Hiv/Aids的免疫重建策略
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染人体后主要引起CD4+ T细胞进行性减少，从而导致细胞免疫功能的缺陷，导致严重的机会性感染或肿瘤。由于高效联合抗逆转录病毒治疗(HAART)的出现和推广彻底改变了HIV感染的进程，尽管有关免疫系统恢复的程度还有争议，目前人们普遍接受了免疫重建的观点，越来越多的研究表明，HAART治疗后HIV/AIDS病人的免疫力可以恢复并能够对抗机会性感染。随着对艾滋病(AIDS)发病机制和免疫病理的深入研究，一些新的治疗策略和手段纷纷涌现，其最终目标在于恢复机体免疫力，以预防机会性感染和增加HIV特异性免疫力。现对近年来国际上HIV的免疫重建机制的研究和一些新的治疗策略进行如下简述。
CD4+ 细胞减少的机制和免疫重建
有关HIV感染后CD4+
T细胞减少的机制存在很大争议，目前主要有三种理论：HIV感染是T细胞的破坏增加、产生减少及胸腺功能受损和T细胞在淋巴组织的滞留。T细胞可因病毒的直接作用或间接的病毒诱导的特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的溶细胞作用而减少。淋巴组织的滞留也会影响外周血T细胞数目。近年来人们的研究焦点转向CD4+纯真细胞和记忆细胞的比例分布、胸腺来源等问题。应用BrdU、Ki67表达以及各种表型来进行研究，提出HIV
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感染时CD4+、CD8细胞反转结论，加之由于外周增殖减少和或胸腺产生CD4+细胞速度变慢，最终导致CD4+细胞的缺乏。
加拿大的Sekaky和同事应用MHC-II四联体技术和检测T细胞受体剪切环(TRECs)证实HIV感染时胸腺产生T细胞减少。同正常对照组以及骨髓或干细胞移植组相比，T细胞产生的多样性也严重受损。芬兰的Hazenberg提出HIV感染后引起CD4+和CD8+细胞的过度活化，从而细胞数迅速减少。TREC+纯真细胞的减少和Ki67+纯真和记忆细胞的增加提示，HIV患者胸腺前体细胞向胸腺细胞的分化过程受阻。
国外的研究已经发现，HAART治疗后的CD4+细胞的数量重建过程分为两个时相，在治疗的前2个月，伴随着HIV载量的快速下降，外周血CD4+细胞以1～5个/mm3/天的速度快速增加，经流式细胞仪证实早期的快速增加主要是由带有CD45RO异构体的记忆CD4+细胞组成，支持细胞在组织中重新分布的假说。在治疗2～3个月后，CD4+细胞增加的速度通常减慢，与最初的2个月相比，CD4恢复的速度减少1个对数级，这种免疫重建的第二时相与血浆病毒载量减少的幅度及其随时间的稳定性显著相关。此期纯真CD4+细胞的比例和绝对计数均显著增加，同时也发现CD4和CD8细胞表面表达的各种T细胞激活标记如HLA-DR、CD38或CD25、IL-2受体，快速而又显著下降。我们通过对中国艾滋病病人接受HAART后的免疫恢复研究也发现了相似的结果，而且细胞激活标记的比例与HIV的繁殖水平呈显著的正相关。
, 百拇医药
总之，CD4+细胞的恢复有3种明确的机制：先前滞留于组织中的记忆CD4+T细胞重新分布，胸腺来源的纯真T细胞再生以及炎症性疾病减少。只有长期控制病毒的复制才能获得免疫重建。但恢复正常免疫功能和细胞计数所需时间长短，以及疾病早期或晚期开始HAART治疗的效果仍需进一步探讨。
免疫重建的新策略和新方法
恢复宿主免疫力是免疫重建的核心，新近研究提出了一些针对重建HIV免疫力的策略。Jamieson及其同事提出HIV能够躲避细胞毒细胞(CTL)对病毒复制的控制，是由于表位序列的突变，或个别病人产生了对HIV低反应性的免疫主导表型。加强对CTL反应多变性的研究很可能得到一个更好地控制病毒复制的方法。
很多学者提出HIV感染者的胸腺功能严重受损，提高胸腺功能即为免疫重建的新策略之一。Jamieson和Zack应用一个成人胸腺培养系统研究出IL-7可以迅速增加CD4+、CD8+细胞的分化成熟，由此IL-7的应用很可能成为体内提高T细胞免疫重建的新方案。
