新型药物载体制剂及前体药物制剂
新型药物载体制剂及前体药物制剂五、微球剂与磁性微球
(一)微球剂是一种适宜的高分子材料制成的凝胶微球，其中含有药物。策球的粒径很小，以常混悬于油中。例如5氟脲嘧啶于20%明胶中，含量为每含ml16.8mg，加注射用(如麻油)，加热至50℃，将两相(即注射用油与5氟脲嘧啶明胶胶液)混匀，在70℃水浴中用超声波处理，使含药凝胶分散球用油中，凝胶微粒径为1－3mm，如用山梨醇半油酸酯级化蓖麻油的聚乙酰酯类作稳定剂，可增加微球的稳定性。抗癌药物制成微球剂后能改善在体内的吸收，分布，由于这种微球对癌细胞有的亲和力，故能浓集于癌细胞周围，特别对淋巴系统肯有指向性。上述氟脲嘧啶微球剂中的氟脲嘧啶是分布散在明胶凝的网状结构中，药物并非包裹成微襄状。另一份专利介绍用聚消乳酸Poly(DL-laetic acid)作襄材包制的微球剂，其结构类似微型胶襄。系将一种药物分散于聚消旋乳酸的甲苯溶液中，在搅拌下加入一种醇相分离剂，即析出微球剂。例：取聚消旋乳酸(粘滞度2.32)1g,溶于50ml甲苯中，另取甲硫酸哒嗪(thioridazine，安定药)0.5g分散于此溶液中，在不断搅拌下滴加异丙醇150ml即出微球剂，直径为25－50mm。
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(二)磁性微球在70年代初，Kramer报道了用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌呤(mercaptopurine)包成带磁性的微球，制成了一种新型的药物载体制剂，称为磁性微球。试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂后，在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区，使达到需要的浓度。这种载化的特点：
1.减少用药剂量 因为将药物随着载体被吸收在靶区周围，使靶很快达到构所需的浓度,在其它部位分布量的相应的减少，因此可降低用药剂量；
2.口服后药物极大部分在局部作用 相对地减少了药物对人体正常组织的副作用，特别降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害。
3.加速产生药效，提高疗效 有人在科学研究中将造影剂等制成磁性微球量的混悬液，给动物静脉注射。
制备磁性微球的原料及成品必需符合以下技术要求：
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1.载体的骨架物质同在体内能代谢，代谢产应无毒辣，并在一定时间内排出体外。
2.微球中所含的不能生物降解的铁磁性粒粒子直径一般应在10－20μm之间，最大不超过100。(供注射用者的粒径应在1－3μm以下，其间保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管。在毛细血管内能均匀分布并扩散到靶区，产生疗效)。
3.具有最大的生物相溶性和最小的抗原性。
4.所含铁磁性物质，在定强度的体外磁场作用下，在大血管中不停留，而靶区毛细血管中停留。
5.具有运转足够量药物能力，而且有定的机械强度和生物降解速度。释药速度适宜，保证在停靶区骨释放出大量药物。W报道了两种制法如下：
(1)加热固化法：取人血清蛋白250mg，碘一牛血清蛋白0.02ml，盐酸阿霉素3mg2和超微铁矿粒子(Ferroso-Fe-rricoxide,10-20μm)72mg，加不制成混悬液，将比混悬液加至棉籽油60中在4℃用超声波(100W)匀化1分钟，然后将此匀化液逐渐滴加至100ml预热至110－165℃搅拌(160转/分)的棉籽油中，加热10分钟后冷至25℃，并不断搅拌，加60ml无不乙醚，离心(2000×g)15分钟后，倾出清液。这样反复洗4次后在4℃暗处空气干燥24小时，冻干于4℃贮存。
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(2)加交联剂固化法：将上法经超声波处理的匀化液在搅拌下(1600转/分)滴加于25的棉籽油100ml中，搅拌10分钟后上法用乙洗除棉籽油，然后得新混悬在乙醚中(每40微球加乙醚100ml)，加02M2，3丁二酮或01M甲醛的乙醚溶液为交联剂，混悬液迅速搅拌15或60分钟，立即加100ml乙醚洗除过量的交联剂离心(2000×g)10分钟，倾去清液，这样共洗4次，冻干，于4℃贮存。国内报道5-Fu磁性微球载体的设计，口服后在体外应用磁场，使其吸着在食道的癌变区，释放出5-Fu被癌组织吸收，用于治疗食管癌。这样可以用较小的剂量在靶区产生的较高的浓度，而身体的其它正常组织中药物浓度就相应降低，因此药物的毒副作用降低，并加速加强产生药效此外，强磁场也具有抑癌作用。5-Fu磁场微球的制法：将含1%司盘80的液体在蜡予热至60℃同时将5-Fu溶于碱性水溶液，加入明胶(B型，等电点PH4.7－5)，还原铁粉，加热至60℃制成明胶液，保持在60℃，在搅拌下，将此明胶液缓缓加入液体石蜡中，继续搅拌5分钟乳化，抽滤将微球分离，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，干燥，以甲醛蒸气固化即得，收率88%。, http://www.100md.com
