T淋巴细胞加重动脉粥样硬化
越来越多的证据表明，动脉粥样硬化是一种慢性炎性病变，自身免疫在动脉粥样硬化中可能发挥重要作用。T淋巴细胞，简称T细胞，是重要的免疫细胞，参与特异性免疫反应，国际上已对它与动脉粥样硬化的关系、在动脉粥样硬化发生发展中的作用以及干预T细胞功能对动脉粥样硬化的影响等方面已有不少研究。
动脉粥样硬化病灶中的T细胞
动脉粥样硬化的基本病理改变为巨噬细胞和淋巴细胞浸润，泡沫细胞形成，平滑肌细胞增生迁移以及脂质和细胞外基质堆积。在人类动脉粥样硬化的各个时期都有不同程度的淋巴细胞浸润，其中以T细胞为主，还有少量B淋巴细胞。早期病变较晚期病变T细胞含量少，呈稀疏散在分布，无明显聚集现象。活动性斑块与稳定性斑块比较，T细胞显著增加。晚期成熟病变中，从脂质核到纤维帽的表层，T细胞逐渐增多。部分T细胞被激活，活化T细胞可达T细胞总数的35%，主要为Thl样细胞，Th2样细胞较少。
, 百拇医药 动脉粥样硬化病灶以外T细胞功能的改变
动脉粥样硬化性疾病不仅有局部T细胞浸润和活化，在病灶以外也有T细胞功能改变或潜在的功能变化。携带氧化低密度脂蛋白的巨噬细胞可经血管内皮细胞间隙进入血液循环，在脾脏或淋巴结诱导免疫反应。小鼠血清氧化低密度脂蛋白抗体滴度与脾脏中活化T细胞数量相关。高脂血症患者T细胞总数升高；不稳定性心绞痛患者外周血中可检测到活化T细胞，T细胞表达CD配基能力增加，血清可溶性CD配基含量上升，外周血T细胞对氧化低密度脂蛋白的反应性升高。
T细胞活化的可能机制
T细胞活化是其发挥病理生理作用的前提。抗原特异性T细胞活化需要双信号刺激，即T细胞受体与抗原肽。重要的协同刺激分子及其配基有：血管细胞黏附分子、迟现抗原、细胞间黏附分子、淋巴细胞功能相关抗原等。巨噬细胞氧化并摄取进入血管内膜的低密度脂蛋白形成氧化低密度脂蛋白。后者具有趋化作用，又可刺激巨噬细胞及泡沫细胞进一步释放趋化因子，在黏附分子的参与下，T细胞进入血管内膜。巨噬细胞加工并提呈抗原，T细胞识别抗原后分化为效应细胞。来自动脉粥样硬化斑块中的T细胞可识别氧化低密度脂蛋白。除氧化低密度脂蛋白外，现已在人类动脉粥样硬化斑块中发现β2糖蛋白、热休克蛋白等物质，均可成为自身抗原参与动脉粥样硬化。T细胞对氧化低密度脂蛋白的识别，呈主要组织相容性复合物限制性。
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协同刺激分子是抗原特异性T细胞活化的辅助成分，没有协同刺激分子提供第二信号，T细胞则不能充分活化，不能表现效应功能。在正常组织中，静止的抗原提呈细胞不能表达或很少表达协同刺激分子，而在动脉粥样硬化斑块中多种细胞均可表达。自1997年以来，国外研究者不断报道，在人类动脉粥样硬化斑块中发现了巨噬细胞、大多数T细胞、平滑肌细胞多种基因的表达。其表达最强的部位是巨噬细胞与T细胞聚集并密切接触的区域。上述研究提示，在动脉粥样硬化斑块中，协同刺激分子介导T细胞与巨噬细胞及泡沫细胞，还有平滑肌细胞间的相互接触和活化。此外，一些细胞因子如γ-干扰素、白细胞介素4、白细胞介素10等可调节T细胞活化。
从现有资料分析：T细胞贯穿动脉粥样硬化病变的各个时期，氧化低密度脂蛋白、β2糖蛋白、热休克蛋白可作为重要的自身抗原；单核/巨噬细胞加工，并通过其主要组织相容性复合物分子提呈抗原；T细胞经表面受体识别抗原而被活化，T细胞对抗原的识别呈主要组织相容性复合物限制性。上述细胞的基因配基等协同刺激分子在T细胞活化中起重要的辅助作用，某些细胞因子可调节T细胞的活化。
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T细胞在动脉粥样硬化中的作用