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一些学者提出一种宿主介导的控制HIV复制的新方法，即阻断HIV病毒同CD4+及靶细胞上化学因子受体的结合，切断病毒进入细胞内复制的途径。共受体结合抑制剂、共受体表达下调剂以及病毒复合体变构抑制剂等第一代分子融合抑制剂已开始试用于那些对抗病毒治疗耐药的病人，但是阻断共受体途径的序列仍不清楚，而且是否会引起病毒转向不同的共受体仍需深入研究。
还有人提出，去除负性调节因素来提高T细胞增殖功能。Borkow等人研究了93例HIV患者和40名正常对照组的细胞毒性T细胞相关抗原4(CTLA-4)。CTLA-4被认为在T细胞增殖过程中有很重要的负性调节作用。结果发现，HIV感染组的CTLA-4表达显著高于对照组，与CD4+细胞计数呈负相关，随HAART治疗后CD4+细胞数的增加而下降。此外CTLA-4水平还与激活的T细胞比例正相关，同CD28分子表达负相关。HAART治疗前具有高表达CTLA-4的HIV感染者经HAART治疗后很少有CD4+细胞产生，表明CTLA-4的上调是持续T细胞激活和HAART治疗后免疫重建受限的原因之一。对9～15例病人进行了体外单克隆抗体阻断CTLA-4的试验，显示可提高HIV特异性免疫反应，此种方法有与HAART联合有望提高抗病毒治疗的免疫重建效力。
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此外，也有研究表明，CD11c+树突状细胞产生IL-12功能的缺陷同HIV病毒复制和疾病进展相关，提出树突状细胞的恢复可有助于HIV特异性CD4+ T细胞免疫力的重建。
细胞因子治疗
IL-2作为生物应答调变剂在配合HARRT治疗中得到了肯定疗效，有一些双盲、对照的研究表明IL-2对不同期HIV感染都可以提高CD4+
T细胞数量和功能。法国的ILSTIM研究组发现IL-2可提高进展期HIV感染病人(CD4+T细胞<200/mm3)的CD4+细胞数量。Autran报道另一组接受IL-2治疗的病人CD4+纯真细胞群可见到信号节TRECs由此表明IL-2除作用于外周T细胞增殖及抑制T细胞凋亡外，很可能具有刺激胸腺产生T细胞的作用。
Wu研究采用不同注射方式进行IL-2治疗的HIV病人的生活质量，结果显示，皮下注射组的生活质量评分高于静脉点滴组，其原因不明，同时证实IL-2治疗早期的生活质量下降只是短暂现象，长远疗效是显著的。
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但也有不同的研究结果。Vakdey将38例HIV病人分为单独HAART治疗组、HAART加IL-2治疗组(间隔2个月给一次IL-2，共2次)及HAART加免疫原刺激组(间隔2个月注射一次破伤风，共2次)，在第8周和16周进行迟发性超敏反映(DTHR)和淋巴细胞增殖反应(LPR)测定，结果与预想的IL-2可以提高CD4+ T细胞对外源抗原的免疫力的结果正相反，单独HAART组的DTHR和LPR均强于HAART加IL-2组，其原因正在进一步探讨中。
其他的一些细胞因子，如重组IL-12已经被很多研究应用于I期临床，并成为有潜力的HIV疫苗的免疫佐剂。IL-18也越来越多地得到认识和深入研究。
结构性间歇治疗
结构性间歇治疗(STI)能够抑制HIV复制，降低长期用药的毒性及用费，增加患者服药的依从性，可应用于急慢性HIV感染。Havkir指出，到目前为止仅有少数慢性HIV感染者经过多期结构性间歇治疗可获得较低水平的病毒载量平台，而急性感染者，STI有可能使血浆HIV-1
