糖皮质激素在急性胰腺炎治疗中的应用
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1952年Stephensen等〔1〕首次报道了糖皮质激素(glucocorticoids, GC)在急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)治疗中的作用。许多实验研究表明GC能改善胰腺炎动物的生存率〔2〕。临床报道最初主要是当其它治疗不能逆转进行性恶化的病程时，在个别重症胰腺炎中应用GC获得成功，但其确切机理尚不清楚，推测可能是其防止循环衰竭、抗炎、抗酶和抗过敏作用。目前国内外对GC在AP中应用一般的观点是： 对轻症胰腺炎一般不主张应用，对重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)可短期大剂量应用。具体指征为： ①有肾上腺功能减退表现者； ②严重呼吸困难或已发生急性呼吸窘迫综合征者； ③有休克加重表现者； ④中毒症状特别明显者〔3〕。笔者综合有关文献，认为早期大剂量应用GC将有可能阻断轻症AP向SAP的转化和SAP不断恶化的病理过程。
1 糖皮质激素治疗急性胰腺炎的机理
临床上多数AP是轻症(即水肿性胰腺炎)，约15%～20%的患者病情可能恶化，出现器官衰竭或局部并发症而成为SAP。近年来的研究发现，炎症介质和微循环障碍在轻症AP向SAP演进过程中具有重要作用，阻断炎症介质的作用和改善微循环可降低SAP的严重程度〔4〕。GC具有抑制炎症介质和改善微循环等作用，其治疗AP的主要机理有以下几点。
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1.1 抑制炎症介质
AP时某些炎症介质，如白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF)、血小板活化因子(PAF)、磷脂酶A2(PLA2)、花生四烯酸代谢产物等升高，并与胰腺炎的严重程度密切相关，应用特异性炎症介质拮抗剂可降低胰腺炎的严重程度及死亡率〔5，6〕。因此，消除炎症介质的作用将可能成为治疗SAP一个有效的新途径。可能采取的措施如下。
1.1.1 血液滤过 应用血液滤过的方法可清除患者血液中的炎症介质，但在血液滤过中如何有选择地清除有害的炎症介质和保留有益的炎症介质尚有待进一步研究〔7〕。
1.1.2 特异性炎症介质拮抗剂 即针对炎症过程中的某一种炎症介质，如IL-1受体拮抗剂、抗TNF抗体、PAF拮抗剂等。在动物实验中，许多炎症介质拮抗剂已显示出良好的治疗效果〔8〕。
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1.1.3 非特异性炎症介质拮抗剂 由于在AP中参与炎症反应的炎症介质较多，人们尚不清楚是哪种介质或哪几种介质在AP的病理生理过程中起主导作用。GC是一类作用比较广泛的药物，能抑制多种炎症介质，如能刺激白细胞产生的多种大分子多肽，具有抑制PLA2的活性，进而抑制PAF和花生四烯酸的产生。由于PLA2为产生花生四烯酸代谢产物和PAF的关键酶类，其本身又广泛参与细胞的生理、病理过程，特别在机体炎症的发生、发展中的作用，受到了广泛重视。GC还能显著降低IL-6、IL-8及TNF的合成〔9〕。
1.2 减轻内毒素反应
在SAP多器官功能衰竭的病理生理过程中，内毒素具有重要作用。内毒素可激活补体，产生血管活性肽和刺激细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF)的产生〔10〕。内毒素血症导致AP患者的并发症。GC能显著减弱机体对细菌内毒素刺激的反应性，提高耐受性，从而减轻内毒素所致的损害，其一般能保护动物耐受数倍至数十倍致死量的内毒素而免于死亡〔11〕。Santos等〔9〕对健康志愿者事先注入氢化考的松，然后静脉注射内毒素，发现氢化考的松能减轻内毒素反应，并降低血清IL-6、IL-8、TNF。
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1.3 改善微循环
微循环障碍是胰腺进行性坏死，多器官功能衰竭的重要发病机理之一，改善微循环是预防和治疗多器官功能衰竭的重要手段〔12〕。GC可改善AP胰腺的血流，并能降低腺泡损伤的严重程度和提高生存率〔13〕。岳茂兴等〔14〕研究发现，静脉注射大剂量的山莨菪碱和地塞米松能明显改善兔在多器官功能衰竭时微循环的灌注，这对保护和维持重要脏器的功能十分有利。同时GC能防止血小板凝聚、微血栓形成，防治弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)的发生和发展，因此其有可能通过抑制炎症反应，增强应激机能，改善微循环，从而降低SAP的严重程度和死亡率。
1.4 清除自由基