T细胞有功能多样的亚群或类型。一般认为，Thl样细胞促进炎症反应而Th2样细胞减轻炎症反应。尽管，人们对T细胞在动脉粥样硬化中的确切作用还不清楚，但有许多资料表明，T细胞参与动脉粥样硬化的过程。在高胆固醇饲料喂养下，T细胞缺陷小鼠较T细胞正常小鼠动脉粥样硬化大为减少。上述实验提示，T细胞免疫反应的综合结果是促进动脉粥样硬化。更为直接的证据来自国外实验，给小鼠腹腔注射β2糖蛋白致敏的T细胞可促进动脉粥样硬化病灶的形成。
一、T细胞与动脉粥样硬化斑块中其他成分相互作用，促进动脉粥样硬化形成与发展：T细胞活化后，配基表达大量增加，通过与单核细胞/巨噬细胞及平滑肌细胞表面基因接触，直接促进后者的活化增殖。T细胞还通过分泌细胞因子，刺激巨噬细胞、平滑肌细胞，活化巨噬细胞、平滑肌细胞；通过释放化学因子、细胞因子、组织因子、基质金属蛋白酶和黏附分子，参与动脉粥样硬化的形成。人们现已在人类动脉粥样硬化斑块中发现肿瘤坏死因、白细胞介素、单核细胞趋化蛋白、巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子。这细胞因子的复杂作用均可使动脉粥样硬化面积扩大。
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二、T细胞参与自身抗体形成：动脉粥样硬化性疾病患者外周血中有氧化低密度脂蛋白抗体、热休克蛋白抗体滴度与动脉粥样硬化严重程度呈正相关。此外，抗磷脂抗体也可能也与动脉粥样硬化有关。
三、杀伤性T细胞溶解、破坏巨噬细胞：人们在体外实验中发现，氧化低密度脂蛋白可刺激T细胞发挥细胞毒作用。致敏细胞毒T细胞与携带氧化低密度脂蛋白的巨噬细胞/泡沫细胞接触后，释放穿孔素、颗粒酶使之溶解破坏，释放大量促动脉粥样硬化物质。
四、T细胞在动脉粥样硬化的不稳定性斑块形成及斑块破裂中可能起一定作用：稳定性斑块中胶原含量多，巨噬细胞、淋巴细胞呈稀疏散在分布。与此形成鲜明对比的是，不稳定性斑块胶原含量减少，T细胞、巨噬细胞数量增加，脂质核扩大，炎症反应强烈的区域总是伴有胶原基质的溶解。在人类不稳定性斑块及破裂斑块的纤维帽中，巨噬细胞、T细胞主要组织相容性复合物分子和基质金属蛋白酶的表达均增强。特别是，基质金属蛋白酶能降解细胞外基质，它与间质胶原是决定斑块稳定性矛盾的两个方面。T细胞可刺激巨噬细胞、平滑肌细胞分泌基质金属蛋白酶。T细胞因子干扰素可显著抑制平滑肌细胞间质胶原的表达，从而增加斑块的不稳定性，促进斑块破裂。
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免疫干预对动脉粥样硬化的影响
一、T细胞消除或排空：使用基因单克隆抗体消除高胆固醇饲料小鼠的CD/T细胞，可使主动脉粥样硬化面积减少70%，以基因单克隆抗体排空T细胞也有相似作用。
二、干预协同刺激信号：国外有专家使用配基单克隆抗体，能使低密度脂蛋白受体缺陷小鼠的主动脉动脉粥样硬化斑块面积减少59%，斑块中脂质含量下降79%，T细胞及单核细胞分别减少30%及36%。新近的研究发现，不论早期或延迟使用配基单克隆抗体，均可使不稳定性斑块向稳定性斑块转化，但不影响早期病变的产生。阻断白细胞表面VLA-4与其配体的结合也会缩小动脉粥样硬化病灶，并减少白细胞浸润。干预协同刺激信号有潜在的临床应用价值。
三、主动免疫：在动物实验中，多数学者发现，使用氧化低密度脂蛋白诱导免疫反应可抑制动脉粥样硬化的发展，减少病灶中巨噬细胞、T细胞浸润。这种保护性免疫与抗体滴度升高相关，氧化低密度脂蛋白抗体可抑制消化道受体对胆固醇的摄取。国外有研究者使
