罗匹尼罗中间体2-甲基-3-硝基苯乙腈的合成
摘 要：以邻二甲苯为原料，经硝化、氧化、水解、还原、氯化和氰代等6步反应制得2-甲基-3-硝基-苯乙睛(8)，对其中还原、氯化和氰代等反应操作进行了改进，使用三氯化磷代替三溴化磷,结果较好,该法未见文献报道.
关键词：帕金森症；药物治疗；多巴胺；D2受体激动剂；
罗匹尼罗(ropinirole，1)，化学名4-［2-(二丙胺基)乙基］-1,3-二氢吲哚-2-酮，作为英国Smith K Line-Beecham制药公司开发的早期帕金森症治疗药物，其商品名为Requip,于1996年9月在英国首次上市.目前已相继被法国和瑞士批准上市.罗匹尼罗是一种强效、选择性的非麦角碱类多巴胺D2-受体激动剂，可直接激发纹状体多巴胺受体，对年轻患者的早期疗效与左旋多巴胺(DA)相似，耐受性好，剂量小.本品也适用于左旋多巴胺治疗的患者出现的“开-关”波动，可减少左旋多巴胺总剂量20%〔1,2〕.国内尚无此品种的研制报道. 2-甲基-3-硝基苯乙睛(8)是该药的重要中间体，作者结合国内原料供应状况，参考有关文献〔3,4〕，以邻二甲苯为原料，经硝化、氧化、水解、还原、氯化和氰代等6步反应制备2-甲基-3-硝基-苯乙睛(8)，各步中间体的理化常数均与文献相符，其中(8)的元素分析和红外及1H核磁所测结果均与文献相符. 实验部分 1.1 3-硝基邻二甲苯(3)的制备
, 百拇医药
在500 mL三颈瓶中加入122.0 mL(1 mol)的邻二甲苯，冷却至-5℃，在搅拌条件下将配好的180.5 mL混酸(71.0 mL 65%硝酸和109.5 mL 98%浓硫酸)在10～5℃间滴入邻二甲苯中,继续搅拌30 min，静置分层，分去下层废酸，依次用水、5% NaOH水溶液、水洗涤，干燥，分馏得馏份75.6 g，bp 128～130℃(26.66 mbar),收率50%. 1.2 2-甲基-3-硝基苄叉二醋酸酯(4)的制备
在装有机械搅拌的三颈瓶中加入5.3 mL(0.04 mol)3-硝基-邻二甲苯和47 mL乙酐、57 mL冰醋酸，搅拌至全溶,在冰盐浴中冷却至0℃左右滴加浓硫酸，再将由10.0 g (0.1 mol)三氧化铬与30 mL乙酸酐配成的溶液在5～10℃条件下滴入反应液中,并且在该条件下继续搅拌3 h,后处理方法与文献〔3〕相同.得到黄色透明雪花状固体5.4 g,收率50.5%，mp 84～86℃. 结果与讨论
第一步硝化反应中，去除了文献中的水蒸气蒸馏操作，改分馏为减压蒸馏，产品的收率和质量与文献一致.第三步水解反应，所得产品2-甲基-3-硝基苯甲醛(5)的熔点偏低，不易得到结晶固体，给纯化分离带来困难.作者采用TLC检测，控制粗品质量，将粗品直接用于下一步还原，所得产品收率和质量与文献相符，使反应操作大为简化，反应和后处理时间大为缩短.在第五步反应中，作者将文献中采用的三溴化磷改成稳定、易得和价廉的三氯化磷，同样制得2-甲基-3-硝基氯苄，该法未见文献报道.■ 作者单位：王松青(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
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邓向阳(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
王绍杰(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
张为革(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015) 参考文献： ［1］DeMarinis RM，Hieble JP.Dopamine receptor agonists .Drugs of Fut,1989,14(8):781～797 ［2］Taylor AC，Beerahee A，Citerone DR，et al.Linear pharmacokinetic of ropinirole in patients with Parkinson′s disease.Br J Clin Pharmacol，1998,45 (2):204 ［3］Askam V, Deeks R H.Oxidation and claisen condensation products of 3-nitro- oxylene.J Chem Soc,1969,(C):1935～1936 ［4］Gallagher G J，Patricia G，Lavanchy J，et al.4-［2-(Di-n-propylamino)ethyl］-2(3H)-indolone.J Med Chem,1985, 28:1533～1536 王松青 邓向阳 王绍杰 张为革, http://www.100md.com