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RNA增加。病毒反弹的机制和解决办法尚在研究中。如何选择合适的病人群体、CD4+细胞的阈值、间歇治疗时替代的免疫手段及治疗间歇的时间、长短、用药都是STI尚需探讨的问题。近来，有人认为STI治疗中，每次病毒的反弹对新恢复的免疫功能都可能是一次新的破坏。此外，在STI成为成熟的治疗手段前，还要考虑到其他的一些危险因素，如耐药性、淋巴结或其他组织的复燃、HIV传播危险性增加等等。
Fauci研究了几项STI方案，其中一项为抗病毒治疗2个月后停药1个月。随访1年后所有HIV患者的血浆病毒载量都出现反弹，只有32%(7/22例)的患者HIV-1
RNA水平同治疗前相比平均下降大于0.5kog10拷贝/mk。几例患者还出现了耐药性。而另一组10例患者采取用药7天停药7天的STI方案，其中仅有1例患者因一次间歇期延长，12个月后血浆中出现可测得到的病毒量。其余病人HIV-1
RNA和治疗前病毒的DNA水平没有变化，淋巴结未见到HIV复制，CD4+和CD8+细胞数量和比例、免疫激活标志、细胞内干扰素的分泌等均未受到影响。值得注意的是，这些病人没有出现显著的药物毒性及血脂水平升高。此项研究虽然病人数目少且随访时间短，但表明这种STI方案具有可行性，并在不影响病毒学和免疫学效应的同时能降低抗病毒治疗的毒副作用。
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Lori报道了一项随机、对照比较STI和持续性治疗的前瞻性研究：60例慢性HIV感染患者(CD4+细胞计数为250/mm3，HIV-1 RNA> 5000拷贝/mk，随机接受去羟肌苷/stavudine加indinavir或羟基脲的治疗。12周后，随机接受24周的STI方案(治疗3周，停药3周，4个循环)或持续抗病毒治疗。对随访36周的30例病人进行分析，结果显示，治疗停止时出现病毒复制反弹，但再次治疗时病毒又被压制。STI出现短暂的CD4+细胞下降。但36周时选用indinavir的STI组和持续治疗组的CD4+细胞计数无显著性差异。选用羟基脲的STI组CD4+细胞计数升高，持续治疗组的降低，由此羟基尿抑制CD4+细胞的副作用可由STI解决。
总之，STI对慢性感染者的疗效有待于进一步评估。
疫苗研究现状和前景
HAART尽管能明显提高HIV病人的生存率，但价格昂贵、副作用多，不能阻止AIDS的世界性传播，故疫苗的研究和开发越来越受到重视。理想的疫苗应具有激发体液和细胞免疫双重作用，即具有抗HIV细胞毒CD8+ T细胞(CTL)活性，并可产生预防HIV感染及减慢进展到AIDS的中和抗体。早期的疫苗研究焦点在标靶包膜(Env)糖蛋白，包括活重组疫苗、假病毒疫苗、多肽基疫苗、亚单位疫苗等。活重组疫苗模仿自然HIV感染时的抗原递呈过程，但广泛存在的免疫降低了它的效能。假病毒是一类生成于宿主细胞内的复制无能病毒，含有病毒装配所需的病毒蛋白及病毒RNA基因组。多肽疫苗着重于研究病毒保守区的特异性表位。亚单位疫苗则以病毒的重组亚单位蛋白来激发机体免疫反应。DNA疫苗成为当前世界上疫苗研究的方向，可以克服传统疫苗灭活不完全、免疫原不纯及过敏等问题，模仿自然病毒感染时的抗原表达，表达高价、单一的包膜糖蛋白抗原，具有特异和高效的免疫作用。
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以非人类灵长目动物为主要对象的动物模型研究已经取得较大进展。如包含猴艾滋病病毒骨架并于相应部位替换人HIV包膜蛋白基因的嵌合体病毒；带佐剂的全灭活类人猿免疫缺陷病毒(SIV)颗粒等，结果发现重组疫苗表达病毒蛋白都能产生一定的中和抗体及CTL反应。近年也有一些学者开始尝试将HIV疫苗用于临床试验。1998年Macgregor等首次将DNA疫苗(编码HIV-1的Env/Eev构建质粒APL400-003)用于I期临床试验，结果应用剂量为100 μg和300 μg的HIV阳性自愿者可出现抗HIV抗体及CTL活性，证实了DNA疫苗的安全性和较好的耐受性。目前有很多大公司赞助和多中心研究组织协作致力于AIDS疫苗的II期乃至III期临床试验。但由于HIV分离株广泛存在由逆转录引起的突变及病毒株间的重组造成的序列变异，整合态的免疫逃避作用，以及人们对保护性免疫的机制、黏膜感染途径的免疫反应机制等尚不明确的种种原因，距离安全、高效、适用于临床的疫苗还有一段路要走。, 百拇医药(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院感染内科 吕玮 李太生)