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用天然低密度脂蛋白免疫小鼠，可使动脉粥样硬化的斑块减少，但并不伴有抗体产生，提示细胞免疫能发挥保护性作用。以β2糖蛋白、热休克蛋白免疫动物则促进动脉粥样硬化，这方面的研究报道较为一致。
四、免疫调节剂：免疫抑制剂可非特异地抑制免疫功能。环孢霉素对T细胞有较好的抑制作用，临床主要用于控制器官移植后的排异反应。环孢霉素A能明显抑制高胆固醇饲料和主动脉移植大鼠动脉粥样硬化的形成，抑制T细胞浸润，对循环T细胞无明显影响。FK-506也可选择性地作用于T细胞，而且作用显著强于环孢霉素A，但可使高胆固醇饲料大鼠的动脉粥样硬化斑块面积增大，呈剂量依赖性。上述研究提示，对动脉粥样硬化性疾病的免疫调节治疗要更为精细而特异。长期使用他汀类药物可使心脑血管事件显著下降，这不仅是动脉粥样硬化斑块缩小的结果，也可能是斑块成分改变而稳定性增加的结果。他汀类药物的贡献不仅在于调节血脂，也有调脂以外的作用。目前，已知这类药物可调节内皮细胞及白细胞黏附分子的表达，抑制平滑肌细胞增生迁移，抑制巨噬细胞因子的产生。此外，他汀类药物还可抑制巨噬细胞、平滑肌细胞基质金属蛋白酶合成，有利于斑块稳定。最近，国外有研究者报道，他汀类药物可减少抗原提呈细胞主要组织相容性复合物Ⅱ类分子的合成，抑制T细胞活化，提示他汀类药物有免疫调节作用。
总之，T细胞是影响动脉粥样硬化的多种因素之一。在动脉粥样硬化的自然进程中，T细胞免疫反应的综合效应可能促进病变发展，尤其是在不稳定斑块的形成及斑块破裂中可能发挥重要作用，但特定细胞亚群、特定免疫源致敏的T细胞对血管也会产生保护作用。免疫反应与遗传、体内外环境、内分泌代谢等多种因素共同决定了动脉粥样硬化斑块的消长。随着对T细胞功能及免疫反应的深入研究，有选择地、准确地调节免疫反应将可能成为防治动脉粥样硬化的新途径。, http://www.100md.com(刘永铭)
动脉粥样硬化病灶中的T细胞
动脉粥样硬化的基本病理改变为巨噬细胞和淋巴细胞浸润，泡沫细胞形成，平滑肌细胞增生迁移以及脂质和细胞外基质堆积。在人类动脉粥样硬化的各个时期都有不同程度的淋巴细胞浸润，其中以T细胞为主，还有少量B淋巴细胞。早期病变较晚期病变T细胞含量少，呈稀疏散在分布，无明显聚集现象。活动性斑块与稳定性斑块比较，T细胞显著增加。晚期成熟病变中，从脂质核到纤维帽的表层，T细胞逐渐增多。部分T细胞被激活，活化T细胞可达T细胞总数的35%，主要为Thl样细胞，Th2样细胞较少。
, 百拇医药 动脉粥样硬化病灶以外T细胞功能的改变
动脉粥样硬化性疾病不仅有局部T细胞浸润和活化，在病灶以外也有T细胞功能改变或潜在的功能变化。携带氧化低密度脂蛋白的巨噬细胞可经血管内皮细胞间隙进入血液循环，在脾脏或淋巴结诱导免疫反应。小鼠血清氧化低密度脂蛋白抗体滴度与脾脏中活化T细胞数量相关。高脂血症患者T细胞总数升高；不稳定性心绞痛患者外周血中可检测到活化T细胞，T细胞表达CD配基能力增加，血清可溶性CD配基含量上升，外周血T细胞对氧化低密度脂蛋白的反应性升高。
T细胞活化的可能机制
T细胞活化是其发挥病理生理作用的前提。抗原特异性T细胞活化需要双信号刺激，即T细胞受体与抗原肽。重要的协同刺激分子及其配基有：血管细胞黏附分子、迟现抗原、细胞间黏附分子、淋巴细胞功能相关抗原等。巨噬细胞氧化并摄取进入血管内膜的低密度脂蛋白形成氧化低密度脂蛋白。后者具有趋化作用，又可刺激巨噬细胞及泡沫细胞进一步释放趋化因子，在黏附分子的参与下，T细胞进入血管内膜。巨噬细胞加工并提呈抗原，T细胞识别抗原后分化为效应细胞。来自动脉粥样硬化斑块中的T细胞可识别氧化低密度脂蛋白。除氧化低密度脂蛋白外，现已在人类动脉粥样硬化斑块中发现β2糖蛋白、热休克蛋白等物质，均可成为自身抗原参与动脉粥样硬化。T细胞对氧化低密度脂蛋白的识别，呈主要组织相容性复合物限制性。
