治疗稳定性间歇性跛行的新药——西洛他唑
治疗稳定性间歇性跛行的新药——西洛他唑
1999年5月美国FDA批准了治疗稳定性间歇性跛行的药物西洛他唑(cilostazol,商品名Pletal)上市。在此之前，该药已在日本上市。本品是过去15年中第一个获得许可用于该适应症的药物［1］。西洛他唑(6-［4-(1-环己烷-1H-四唑-5-丁醇)丁氧基］-3，4-2-氢-2(1H))-喹啉，是一种磷酸二酯酸(PDEⅢ)抑制剂，由美国的Otsuka American 公司生产。其口服主要用于治疗稳定性间歇性跛行。分子式C20H27N5O2，相对分子质量369.47，其CAS号为73963-72-1。本品为白色晶体或粉末，微溶于甲醇和乙醇中，不溶于水中。西洛他唑结构如下。1 药理作用
间歇性跛行是闭塞性周围动脉粥弱硬化的临床表现和典型症状。闭塞性周围动脉粥样硬化系指周围的大、中动脉由于阻塞性粥样硬化病变而致肢体血供受阻，表现为肢体缺血症状，阻塞性病变的发展使动脉管腔逐渐狭窄而致闭塞，也可因斑块内出血或其表面血栓形成而突然堵塞。当侧支循环不能满足肢体血供时或狭窄动脉节段有血栓形成或近段溃疡性粥样斑块内容物脱落致远端动脉栓塞使管腔完全闭塞时造成肢体肌肉疼痛、痉挛或无力，从而出现跛行症状，该症状表现为“行走-疼痛-休息-缓解”的重复规律［2］。西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞的磷酸二酯酶(特别是对PDEⅢ的抑制)来治疗稳定性间歇性跛行。西洛他唑和它的代谢产物是cAMP-PDEⅢ抑制剂。抑制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解(和转化)导致cAMP在血小板和血管内上升，抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血管阻塞，从而有效的达到治疗目的［3］。2 药动学
, http://www.100md.com
西洛他唑可经口服给药吸收，本品和它的活性代谢产物消除半衰期大约为11～13 h，蛋白结合率为95%～98%，轻度肝损伤并不影响蛋白结合，数日后可达到稳态血药浓度。高脂饮食可以增加吸收，使血药浓度增加约90%，相对生物利用度增加25%。西洛他唑经肝脏代谢与细胞色素P-450系统有关(主要是3A4)，主要经肾脏排泄，在尿中有两种主要代谢产物，其中一种活性代谢产物含量达到50%。肾脏损伤患者游离的西洛他唑百分率比正常志愿者高27%。红霉素、奎尼丁、华法林、奥美拉唑等药可以与西洛他唑竞争性结合蛋白，但并无临床意义。
口服100 mg带有放射标记的西洛他唑后，血浆分析物中56%是西洛他唑原形物，15%是3，4-去氢西洛他唑(活性是西洛他唑的4～7倍)，4%是4-羟基西洛他唑(活性只有西洛他唑的1/5)。西洛他唑首要消除路线为尿液(占74%)，剩余将从粪便排泄(占20%)。小于2%的剂量是转变为3，4-西洛他唑而消除。大约30%的剂量是以4-西洛他唑的形式通过尿液排泄。剩余的(不超过5%)是以其它形式的代谢物消除。没有证据表明西洛他唑有诱导肝药酶作用。3 临床评价
, 百拇医药
Elam［4］等用西洛他唑和安慰剂对189例间歇性跛行患者的血浆脂蛋白进行对比试验。经过12周，bid，每次100 mg的治疗，发现服用西洛他唑的血浆中的三酰甘油减少15%(P＜0.001)，同时也可增加血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)10%和Apo-A 15.7%(P＜0.001和P＜0.01)并且HDL3和HDL2也增加，其中HDL2增加最多。一部分患者HDL-C增加12.2%，三酰甘油减少23%，有趋势表明(HK 3%)减少ApoB同时增加apoAl,导致一种有意义(9.8%，P＜0.002)的结果：增加apoAl达到appB占有率，LDL含量未受影响。西洛他唑治疗的结果导致增加踏车时间35%(P＝0.0015)。
Dawson S等［5］对年龄≥40在踏车(斜度12.5%，3.2 km。h-1)最初跛行距离(ICD)30～200 m之间并患有慢性肢端动脉闭塞疾病的81例患者(62男，19女)，将他们随机、不均匀性(2∶1)地分成3组，进行单盲性试验，经过12周、每天服2次，每次100 mg安慰剂或西洛他唑治疗试验。首先的测定结果包括ICD和最大行走距离(ACD)。然后测定的包括腕压、患者和医生的主观评估。结果表明经过西洛他唑的治疗：ICD增加35%(P＜0.01)，ACD增加41%(P＜0.01)。患者和医生确证西洛他唑可增加步行距离，数据显示西洛他唑是一个安全、有良好耐受性的治疗间歇行跛行的药物。4 剂量与适应证
西洛他唑适用于减轻和缓解间歇性跛行症状，增加步行距离。一般用量为bid，每次50～100 mg，口服(饭前或后1.5～2 h服用，服用时避免饮柚子汁)。5 不良反应
最常见的不良反应是头痛，其它的有心悸、心动过度、腹泻、头晕等。6 注意事项
本品标签上提醒医生，本品禁用于心衰患者，且对无心衰患者的生存是否有不良反应尚未有充分资料。此外，还缺乏本品与氯吡格雷联用的安全性资料。7 规 格
片剂，剂型为片剂，每片50或100 mg，处方药。■ 姚晖, http://www.100md.com