(一)微球剂是一种适宜的高分子材料制成的凝胶微球，其中含有药物。策球的粒径很小，以常混悬于油中。例如5氟脲嘧啶于20%明胶中，含量为每含ml16.8mg，加注射用(如麻油)，加热至50℃，将两相(即注射用油与5氟脲嘧啶明胶胶液)混匀，在70℃水浴中用超声波处理，使含药凝胶分散球用油中，凝胶微粒径为1－3mm，如用山梨醇半油酸酯级化蓖麻油的聚乙酰酯类作稳定剂，可增加微球的稳定性。抗癌药物制成微球剂后能改善在体内的吸收，分布，由于这种微球对癌细胞有的亲和力，故能浓集于癌细胞周围，特别对淋巴系统肯有指向性。上述氟脲嘧啶微球剂中的氟脲嘧啶是分布散在明胶凝的网状结构中，药物并非包裹成微襄状。另一份专利介绍用聚消乳酸Poly(DL-laetic acid)作襄材包制的微球剂，其结构类似微型胶襄。系将一种药物分散于聚消旋乳酸的甲苯溶液中，在搅拌下加入一种醇相分离剂，即析出微球剂。例：取聚消旋乳酸(粘滞度2.32)1g,溶于50ml甲苯中，另取甲硫酸哒嗪(thioridazine，安定药)0.5g分散于此溶液中，在不断搅拌下滴加异丙醇150ml即出微球剂，直径为25－50mm。
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(二)磁性微球在70年代初，Kramer报道了用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌呤(mercaptopurine)包成带磁性的微球，制成了一种新型的药物载体制剂，称为磁性微球。试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂后，在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区，使达到需要的浓度。这种载化的特点：
1.减少用药剂量 因为将药物随着载体被吸收在靶区周围，使靶很快达到构所需的浓度,在其它部位分布量的相应的减少，因此可降低用药剂量；
2.口服后药物极大部分在局部作用 相对地减少了药物对人体正常组织的副作用，特别降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害。
3.加速产生药效，提高疗效 有人在科学研究中将造影剂等制成磁性微球量的混悬液，给动物静脉注射。
制备磁性微球的原料及成品必需符合以下技术要求：
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1.载体的骨架物质同在体内能代谢，代谢产应无毒辣，并在一定时间内排出体外。
2.微球中所含的不能生物降解的铁磁性粒粒子直径一般应在10－20μm之间，最大不超过100。(供注射用者的粒径应在1－3μm以下，其间保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管。在毛细血管内能均匀分布并扩散到靶区，产生疗效)。
3.具有最大的生物相溶性和最小的抗原性。
4.所含铁磁性物质，在定强度的体外磁场作用下，在大血管中不停留，而靶区毛细血管中停留。
5.具有运转足够量药物能力，而且有定的机械强度和生物降解速度。释药速度适宜，保证在停靶区骨释放出大量药物。W报道了两种制法如下：
(1)加热固化法：取人血清蛋白250mg，碘一牛血清蛋白0.02ml，盐酸阿霉素3mg2和超微铁矿粒子(Ferroso-Fe-rricoxide,10-20μm)72mg，加不制成混悬液，将比混悬液加至棉籽油60中在4℃用超声波(100W)匀化1分钟，然后将此匀化液逐渐滴加至100ml预热至110－165℃搅拌(160转/分)的棉籽油中，加热10分钟后冷至25℃，并不断搅拌，加60ml无不乙醚，离心(2000×g)15分钟后，倾出清液。这样反复洗4次后在4℃暗处空气干燥24小时，冻干于4℃贮存。
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(2)加交联剂固化法：将上法经超声波处理的匀化液在搅拌下(1600转/分)滴加于25的棉籽油100ml中，搅拌10分钟后上法用乙洗除棉籽油，然后得新混悬在乙醚中(每40微球加乙醚100ml)，加02M2，3丁二酮或01M甲醛的乙醚溶液为交联剂，混悬液迅速搅拌15或60分钟，立即加100ml乙醚洗除过量的交联剂离心(2000×g)10分钟，倾去清液，这样共洗4次，冻干，于4℃贮存。国内报道5-Fu磁性微球载体的设计，口服后在体外应用磁场，使其吸着在食道的癌变区，释放出5-Fu被癌组织吸收，用于治疗食管癌。这样可以用较小的剂量在靶区产生的较高的浓度，而身体的其它正常组织中药物浓度就相应降低，因此药物的毒副作用降低，并加速加强产生药效此外，强磁场也具有抑癌作用。5-Fu磁场微球的制法：将含1%司盘80的液体在蜡予热至60℃同时将5-Fu溶于碱性水溶液，加入明胶(B型，等电点PH4.7－5)，还原铁粉，加热至60℃制成明胶液，保持在60℃，在搅拌下，将此明胶液缓缓加入液体石蜡中，继续搅拌5分钟乳化，抽滤将微球分离，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，干燥，以甲醛蒸气固化即得，收率88%。, http://www.100md.com