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协同刺激分子是抗原特异性T细胞活化的辅助成分，没有协同刺激分子提供第二信号，T细胞则不能充分活化，不能表现效应功能。在正常组织中，静止的抗原提呈细胞不能表达或很少表达协同刺激分子，而在动脉粥样硬化斑块中多种细胞均可表达。自1997年以来，国外研究者不断报道，在人类动脉粥样硬化斑块中发现了巨噬细胞、大多数T细胞、平滑肌细胞多种基因的表达。其表达最强的部位是巨噬细胞与T细胞聚集并密切接触的区域。上述研究提示，在动脉粥样硬化斑块中，协同刺激分子介导T细胞与巨噬细胞及泡沫细胞，还有平滑肌细胞间的相互接触和活化。此外，一些细胞因子如γ-干扰素、白细胞介素4、白细胞介素10等可调节T细胞活化。
从现有资料分析：T细胞贯穿动脉粥样硬化病变的各个时期，氧化低密度脂蛋白、β2糖蛋白、热休克蛋白可作为重要的自身抗原；单核/巨噬细胞加工，并通过其主要组织相容性复合物分子提呈抗原；T细胞经表面受体识别抗原而被活化，T细胞对抗原的识别呈主要组织相容性复合物限制性。上述细胞的基因配基等协同刺激分子在T细胞活化中起重要的辅助作用，某些细胞因子可调节T细胞的活化。
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T细胞在动脉粥样硬化中的作用
T细胞有功能多样的亚群或类型。一般认为，Thl样细胞促进炎症反应而Th2样细胞减轻炎症反应。尽管，人们对T细胞在动脉粥样硬化中的确切作用还不清楚，但有许多资料表明，T细胞参与动脉粥样硬化的过程。在高胆固醇饲料喂养下，T细胞缺陷小鼠较T细胞正常小鼠动脉粥样硬化大为减少。上述实验提示，T细胞免疫反应的综合结果是促进动脉粥样硬化。更为直接的证据来自国外实验，给小鼠腹腔注射β2糖蛋白致敏的T细胞可促进动脉粥样硬化病灶的形成。
一、T细胞与动脉粥样硬化斑块中其他成分相互作用，促进动脉粥样硬化形成与发展：T细胞活化后，配基表达大量增加，通过与单核细胞/巨噬细胞及平滑肌细胞表面基因接触，直接促进后者的活化增殖。T细胞还通过分泌细胞因子，刺激巨噬细胞、平滑肌细胞，活化巨噬细胞、平滑肌细胞；通过释放化学因子、细胞因子、组织因子、基质金属蛋白酶和黏附分子，参与动脉粥样硬化的形成。人们现已在人类动脉粥样硬化斑块中发现肿瘤坏死因、白细胞介素、单核细胞趋化蛋白、巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子。这细胞因子的复杂作用均可使动脉粥样硬化面积扩大。
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二、T细胞参与自身抗体形成：动脉粥样硬化性疾病患者外周血中有氧化低密度脂蛋白抗体、热休克蛋白抗体滴度与动脉粥样硬化严重程度呈正相关。此外，抗磷脂抗体也可能也与动脉粥样硬化有关。
三、杀伤性T细胞溶解、破坏巨噬细胞：人们在体外实验中发现，氧化低密度脂蛋白可刺激T细胞发挥细胞毒作用。致敏细胞毒T细胞与携带氧化低密度脂蛋白的巨噬细胞/泡沫细胞接触后，释放穿孔素、颗粒酶使之溶解破坏，释放大量促动脉粥样硬化物质。