1999年5月美国FDA批准了治疗稳定性间歇性跛行的药物西洛他唑(cilostazol,商品名Pletal)上市。在此之前，该药已在日本上市。本品是过去15年中第一个获得许可用于该适应症的药物［1］。西洛他唑(6-［4-(1-环己烷-1H-四唑-5-丁醇)丁氧基］-3，4-2-氢-2(1H))-喹啉，是一种磷酸二酯酸(PDEⅢ)抑制剂，由美国的Otsuka American 公司生产。其口服主要用于治疗稳定性间歇性跛行。分子式C20H27N5O2，相对分子质量369.47，其CAS号为73963-72-1。本品为白色晶体或粉末，微溶于甲醇和乙醇中，不溶于水中。西洛他唑结构如下。1 药理作用
间歇性跛行是闭塞性周围动脉粥弱硬化的临床表现和典型症状。闭塞性周围动脉粥样硬化系指周围的大、中动脉由于阻塞性粥样硬化病变而致肢体血供受阻，表现为肢体缺血症状，阻塞性病变的发展使动脉管腔逐渐狭窄而致闭塞，也可因斑块内出血或其表面血栓形成而突然堵塞。当侧支循环不能满足肢体血供时或狭窄动脉节段有血栓形成或近段溃疡性粥样斑块内容物脱落致远端动脉栓塞使管腔完全闭塞时造成肢体肌肉疼痛、痉挛或无力，从而出现跛行症状，该症状表现为“行走-疼痛-休息-缓解”的重复规律［2］。西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞的磷酸二酯酶(特别是对PDEⅢ的抑制)来治疗稳定性间歇性跛行。西洛他唑和它的代谢产物是cAMP-PDEⅢ抑制剂。抑制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解(和转化)导致cAMP在血小板和血管内上升，抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血栓形成和血管阻塞，从而有效的达到治疗目的［3］。2 药动学
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西洛他唑可经口服给药吸收，本品和它的活性代谢产物消除半衰期大约为11～13 h，蛋白结合率为95%～98%，轻度肝损伤并不影响蛋白结合，数日后可达到稳态血药浓度。高脂饮食可以增加吸收，使血药浓度增加约90%，相对生物利用度增加25%。西洛他唑经肝脏代谢与细胞色素P-450系统有关(主要是3A4)，主要经肾脏排泄，在尿中有两种主要代谢产物，其中一种活性代谢产物含量达到50%。肾脏损伤患者游离的西洛他唑百分率比正常志愿者高27%。红霉素、奎尼丁、华法林、奥美拉唑等药可以与西洛他唑竞争性结合蛋白，但并无临床意义。
口服100 mg带有放射标记的西洛他唑后，血浆分析物中56%是西洛他唑原形物，15%是3，4-去氢西洛他唑(活性是西洛他唑的4～7倍)，4%是4-羟基西洛他唑(活性只有西洛他唑的1/5)。西洛他唑首要消除路线为尿液(占74%)，剩余将从粪便排泄(占20%)。小于2%的剂量是转变为3，4-西洛他唑而消除。大约30%的剂量是以4-西洛他唑的形式通过尿液排泄。剩余的(不超过5%)是以其它形式的代谢物消除。没有证据表明西洛他唑有诱导肝药酶作用。3 临床评价
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Elam［4］等用西洛他唑和安慰剂对189例间歇性跛行患者的血浆脂蛋白进行对比试验。经过12周，bid，每次100 mg的治疗，发现服用西洛他唑的血浆中的三酰甘油减少15%(P＜0.001)，同时也可增加血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)10%和Apo-A 15.7%(P＜0.001和P＜0.01)并且HDL3和HDL2也增加，其中HDL2增加最多。一部分患者HDL-C增加12.2%，三酰甘油减少23%，有趋势表明(HK 3%)减少ApoB同时增加apoAl,导致一种有意义(9.8%，P＜0.002)的结果：增加apoAl达到appB占有率，LDL含量未受影响。西洛他唑治疗的结果导致增加踏车时间35%(P＝0.0015)。
Dawson S等［5］对年龄≥40在踏车(斜度12.5%，3.2 km。h-1)最初跛行距离(ICD)30～200 m之间并患有慢性肢端动脉闭塞疾病的81例患者(62男，19女)，将他们随机、不均匀性(2∶1)地分成3组，进行单盲性试验，经过12周、每天服2次，每次100 mg安慰剂或西洛他唑治疗试验。首先的测定结果包括ICD和最大行走距离(ACD)。然后测定的包括腕压、患者和医生的主观评估。结果表明经过西洛他唑的治疗：ICD增加35%(P＜0.01)，ACD增加41%(P＜0.01)。患者和医生确证西洛他唑可增加步行距离，数据显示西洛他唑是一个安全、有良好耐受性的治疗间歇行跛行的药物。4 剂量与适应证
西洛他唑适用于减轻和缓解间歇性跛行症状，增加步行距离。一般用量为bid，每次50～100 mg，口服(饭前或后1.5～2 h服用，服用时避免饮柚子汁)。5 不良反应
最常见的不良反应是头痛，其它的有心悸、心动过度、腹泻、头晕等。6 注意事项
本品标签上提醒医生，本品禁用于心衰患者，且对无心衰患者的生存是否有不良反应尚未有充分资料。此外，还缺乏本品与氯吡格雷联用的安全性资料。7 规 格
片剂，剂型为片剂，每片50或100 mg，处方药。■ 姚晖, http://www.100md.com
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