氟他胺的合成工艺改进
摘 要：报道了以3-三氟甲基苯胺为起始原料进行氟他胺合成的工艺改进方法，即，碳酸氢钠作为吸氯化氢剂的条件下，2-甲基丙酰氯(Ⅱ)与3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)反应得到2-甲基-N-〔(3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅲ)，再用发烟硝酸，硫酸，在-2℃下进行混酸硝化得到相应的2-甲基-N-〔4-硝基-3(三氟甲基)苯基〕丙酰胺(氟他胺Ⅳ).
关键词：氟他胺；新合成法；非甾体抗雄性激素；抗癌
氟他胺，化学名为2-甲基-N-〔(4-硝基-3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅳ)，1989年作为抗肿瘤药物首次上市，临床上用于治疗前列腺癌和前列腺肥大〔1，2〕.目前制备%氟他胺的方法是使用Baker.W报道的：以2-甲基丙酰氟(Ⅱ)和3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)为原料；三乙胺或吡啶为酸吸收剂的合成方法〔3〕.该法中存在着吡啶等有机碱的使用不够经济，又容易污染环境等弱点.为此，我们参照类似物合成方法〔4，5〕，对氟他胺的合成方法进行了改进：用碳酸氟钠代替吡啶作为酸吸收剂，制得了氟他胺，该法尚未见文献报道2 2-甲基-N-〔(3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅲ)
在100 mL装有机械搅拌，回流冷凝管，温度计的三颈瓶中加入1.86 g(51.0 mmol)氯化钠和2 mL水，溶解后，慢慢加入2.0 g(12.4 mmol)3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)，保持温度在30～40℃.放冷至室温，慢慢加入0.71 g(6.39 mmol)碳酸氢钠粉末和1.0 g(9 mmol)2-甲基丙酰氯(Ⅱ).加热混合物至30℃，继续搅拌20 min，再加入0.7 g(6.39 mmol)碳酸氢钠粉末和1.0 g(9 mmol)2-甲基丙酰氯.内温保持在30～40℃，反应5 h，冷却反应物至室温，继续搅拌8 h，过滤，用少量水洗，干燥，无水乙醇/石油醚(b.p 60～90℃)重结晶得2.4 g，收率90%，mp 97～100℃(Lit〔6〕mp 100～101℃，收率87%).作者单位：王松青(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
王宏钊(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
易志明(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)参考文献：［1］Ornslein D K，Rao G S,Johnson B，et al.Combined finasteride and flutamide therapy in men with advanced prostate cancer.Urology，1996,48(6):901～912［2］Stone N N,Lopor H,Crawford E D,et al.Dose rangings study of the antiandrogen flutamide in men with begin prostatic hyperplasia(BPH):Effect on prostate and serum prostate specific antigen(PSA)level.J Urol，1996，155～157［3］J W Baker,G L Bachmann,I Schunmacher,et al.Synthesis and bacteriostatic activity of smoe nitrotrifluoromethylanilides.J Med Chem，1967,10:93～95［4］夏鹏，周新华，沈一平，等.非甾体抗雄性激素药物Flutamide的合成.中国医药工业杂志，1989，20(8)：341～343［5］王皆胜.磺胺甲口 恶唑缩合反应工艺改进.医药工业,1988，19(6)：269［6］Herbet Schwartz.Herbicidal trifluoromethylamilides.Neth Appl.6,605488.1996王松青 王宏钊 易志明, 百拇医药
关键词：氟他胺；新合成法；非甾体抗雄性激素；抗癌
氟他胺，化学名为2-甲基-N-〔(4-硝基-3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅳ)，1989年作为抗肿瘤药物首次上市，临床上用于治疗前列腺癌和前列腺肥大〔1，2〕.目前制备%氟他胺的方法是使用Baker.W报道的：以2-甲基丙酰氟(Ⅱ)和3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)为原料；三乙胺或吡啶为酸吸收剂的合成方法〔3〕.该法中存在着吡啶等有机碱的使用不够经济，又容易污染环境等弱点.为此，我们参照类似物合成方法〔4，5〕，对氟他胺的合成方法进行了改进：用碳酸氟钠代替吡啶作为酸吸收剂，制得了氟他胺，该法尚未见文献报道2 2-甲基-N-〔(3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅲ)
在100 mL装有机械搅拌，回流冷凝管，温度计的三颈瓶中加入1.86 g(51.0 mmol)氯化钠和2 mL水，溶解后，慢慢加入2.0 g(12.4 mmol)3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)，保持温度在30～40℃.放冷至室温，慢慢加入0.71 g(6.39 mmol)碳酸氢钠粉末和1.0 g(9 mmol)2-甲基丙酰氯(Ⅱ).加热混合物至30℃，继续搅拌20 min，再加入0.7 g(6.39 mmol)碳酸氢钠粉末和1.0 g(9 mmol)2-甲基丙酰氯.内温保持在30～40℃，反应5 h，冷却反应物至室温，继续搅拌8 h，过滤，用少量水洗，干燥，无水乙醇/石油醚(b.p 60～90℃)重结晶得2.4 g，收率90%，mp 97～100℃(Lit〔6〕mp 100～101℃，收率87%).作者单位：王松青(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
王宏钊(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)
易志明(沈阳药科大学制药系，沈阳 110015)参考文献：［1］Ornslein D K，Rao G S,Johnson B，et al.Combined finasteride and flutamide therapy in men with advanced prostate cancer.Urology，1996,48(6):901～912［2］Stone N N,Lopor H,Crawford E D,et al.Dose rangings study of the antiandrogen flutamide in men with begin prostatic hyperplasia(BPH):Effect on prostate and serum prostate specific antigen(PSA)level.J Urol，1996，155～157［3］J W Baker,G L Bachmann,I Schunmacher,et al.Synthesis and bacteriostatic activity of smoe nitrotrifluoromethylanilides.J Med Chem，1967,10:93～95［4］夏鹏，周新华，沈一平，等.非甾体抗雄性激素药物Flutamide的合成.中国医药工业杂志，1989，20(8)：341～343［5］王皆胜.磺胺甲口 恶唑缩合反应工艺改进.医药工业,1988，19(6)：269［6］Herbet Schwartz.Herbicidal trifluoromethylamilides.Neth Appl.6,605488.1996王松青 王宏钊 易志明, 百拇医药