四、T细胞在动脉粥样硬化的不稳定性斑块形成及斑块破裂中可能起一定作用：稳定性斑块中胶原含量多，巨噬细胞、淋巴细胞呈稀疏散在分布。与此形成鲜明对比的是，不稳定性斑块胶原含量减少，T细胞、巨噬细胞数量增加，脂质核扩大，炎症反应强烈的区域总是伴有胶原基质的溶解。在人类不稳定性斑块及破裂斑块的纤维帽中，巨噬细胞、T细胞主要组织相容性复合物分子和基质金属蛋白酶的表达均增强。特别是，基质金属蛋白酶能降解细胞外基质，它与间质胶原是决定斑块稳定性矛盾的两个方面。T细胞可刺激巨噬细胞、平滑肌细胞分泌基质金属蛋白酶。T细胞因子干扰素可显著抑制平滑肌细胞间质胶原的表达，从而增加斑块的不稳定性，促进斑块破裂。
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免疫干预对动脉粥样硬化的影响
一、T细胞消除或排空：使用基因单克隆抗体消除高胆固醇饲料小鼠的CD/T细胞，可使主动脉粥样硬化面积减少70%，以基因单克隆抗体排空T细胞也有相似作用。
二、干预协同刺激信号：国外有专家使用配基单克隆抗体，能使低密度脂蛋白受体缺陷小鼠的主动脉动脉粥样硬化斑块面积减少59%，斑块中脂质含量下降79%，T细胞及单核细胞分别减少30%及36%。新近的研究发现，不论早期或延迟使用配基单克隆抗体，均可使不稳定性斑块向稳定性斑块转化，但不影响早期病变的产生。阻断白细胞表面VLA-4与其配体的结合也会缩小动脉粥样硬化病灶，并减少白细胞浸润。干预协同刺激信号有潜在的临床应用价值。
三、主动免疫：在动物实验中，多数学者发现，使用氧化低密度脂蛋白诱导免疫反应可抑制动脉粥样硬化的发展，减少病灶中巨噬细胞、T细胞浸润。这种保护性免疫与抗体滴度升高相关，氧化低密度脂蛋白抗体可抑制消化道受体对胆固醇的摄取。国外有研究者使
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用天然低密度脂蛋白免疫小鼠，可使动脉粥样硬化的斑块减少，但并不伴有抗体产生，提示细胞免疫能发挥保护性作用。以β2糖蛋白、热休克蛋白免疫动物则促进动脉粥样硬化，这方面的研究报道较为一致。
四、免疫调节剂：免疫抑制剂可非特异地抑制免疫功能。环孢霉素对T细胞有较好的抑制作用，临床主要用于控制器官移植后的排异反应。环孢霉素A能明显抑制高胆固醇饲料和主动脉移植大鼠动脉粥样硬化的形成，抑制T细胞浸润，对循环T细胞无明显影响。FK-506也可选择性地作用于T细胞，而且作用显著强于环孢霉素A，但可使高胆固醇饲料大鼠的动脉粥样硬化斑块面积增大，呈剂量依赖性。上述研究提示，对动脉粥样硬化性疾病的免疫调节治疗要更为精细而特异。长期使用他汀类药物可使心脑血管事件显著下降，这不仅是动脉粥样硬化斑块缩小的结果，也可能是斑块成分改变而稳定性增加的结果。他汀类药物的贡献不仅在于调节血脂，也有调脂以外的作用。目前，已知这类药物可调节内皮细胞及白细胞黏附分子的表达，抑制平滑肌细胞增生迁移，抑制巨噬细胞因子的产生。此外，他汀类药物还可抑制巨噬细胞、平滑肌细胞基质金属蛋白酶合成，有利于斑块稳定。最近，国外有研究者报道，他汀类药物可减少抗原提呈细胞主要组织相容性复合物Ⅱ类分子的合成，抑制T细胞活化，提示他汀类药物有免疫调节作用。
总之，T细胞是影响动脉粥样硬化的多种因素之一。在动脉粥样硬化的自然进程中，T细胞免疫反应的综合效应可能促进病变发展，尤其是在不稳定斑块的形成及斑块破裂中可能发挥重要作用，但特定细胞亚群、特定免疫源致敏的T细胞对血管也会产生保护作用。免疫反应与遗传、体内外环境、内分泌代谢等多种因素共同决定了动脉粥样硬化斑块的消长。随着对T细胞功能及免疫反应的深入研究，有选择地、准确地调节免疫反应将可能成为防治动脉粥样硬化的新途径。, http://www.100md.com(刘永铭)