SAP时由于胰蛋白酶的激活，使黄嘌呤酶作用增强，再作用于次黄嘌呤后产生大量的氧自由基。自由基是一种活性很强的氧化剂，对组织损伤很大，且能引起胰腺内脂质过氧化物增加，导致细胞内溶酶体释放消化酶，激活PLA2使细胞膜上的卵磷脂分解，促进腺体组织进一步损伤。GC是一种自由基清除剂，其可通过激活超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和抑制黄嘌呤氧化酶，清除氧自由基〔15〕。
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2 糖皮质激素作用的受体机理
GC是通过GC受体发挥作用的。研究发现休克和危重患者的GC受体显著减少，且后者是休克加重，导致多器官功能衰竭的一个重要因素〔16〕。在休克时，GC受体减少的主要原因是由于GC受体蛋白合成减少。乐颖影等〔17〕应用放射配体结合法证实机体存在低亲和力激素受体。在休克时GC受体减少，如果减少的幅度不大(如不超过50%)，血浆中GC浓度只要达到10-7 mol/L，即可与约90%的GC受体结合，使GC-GC受体的功能得以满足机体的需要； 但如果GC受体减少到50%以下，则必须借助于低亲和力的GC受体才能使GC-GC受体的功能达到正常，这就是必须应用大剂量GC的原因所在。马钧等〔18〕报告，给急性呼吸窘迫综合征患者地塞米松，凡GC受体减少到50%以下者，用3～5 mg/(kg.d)的剂量要比常规剂量0.3 mg/(kg.d)死亡率低得多。
综上所述，GC可通过抑制炎症介质和改善微循环等作用，减轻胰腺炎的炎症程度，降低AP的死亡率。早期(即在SAP出现以前)，大剂量应用GC将有可能阻断轻症AP向SAP的转化，在重症患者中应用其有可能阻断SAP不断恶化的病理过程。但一旦出现多器官功能衰竭，其作用将可能下降。GC应用得越早，其效果也就越好，如Anderson等〔2〕将胰蛋白酶与血液注入狗主胰管内制成AP模型，然后分成5组，对照组不用氢化考的松，其余4组分别于胰腺炎模型前3天、术时、术后1小时和3小时静脉注射氢化考的松100 mg和考的松50 mg，尔后每天2次肌注考的松50mg，共1周。结果： 不用氢化考的松的对照组中27只狗有22只于术后5天死亡(生存率18%)；尸解发现死亡动物腹腔内有100～400 ml血性腹水、胰腺水肿、出血和多区域的坏死；镜下见小叶间水肿，且有较多的白细胞和红细胞，许多动静脉内充满血栓，小分支完全破坏；而术前、术中、术后1小时和3小时的生存率分别为62.5%、57%、50%和27%。根据SAP的病理生理改变可将其整个病理过程分为急性反应期，全身感染期和残余感染期〔19〕。而GC在AP治疗中的作用多数研究主要是针对SAP的急性反应期。SAP的全身感染期和残余感染期的治疗，应针对其感染进行治疗(包括外科手术)。
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参考文献
1 Stephenson HE, Pfefer RB, Saypol GM, et al. Acute hemorrhagic pancreatitis: report of a case with cortison treatment. Arch Surg, 1952; 65(3)∶307
2 Anderson MC, Booher DL, Lim TB, et al. Treatment of acute pancreatitis with adrenocorticosteroids. Surg, 1964; 55(4)∶551
3 秦保民主编. 胰腺炎. 郑州：河南医科大学出版社，1996∶119～130
4 王自法，潘承恩，刘绍诰. 重症急性胰腺炎发病机理研究进展. 中华普通外科杂志，1999；14(2)∶144
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5 Mckay GJ, Gallagher G, Brooks B, et al. Increased monocytes production in associated with systemic complications in acute pancreatitis. Br J Surg, 1996; 83(7)∶919
6 王自法，潘承恩，刘绍诰. 急性胰腺炎中炎症介质的作用. 华人消化杂志，1998；5(2)∶170
7 Wakabayashi Y, Kamijou Y, Soma K, et al. Removal of circulating cytokines by continuous heamofiltration in patients with systemic inflammatory response syndrome or multiple organ dysfunction syndrome. Br J Surg, 1996; 83(3)∶393
