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编号:33651
视基因选药为时不远
http://www.100md.com 2001年4月8日 三九健康网
     尽管医学生物学技术的发展日新月异,新的药物层出不穷,但我们在与疾病作斗争的过程中仍然面临着许多重大难题,如:

    药物疗效个体差异大,总有效率捉摸不定;用药缺乏科学的原则;药物副反应比较大,致命性副反应的发生率偏高;因药物过量、不足、误用,导致巨大的经济损失;抗肿瘤药物的毒性大、安全范围窄,药效与毒性均存在很大的个体差异等等。造成这些问题的主要原因,可能是由于药物的吸收、激活、代谢、排泄不同及药物作用的靶蛋白结构变异所致,同时年龄、疾病程度、疾病复杂性、发病机制、患者营养状况、肝肾功能、伴随疾病也有影响,但更为重要的是遗传的影响。早在50年以前,人们就已经认识到药物反应存在个体差异。50多年来,大量的研究工作已经证明,与药物代谢有关的酶或转运蛋白的基因的变异,影响药物的疗效与副作用,因此而产生了基因药理学。

    人类基因组工程初战告捷,使人类基因组的研究从“发现”转向“开发”,即功能基因组时代。利用遗传标记及高通量筛选方法,为研究决定药物代谢、敏感性与毒性的整个基因谱提供了工具与契机。因此,用大规模系统基因组研究方法来研究构成对药物反应差异的遗传变异,为临床用药的高效性、针对性、安全性及新药开发评价提供了一种崭新的模式,这就是近年基因组药理学诞生的由来,它有望成为解决目前临床用药及新药开发中的诸多问题的钥匙。
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    人的基因序列为30亿个碱基对。目前估计,每500或1000个中有1个变异,总共存在300万~600万个变异碱基对。这些变异决定人群的差异、正常生理与病理的差异、对药物及环境反应的差异。基因组药理学的任务之一就是找出与药物反应有关的遗传标记,通过遗传标记的筛查,确定携带某种遗传标记的人将对药物反应良好,携带某种标记的人将对药物反应不好,或毒性作用较大,提高用药针对性与疗效,避免副作用。

    基因组药理学的问世,就是要打破目前“一种药对各个人都适用”的不合理、不实际的格局,提倡个体化、针对性地用药。

    首先,通过基因型分析,找出谁对某一药最有效,谁会出现毒性反应,增加药物的疗效,减少毒性反应,把正确的药物给予合适的病人。例如,美国杜克大学AllenRoses教授发现,载脂蛋白E4基因型携带者,其老年痴呆发病年龄提早20年,且对治疗老年痴呆的他克敏反应不好。通过基因型分析,不但可预测老年痴呆的发病,也可用来预测对抗老年痴呆药的治疗反应。
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    其次,可以预见Ⅲ期临床试验的结果,改变目前临床试验的模式。通过基因组药理学分析,选择遗传上提示可能对药物反应好的人参加临床试验,减少临床观察人数,节约开发费用,增加对Ⅲ期临床的可控制性、可预测性。

    第三,挽救已被判“死刑”的药物。历史上有很多疗效很高的药物,因不可接受的毒副作用被迫从临床上撤出。通过基因组药理学的方法,可以找出那些对药物有严重副反应的亚群人群,避免用于这一群体,仅用于那些反应好、副作用少的群体,为药物找到市场。

    第四,重新界定市场。同一类的药物每年都有新的品种出现,但由于作用雷同,后来者很难在已竞争激烈的市场上再占有份额,但基因组药理学可帮助同一类药找到最优的合适对象,争得一份天下。

    第五,开发新药。1980年以前新药的开发基本以化学为驱动力,制药公司能合成很多化合物,因对疾病发病机制不明,不知药物作用的靶,使很多化合物积压在仓库。1980年以后,进入生物学时代,为药物找到了“靶”,促进了化学药物的大发展。今天,已进入后基因组学时代,疾病分类治疗不再只根据症状,而是针对其分子病因。传统疾病定义将被分子生物学定义取代,制药工业也因此而面临一场革命。今后,最成功的制药企业,将是那些把基因组信息整合到自己研究与新药物开发过程中的公司。
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    基因组药理学通过分析基因突变来确立药物反应,因此,开发高通量、准确、敏感、效价比高的基因突变诊断技术,是基因组药理学成功的关键。

    正当中国的制药公司专注于哪个专利已到期,抓紧仿制时,一些国际上的大药品公司却在发起新一轮的制药革命,用基因组药理学知识来帮助开发、临床试验和上市销售药物。

    目前,全球有21个大公司在从事与基因组药理学诊断有关的研究工作。基因诊断药盒,除家族性乳腺癌以外,冠心病、高血压、脑与前列腺癌、肥胖、糖尿病等疾病的基因诊断药盒,正在美国Myriad公司的生产线上。美国的Oncormed与Incyte公司合作,率先开展大规模与疾病相关的基因的功能研究,目前主要集中在肿瘤与心血管病领域。

    尽管目前科学界对基因药理学的定义仍有分歧,但有一点是取得共识的,即用基因组技术(测序、遗传科学、基因表达分析技术)及基因信息,通过阐明药物反应(疗效与副反应)与基因的关系可以开发新药,使目前的治疗针对性及疗效更高,减少副作用,以解决药物使用中的安全疗效问题,及药物临床开发与市场开发问题。但是,基因组药理学的进展仍面临一些困难:如人类基因究竟有多少?致病基因与药物代谢有关的基因有多少?目前仍无确切答案。基因组药理学给人类带来的好处需要通过我们的艰苦努力来实现。, 百拇医药