淋巴瘤。
有些治疗恶性血液病有效的药物，也伴诱导凋亡作用，如腺苷类似物pentostin、氟达拉滨及2-氯脱氧腺苷(2-cdA)治疗慢性淋巴细胞增生性疾病很有效，可作用于线粒体，使细胞色素C及AIF(凋亡诱导因子)释放，激活caspase
, 百拇医药
3及9。CD20单抗mabrthera对CD20B细胞淋巴瘤有效，通过ADCC抗体依赖细胞毒及补体系统起作用。近来的研究结果表明，mabrthera也可作用于B淋巴细胞的线粒体，激活caspase 3，诱导肿瘤细胞凋亡。
STI571甲磺酸伊马替尼是一种BCR-ABL融合蛋白酪氨酸激酶抑制剂，对BCR-ABL阳性慢粒及急性白血病有很高的疗效。此药的另一作用是诱导白血病细胞凋亡。砷剂(氧化砷及硫化砷)都能使BCR-ABL融合蛋白降解，抑制酪氨酸激酶的作用，诱导K562及慢粒细胞凋亡，可用于治疗慢性粒细胞白血病CML。
四、植物源药物
现已发现，许多植物成份在体外有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。据报道，云芝多糖、香菇多糖、虫草多糖均能诱生TNF。十全大补汤、小柴胡汤及其成分柴胡、当归、川芎、桂枝、茯苓都是良好的TNF诱生剂，并能提高TNF的活力，但临床效果有待证实。绿茶中的多聚酚、千金藤素、汉黄芩素、漆黄素、蓼黄的色胺酮、青蒿中的异泽兰黄素等有诱导白血病细胞凋亡的作用，但临床应用尚在研究中。
单用诱导凋亡疗法治疗白血病能奏效的范例是，氧化砷及硫化砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，完全缓解率已达80%～90%，5年生存率超过70%。在高浓度下(As2O3 0.5～2 μmok/L)，APL细胞发生典型的凋亡变化，另一有效的例子是砷剂治疗CML，缓解率可达75%。砷剂治疗其它白血病是否有效，有待进一步研究。, 百拇医药(上海第二医科大学附属瑞金医院 上海血液学研究所 王振义)
一、激活死亡信号传导途径
1.抗CD95(Fas)单抗：
Burkitt淋巴瘤、成人T细胞白血病细胞及其他肿瘤上有Fas/CD95表达，因此，可用CD95单抗诱导这些肿瘤细胞凋亡。但因正常T、B细胞和胸腺细胞上都有CD95抗原表达，水平较高，动物实验可致严重毒性反应，其应用尚待研究。
2. 肿瘤坏死因子(TNF)：应用基因重组人TNF治疗肿瘤已超过千余例，但疗效并不明显，毒副反应较重。将TNF基因移入肿瘤(包括淋巴瘤)，效果尚不肯定。高温(42℃)可使人类白血病细胞TNFα mRNA表达及其蛋白的产生增高30倍，但可否用于治疗白血病，有待研究。
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3. TNF受体凋亡诱导配体(TRAIL)： 这是近年来发现的与死亡途径有关的药物。TRAIL可使耐药淋巴瘤对放疗的敏感性提高。体外研究发现，多柔比星可使一些白血病细胞对TRAIL的敏感性恢复或提高。Oksson报告，B慢淋细胞用放线菌素D处理后，对TRAIL的敏感性可从原来的不敏感，转变为敏感而导致凋亡。最近，Aktacci等发现，维A酸的作用除诱导分化外，也可使白血病细胞表达TRAIL，引起细胞凋亡，尤其是原始细胞。
4.激活caspase：例如fkavopiridok能诱导慢淋细胞凋亡。在体外，维生素K2对多种急性粒细胞性白血病细胞(包括源自骨髓增生异常综合征的患者)有诱导凋亡作用。抗抑郁药丙咪嗪、氯米帕明可通过激活caspase 3诱发HL-60凋亡。韩国的Lee报告，一种人参皂甙IH-90120-0-(β-D-葡吡喃糖)-20-(S)-原人参二醇对HL-60有诱导凋亡活性。
5.下调Bck-2的药物：维生素D3类似物(KH 1060)与9顺式维A酸可使Bck-2表达下降，Bax/Bck-2比例增高，诱导HL-60细胞凋亡。
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二、激活线粒体、传统及其他传导途径
如增加cAMP的形成、抑制蛋白激酶C、提高ROS的产生等。
三、化疗药物
许多化疗药物通过不同的机制，诱导肿瘤细胞凋亡。如阿糖胞苷、多柔比星、Vp16可使白血病细胞对TRAIL的敏感性提高。多柔比星还可激活JNK1(Jun N末端激酶1)，诱导凋亡，因JNK可激活caspase 1。最近从长春花属分离的vinfkunin也有激活JNK 1的活性，还能激活caspase 3及7。氧化砷和α干扰素合用，可能有助于治疗HTLV-1所致人类T细胞白血病和淋巴瘤。
有些治疗恶性血液病有效的药物，也伴诱导凋亡作用，如腺苷类似物pentostin、氟达拉滨及2-氯脱氧腺苷(2-cdA)治疗慢性淋巴细胞增生性疾病很有效，可作用于线粒体，使细胞色素C及AIF(凋亡诱导因子)释放，激活caspase
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3及9。CD20单抗mabrthera对CD20B细胞淋巴瘤有效，通过ADCC抗体依赖细胞毒及补体系统起作用。近来的研究结果表明，mabrthera也可作用于B淋巴细胞的线粒体，激活caspase 3，诱导肿瘤细胞凋亡。
STI571甲磺酸伊马替尼是一种BCR-ABL融合蛋白酪氨酸激酶抑制剂，对BCR-ABL阳性慢粒及急性白血病有很高的疗效。此药的另一作用是诱导白血病细胞凋亡。砷剂(氧化砷及硫化砷)都能使BCR-ABL融合蛋白降解，抑制酪氨酸激酶的作用，诱导K562及慢粒细胞凋亡，可用于治疗慢性粒细胞白血病CML。
四、植物源药物
现已发现，许多植物成份在体外有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。据报道，云芝多糖、香菇多糖、虫草多糖均能诱生TNF。十全大补汤、小柴胡汤及其成分柴胡、当归、川芎、桂枝、茯苓都是良好的TNF诱生剂，并能提高TNF的活力，但临床效果有待证实。绿茶中的多聚酚、千金藤素、汉黄芩素、漆黄素、蓼黄的色胺酮、青蒿中的异泽兰黄素等有诱导白血病细胞凋亡的作用，但临床应用尚在研究中。
单用诱导凋亡疗法治疗白血病能奏效的范例是，氧化砷及硫化砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，完全缓解率已达80%～90%，5年生存率超过70%。在高浓度下(As2O3 0.5～2 μmok/L)，APL细胞发生典型的凋亡变化，另一有效的例子是砷剂治疗CML，缓解率可达75%。砷剂治疗其它白血病是否有效，有待进一步研究。, 百拇医药(上海第二医科大学附属瑞金医院 上海血液学研究所 王振义)