关键词：帕金森症；药物治疗；多巴胺；D2受体激动剂；
罗匹尼罗(ropinirole，1)，化学名4-［2-(二丙胺基)乙基］-1,3-二氢吲哚-2-酮，作为英国Smith K Line-Beecham制药公司开发的早期帕金森症治疗药物，其商品名为Requip,于1996年9月在英国首次上市.目前已相继被法国和瑞士批准上市.罗匹尼罗是一种强效、选择性的非麦角碱类多巴胺D2-受体激动剂，可直接激发纹状体多巴胺受体，对年轻患者的早期疗效与左旋多巴胺(DA)相似，耐受性好，剂量小.本品也适用于左旋多巴胺治疗的患者出现的“开-关”波动，可减少左旋多巴胺总剂量20%〔1,2〕.国内尚无此品种的研制报道. 2-甲基-3-硝基苯乙睛(8)是该药的重要中间体，作者结合国内原料供应状况，参考有关文献〔3,4〕，以邻二甲苯为原料，经硝化、氧化、水解、还原、氯化和氰代等6步反应制备2-甲基-3-硝基-苯乙睛(8)，各步中间体的理化常数均与文献相符，其中(8)的元素分析和红外及1H核磁所测结果均与文献相符. 实验部分 1.1 3-硝基邻二甲苯(3)的制备
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在500 mL三颈瓶中加入122.0 mL(1 mol)的邻二甲苯，冷却至-5℃，在搅拌条件下将配好的180.5 mL混酸(71.0 mL 65%硝酸和109.5 mL 98%浓硫酸)在10～5℃间滴入邻二甲苯中,继续搅拌30 min，静置分层，分去下层废酸，依次用水、5% NaOH水溶液、水洗涤，干燥，分馏得馏份75.6 g，bp 128～130℃(26.66 mbar),收率50%. 1.2 2-甲基-3-硝基苄叉二醋酸酯(4)的制备
在装有机械搅拌的三颈瓶中加入5.3 mL(0.04 mol)3-硝基-邻二甲苯和47 mL乙酐、57 mL冰醋酸，搅拌至全溶,在冰盐浴中冷却至0℃左右滴加浓硫酸，再将由10.0 g (0.1 mol)三氧化铬与30 mL乙酸酐配成的溶液在5～10℃条件下滴入反应液中,并且在该条件下继续搅拌3 h,后处理方法与文献〔3〕相同.得到黄色透明雪花状固体5.4 g,收率50.5%，mp 84～86℃. 结果与讨论
第一步硝化反应中，去除了文献中的水蒸气蒸馏操作，改分馏为减压蒸馏，产品的收率和质量与文献一致.第三步水解反应，所得产品2-甲基-3-硝基苯甲醛(5)的熔点偏低，不易得到结晶固体，给纯化分离带来困难.作者采用TLC检测，控制粗品质量，将粗品直接用于下一步还原，所得产品收率和质量与文献相符，使反应操作大为简化，反应和后处理时间大为缩短.在第五步反应中，作者将文献中采用的三溴化磷改成稳定、易得和价廉的三氯化磷，同样制得2-甲基-3-硝基氯苄，该法未见文献报道.■ 作者单位：王松青(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
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邓向阳(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
王绍杰(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
张为革(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015) 参考文献： ［1］DeMarinis RM，Hieble JP.Dopamine receptor agonists .Drugs of Fut,1989,14(8):781～797 ［2］Taylor AC，Beerahee A，Citerone DR，et al.Linear pharmacokinetic of ropinirole in patients with Parkinson′s disease.Br J Clin Pharmacol，1998,45 (2):204 ［3］Askam V, Deeks R H.Oxidation and claisen condensation products of 3-nitro- oxylene.J Chem Soc,1969,(C):1935～1936 ［4］Gallagher G J，Patricia G，Lavanchy J，et al.4-［2-(Di-n-propylamino)ethyl］-2(3H)-indolone.J Med Chem,1985, 28:1533～1536 王松青 邓向阳 王绍杰 张为革, http://www.100md.com