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8 Kingsnorth A. Role of cytokines and their inhibitors in acute pancreatitis. Gut, 1997; 40(1)∶1
9 Santos AA, Scheltinga MR, Lynch E, et al. Elaboration of interleukin-1 receptor antagonist is not attenuated by glucocorticoids after endotoximia. Arch Surg, 1993; 128(2)∶138
10 Exley AR, Leese T, Holliday MP, et al. Endotoxaemie and serum tumour necrosis factor as prognosis markers in severe acute pancreatitis. Gut, 1992; 33(8)∶1126
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11 毕涉，高骥援主编. 炎症与抗炎症药. 北京：人民卫生出版社，1993；467～475
12 王自法，潘承恩，刘绍诰. 急性胰腺炎微循环障碍与治疗. 中华肝胆外科杂志，1998；4(6)∶407
13 Studley JGN, Schenk WG. Pathophysiology of acute pancreatitis—evaluation of the effect and mode of action of steroids in experimental pancreatitis in dogs. Am J Surg, 1982; 143(6)∶761
14 岳茂兴，张圭显，李成林等. 山莨菪碱及地塞米松对兔多器官功能衰竭时外周微循环的影响. 微循环学，1997；7(3)∶10
15 金惠铭，卢建主编. 细胞分子病理生理学. 昆明： 云南科技出版社， 1997∶222～227
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16 徐仁宝. 休克时糖皮质激素受体的变化及大剂量糖皮质激素抗休克的受体机制. 基础医学与临床， 1998； 18(1)∶5
17 乐颖影，钱国正，宫钦志等. 糖皮质激素的低亲和力结合部位. 中国药理学报， 1991； 12(4)∶358
18 马钧，杨兴易，景炳文等. 糖皮质激素受体的变化在救治急性呼吸窘迫综合征中的意义. 第二军医大学学报， 1996； 17(3)∶263
19 张圣道，张臣烈，汤耀卿等. 急性坏死性胰腺炎全病程演变及治疗对策. 中华外科杂志， 1997； 35(3)∶156
王自法 潘承恩 刘绍诰 中国普外基础与临床杂志1999年第6卷第6期, http://www.100md.com
1 糖皮质激素治疗急性胰腺炎的机理
临床上多数AP是轻症(即水肿性胰腺炎)，约15%～20%的患者病情可能恶化，出现器官衰竭或局部并发症而成为SAP。近年来的研究发现，炎症介质和微循环障碍在轻症AP向SAP演进过程中具有重要作用，阻断炎症介质的作用和改善微循环可降低SAP的严重程度〔4〕。GC具有抑制炎症介质和改善微循环等作用，其治疗AP的主要机理有以下几点。
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1.1 抑制炎症介质
AP时某些炎症介质，如白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF)、血小板活化因子(PAF)、磷脂酶A2(PLA2)、花生四烯酸代谢产物等升高，并与胰腺炎的严重程度密切相关，应用特异性炎症介质拮抗剂可降低胰腺炎的严重程度及死亡率〔5，6〕。因此，消除炎症介质的作用将可能成为治疗SAP一个有效的新途径。可能采取的措施如下。
1.1.1 血液滤过 应用血液滤过的方法可清除患者血液中的炎症介质，但在血液滤过中如何有选择地清除有害的炎症介质和保留有益的炎症介质尚有待进一步研究〔7〕。
1.1.2 特异性炎症介质拮抗剂 即针对炎症过程中的某一种炎症介质，如IL-1受体拮抗剂、抗TNF抗体、PAF拮抗剂等。在动物实验中，许多炎症介质拮抗剂已显示出良好的治疗效果〔8〕。