CD4+ 细胞减少的机制和免疫重建
有关HIV感染后CD4+
T细胞减少的机制存在很大争议，目前主要有三种理论：HIV感染是T细胞的破坏增加、产生减少及胸腺功能受损和T细胞在淋巴组织的滞留。T细胞可因病毒的直接作用或间接的病毒诱导的特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的溶细胞作用而减少。淋巴组织的滞留也会影响外周血T细胞数目。近年来人们的研究焦点转向CD4+纯真细胞和记忆细胞的比例分布、胸腺来源等问题。应用BrdU、Ki67表达以及各种表型来进行研究，提出HIV
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感染时CD4+、CD8细胞反转结论，加之由于外周增殖减少和或胸腺产生CD4+细胞速度变慢，最终导致CD4+细胞的缺乏。
加拿大的Sekaky和同事应用MHC-II四联体技术和检测T细胞受体剪切环(TRECs)证实HIV感染时胸腺产生T细胞减少。同正常对照组以及骨髓或干细胞移植组相比，T细胞产生的多样性也严重受损。芬兰的Hazenberg提出HIV感染后引起CD4+和CD8+细胞的过度活化，从而细胞数迅速减少。TREC+纯真细胞的减少和Ki67+纯真和记忆细胞的增加提示，HIV患者胸腺前体细胞向胸腺细胞的分化过程受阻。
国外的研究已经发现，HAART治疗后的CD4+细胞的数量重建过程分为两个时相，在治疗的前2个月，伴随着HIV载量的快速下降，外周血CD4+细胞以1～5个/mm3/天的速度快速增加，经流式细胞仪证实早期的快速增加主要是由带有CD45RO异构体的记忆CD4+细胞组成，支持细胞在组织中重新分布的假说。在治疗2～3个月后，CD4+细胞增加的速度通常减慢，与最初的2个月相比，CD4恢复的速度减少1个对数级，这种免疫重建的第二时相与血浆病毒载量减少的幅度及其随时间的稳定性显著相关。此期纯真CD4+细胞的比例和绝对计数均显著增加，同时也发现CD4和CD8细胞表面表达的各种T细胞激活标记如HLA-DR、CD38或CD25、IL-2受体，快速而又显著下降。我们通过对中国艾滋病病人接受HAART后的免疫恢复研究也发现了相似的结果，而且细胞激活标记的比例与HIV的繁殖水平呈显著的正相关。
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总之，CD4+细胞的恢复有3种明确的机制：先前滞留于组织中的记忆CD4+T细胞重新分布，胸腺来源的纯真T细胞再生以及炎症性疾病减少。只有长期控制病毒的复制才能获得免疫重建。但恢复正常免疫功能和细胞计数所需时间长短，以及疾病早期或晚期开始HAART治疗的效果仍需进一步探讨。
免疫重建的新策略和新方法
恢复宿主免疫力是免疫重建的核心，新近研究提出了一些针对重建HIV免疫力的策略。Jamieson及其同事提出HIV能够躲避细胞毒细胞(CTL)对病毒复制的控制，是由于表位序列的突变，或个别病人产生了对HIV低反应性的免疫主导表型。加强对CTL反应多变性的研究很可能得到一个更好地控制病毒复制的方法。
很多学者提出HIV感染者的胸腺功能严重受损，提高胸腺功能即为免疫重建的新策略之一。Jamieson和Zack应用一个成人胸腺培养系统研究出IL-7可以迅速增加CD4+、CD8+细胞的分化成熟，由此IL-7的应用很可能成为体内提高T细胞免疫重建的新方案。