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1.1.3 非特异性炎症介质拮抗剂 由于在AP中参与炎症反应的炎症介质较多，人们尚不清楚是哪种介质或哪几种介质在AP的病理生理过程中起主导作用。GC是一类作用比较广泛的药物，能抑制多种炎症介质，如能刺激白细胞产生的多种大分子多肽，具有抑制PLA2的活性，进而抑制PAF和花生四烯酸的产生。由于PLA2为产生花生四烯酸代谢产物和PAF的关键酶类，其本身又广泛参与细胞的生理、病理过程，特别在机体炎症的发生、发展中的作用，受到了广泛重视。GC还能显著降低IL-6、IL-8及TNF的合成〔9〕。
1.2 减轻内毒素反应
在SAP多器官功能衰竭的病理生理过程中，内毒素具有重要作用。内毒素可激活补体，产生血管活性肽和刺激细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF)的产生〔10〕。内毒素血症导致AP患者的并发症。GC能显著减弱机体对细菌内毒素刺激的反应性，提高耐受性，从而减轻内毒素所致的损害，其一般能保护动物耐受数倍至数十倍致死量的内毒素而免于死亡〔11〕。Santos等〔9〕对健康志愿者事先注入氢化考的松，然后静脉注射内毒素，发现氢化考的松能减轻内毒素反应，并降低血清IL-6、IL-8、TNF。
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1.3 改善微循环
微循环障碍是胰腺进行性坏死，多器官功能衰竭的重要发病机理之一，改善微循环是预防和治疗多器官功能衰竭的重要手段〔12〕。GC可改善AP胰腺的血流，并能降低腺泡损伤的严重程度和提高生存率〔13〕。岳茂兴等〔14〕研究发现，静脉注射大剂量的山莨菪碱和地塞米松能明显改善兔在多器官功能衰竭时微循环的灌注，这对保护和维持重要脏器的功能十分有利。同时GC能防止血小板凝聚、微血栓形成，防治弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)的发生和发展，因此其有可能通过抑制炎症反应，增强应激机能，改善微循环，从而降低SAP的严重程度和死亡率。
1.4 清除自由基
SAP时由于胰蛋白酶的激活，使黄嘌呤酶作用增强，再作用于次黄嘌呤后产生大量的氧自由基。自由基是一种活性很强的氧化剂，对组织损伤很大，且能引起胰腺内脂质过氧化物增加，导致细胞内溶酶体释放消化酶，激活PLA2使细胞膜上的卵磷脂分解，促进腺体组织进一步损伤。GC是一种自由基清除剂，其可通过激活超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和抑制黄嘌呤氧化酶，清除氧自由基〔15〕。
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2 糖皮质激素作用的受体机理
GC是通过GC受体发挥作用的。研究发现休克和危重患者的GC受体显著减少，且后者是休克加重，导致多器官功能衰竭的一个重要因素〔16〕。在休克时，GC受体减少的主要原因是由于GC受体蛋白合成减少。乐颖影等〔17〕应用放射配体结合法证实机体存在低亲和力激素受体。在休克时GC受体减少，如果减少的幅度不大(如不超过50%)，血浆中GC浓度只要达到10-7 mol/L，即可与约90%的GC受体结合，使GC-GC受体的功能得以满足机体的需要； 但如果GC受体减少到50%以下，则必须借助于低亲和力的GC受体才能使GC-GC受体的功能达到正常，这就是必须应用大剂量GC的原因所在。马钧等〔18〕报告，给急性呼吸窘迫综合征患者地塞米松，凡GC受体减少到50%以下者，用3～5 mg/(kg.d)的剂量要比常规剂量0.3 mg/(kg.d)死亡率低得多。
综上所述，GC可通过抑制炎症介质和改善微循环等作用，减轻胰腺炎的炎症程度，降低AP的死亡率。早期(即在SAP出现以前)，大剂量应用GC将有可能阻断轻症AP向SAP的转化，在重症患者中应用其有可能阻断SAP不断恶化的病理过程。但一旦出现多器官功能衰竭，其作用将可能下降。GC应用得越早，其效果也就越好，如Anderson等〔2〕将胰蛋白酶与血液注入狗主胰管内制成AP模型，然后分成5组，对照组不用氢化考的松，其余4组分别于胰腺炎模型前3天、术时、术后1小时和3小时静脉注射氢化考的松100 mg和考的松50 mg，尔后每天2次肌注考的松50mg，共1周。结果： 不用氢化考的松的对照组中27只狗有22只于术后5天死亡(生存率18%)；尸解发现死亡动物腹腔内有100～400 ml血性腹水、胰腺水肿、出血和多区域的坏死；镜下见小叶间水肿，且有较多的白细胞和红细胞，许多动静脉内充满血栓，小分支完全破坏；而术前、术中、术后1小时和3小时的生存率分别为62.5%、57%、50%和27%。根据SAP的病理生理改变可将其整个病理过程分为急性反应期，全身感染期和残余感染期〔19〕。而GC在AP治疗中的作用多数研究主要是针对SAP的急性反应期。SAP的全身感染期和残余感染期的治疗，应针对其感染进行治疗(包括外科手术)。
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参考文献