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一些学者提出一种宿主介导的控制HIV复制的新方法，即阻断HIV病毒同CD4+及靶细胞上化学因子受体的结合，切断病毒进入细胞内复制的途径。共受体结合抑制剂、共受体表达下调剂以及病毒复合体变构抑制剂等第一代分子融合抑制剂已开始试用于那些对抗病毒治疗耐药的病人，但是阻断共受体途径的序列仍不清楚，而且是否会引起病毒转向不同的共受体仍需深入研究。
还有人提出，去除负性调节因素来提高T细胞增殖功能。Borkow等人研究了93例HIV患者和40名正常对照组的细胞毒性T细胞相关抗原4(CTLA-4)。CTLA-4被认为在T细胞增殖过程中有很重要的负性调节作用。结果发现，HIV感染组的CTLA-4表达显著高于对照组，与CD4+细胞计数呈负相关，随HAART治疗后CD4+细胞数的增加而下降。此外CTLA-4水平还与激活的T细胞比例正相关，同CD28分子表达负相关。HAART治疗前具有高表达CTLA-4的HIV感染者经HAART治疗后很少有CD4+细胞产生，表明CTLA-4的上调是持续T细胞激活和HAART治疗后免疫重建受限的原因之一。对9～15例病人进行了体外单克隆抗体阻断CTLA-4的试验，显示可提高HIV特异性免疫反应，此种方法有与HAART联合有望提高抗病毒治疗的免疫重建效力。
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此外，也有研究表明，CD11c+树突状细胞产生IL-12功能的缺陷同HIV病毒复制和疾病进展相关，提出树突状细胞的恢复可有助于HIV特异性CD4+ T细胞免疫力的重建。
细胞因子治疗
IL-2作为生物应答调变剂在配合HARRT治疗中得到了肯定疗效，有一些双盲、对照的研究表明IL-2对不同期HIV感染都可以提高CD4+
T细胞数量和功能。法国的ILSTIM研究组发现IL-2可提高进展期HIV感染病人(CD4+T细胞<200/mm3)的CD4+细胞数量。Autran报道另一组接受IL-2治疗的病人CD4+纯真细胞群可见到信号节TRECs由此表明IL-2除作用于外周T细胞增殖及抑制T细胞凋亡外，很可能具有刺激胸腺产生T细胞的作用。
Wu研究采用不同注射方式进行IL-2治疗的HIV病人的生活质量，结果显示，皮下注射组的生活质量评分高于静脉点滴组，其原因不明，同时证实IL-2治疗早期的生活质量下降只是短暂现象，长远疗效是显著的。
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但也有不同的研究结果。Vakdey将38例HIV病人分为单独HAART治疗组、HAART加IL-2治疗组(间隔2个月给一次IL-2，共2次)及HAART加免疫原刺激组(间隔2个月注射一次破伤风，共2次)，在第8周和16周进行迟发性超敏反映(DTHR)和淋巴细胞增殖反应(LPR)测定，结果与预想的IL-2可以提高CD4+ T细胞对外源抗原的免疫力的结果正相反，单独HAART组的DTHR和LPR均强于HAART加IL-2组，其原因正在进一步探讨中。
其他的一些细胞因子，如重组IL-12已经被很多研究应用于I期临床，并成为有潜力的HIV疫苗的免疫佐剂。IL-18也越来越多地得到认识和深入研究。
结构性间歇治疗
结构性间歇治疗(STI)能够抑制HIV复制，降低长期用药的毒性及用费，增加患者服药的依从性，可应用于急慢性HIV感染。Havkir指出，到目前为止仅有少数慢性HIV感染者经过多期结构性间歇治疗可获得较低水平的病毒载量平台，而急性感染者，STI有可能使血浆HIV-1
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RNA增加。病毒反弹的机制和解决办法尚在研究中。如何选择合适的病人群体、CD4+细胞的阈值、间歇治疗时替代的免疫手段及治疗间歇的时间、长短、用药都是STI尚需探讨的问题。近来，有人认为STI治疗中，每次病毒的反弹对新恢复的免疫功能都可能是一次新的破坏。此外，在STI成为成熟的治疗手段前，还要考虑到其他的一些危险因素，如耐药性、淋巴结或其他组织的复燃、HIV传播危险性增加等等。
Fauci研究了几项STI方案，其中一项为抗病毒治疗2个月后停药1个月。随访1年后所有HIV患者的血浆病毒载量都出现反弹，只有32%(7/22例)的患者HIV-1
RNA水平同治疗前相比平均下降大于0.5kog10拷贝/mk。几例患者还出现了耐药性。而另一组10例患者采取用药7天停药7天的STI方案，其中仅有1例患者因一次间歇期延长，12个月后血浆中出现可测得到的病毒量。其余病人HIV-1
RNA和治疗前病毒的DNA水平没有变化，淋巴结未见到HIV复制，CD4+和CD8+细胞数量和比例、免疫激活标志、细胞内干扰素的分泌等均未受到影响。值得注意的是，这些病人没有出现显著的药物毒性及血脂水平升高。此项研究虽然病人数目少且随访时间短，但表明这种STI方案具有可行性，并在不影响病毒学和免疫学效应的同时能降低抗病毒治疗的毒副作用。
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Lori报道了一项随机、对照比较STI和持续性治疗的前瞻性研究：60例慢性HIV感染患者(CD4+细胞计数为250/mm3，HIV-1 RNA> 5000拷贝/mk，随机接受去羟肌苷/stavudine加indinavir或羟基脲的治疗。12周后，随机接受24周的STI方案(治疗3周，停药3周，4个循环)或持续抗病毒治疗。对随访36周的30例病人进行分析，结果显示，治疗停止时出现病毒复制反弹，但再次治疗时病毒又被压制。STI出现短暂的CD4+细胞下降。但36周时选用indinavir的STI组和持续治疗组的CD4+细胞计数无显著性差异。选用羟基脲的STI组CD4+细胞计数升高，持续治疗组的降低，由此羟基尿抑制CD4+细胞的副作用可由STI解决。
总之，STI对慢性感染者的疗效有待于进一步评估。
疫苗研究现状和前景
HAART尽管能明显提高HIV病人的生存率，但价格昂贵、副作用多，不能阻止AIDS的世界性传播，故疫苗的研究和开发越来越受到重视。理想的疫苗应具有激发体液和细胞免疫双重作用，即具有抗HIV细胞毒CD8+ T细胞(CTL)活性，并可产生预防HIV感染及减慢进展到AIDS的中和抗体。早期的疫苗研究焦点在标靶包膜(Env)糖蛋白，包括活重组疫苗、假病毒疫苗、多肽基疫苗、亚单位疫苗等。活重组疫苗模仿自然HIV感染时的抗原递呈过程，但广泛存在的免疫降低了它的效能。假病毒是一类生成于宿主细胞内的复制无能病毒，含有病毒装配所需的病毒蛋白及病毒RNA基因组。多肽疫苗着重于研究病毒保守区的特异性表位。亚单位疫苗则以病毒的重组亚单位蛋白来激发机体免疫反应。DNA疫苗成为当前世界上疫苗研究的方向，可以克服传统疫苗灭活不完全、免疫原不纯及过敏等问题，模仿自然病毒感染时的抗原表达，表达高价、单一的包膜糖蛋白抗原，具有特异和高效的免疫作用。
, http://www.100md.com
以非人类灵长目动物为主要对象的动物模型研究已经取得较大进展。如包含猴艾滋病病毒骨架并于相应部位替换人HIV包膜蛋白基因的嵌合体病毒；带佐剂的全灭活类人猿免疫缺陷病毒(SIV)颗粒等，结果发现重组疫苗表达病毒蛋白都能产生一定的中和抗体及CTL反应。近年也有一些学者开始尝试将HIV疫苗用于临床试验。1998年Macgregor等首次将DNA疫苗(编码HIV-1的Env/Eev构建质粒APL400-003)用于I期临床试验，结果应用剂量为100 μg和300 μg的HIV阳性自愿者可出现抗HIV抗体及CTL活性，证实了DNA疫苗的安全性和较好的耐受性。目前有很多大公司赞助和多中心研究组织协作致力于AIDS疫苗的II期乃至III期临床试验。但由于HIV分离株广泛存在由逆转录引起的突变及病毒株间的重组造成的序列变异，整合态的免疫逃避作用，以及人们对保护性免疫的机制、黏膜感染途径的免疫反应机制等尚不明确的种种原因，距离安全、高效、适用于临床的疫苗还有一段路要走。, 百拇医药(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院感染内科 吕玮 李太生)