1 Stephenson HE, Pfefer RB, Saypol GM, et al. Acute hemorrhagic pancreatitis: report of a case with cortison treatment. Arch Surg, 1952; 65(3)∶307
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3 秦保民主编. 胰腺炎. 郑州：河南医科大学出版社，1996∶119～130
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5 Mckay GJ, Gallagher G, Brooks B, et al. Increased monocytes production in associated with systemic complications in acute pancreatitis. Br J Surg, 1996; 83(7)∶919
6 王自法，潘承恩，刘绍诰. 急性胰腺炎中炎症介质的作用. 华人消化杂志，1998；5(2)∶170
7 Wakabayashi Y, Kamijou Y, Soma K, et al. Removal of circulating cytokines by continuous heamofiltration in patients with systemic inflammatory response syndrome or multiple organ dysfunction syndrome. Br J Surg, 1996; 83(3)∶393
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8 Kingsnorth A. Role of cytokines and their inhibitors in acute pancreatitis. Gut, 1997; 40(1)∶1
9 Santos AA, Scheltinga MR, Lynch E, et al. Elaboration of interleukin-1 receptor antagonist is not attenuated by glucocorticoids after endotoximia. Arch Surg, 1993; 128(2)∶138
10 Exley AR, Leese T, Holliday MP, et al. Endotoxaemie and serum tumour necrosis factor as prognosis markers in severe acute pancreatitis. Gut, 1992; 33(8)∶1126
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11 毕涉，高骥援主编. 炎症与抗炎症药. 北京：人民卫生出版社，1993；467～475
12 王自法，潘承恩，刘绍诰. 急性胰腺炎微循环障碍与治疗. 中华肝胆外科杂志，1998；4(6)∶407
13 Studley JGN, Schenk WG. Pathophysiology of acute pancreatitis—evaluation of the effect and mode of action of steroids in experimental pancreatitis in dogs. Am J Surg, 1982; 143(6)∶761
14 岳茂兴，张圭显，李成林等. 山莨菪碱及地塞米松对兔多器官功能衰竭时外周微循环的影响. 微循环学，1997；7(3)∶10
15 金惠铭，卢建主编. 细胞分子病理生理学. 昆明： 云南科技出版社， 1997∶222～227
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16 徐仁宝. 休克时糖皮质激素受体的变化及大剂量糖皮质激素抗休克的受体机制. 基础医学与临床， 1998； 18(1)∶5
17 乐颖影，钱国正，宫钦志等. 糖皮质激素的低亲和力结合部位. 中国药理学报， 1991； 12(4)∶358
18 马钧，杨兴易，景炳文等. 糖皮质激素受体的变化在救治急性呼吸窘迫综合征中的意义. 第二军医大学学报， 1996； 17(3)∶263
19 张圣道，张臣烈，汤耀卿等. 急性坏死性胰腺炎全病程演变及治疗对策. 中华外科杂志， 1997； 35(3)∶156
王自法 潘承恩 刘绍诰 中国普外基础与临床杂志1999年第6卷第6期, http://www.100md.com
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