获得性血管性血友病研究近况
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牛挺 李建军 华西医科大学附属第一医院血液科6100441
获得性血管性血友病(Acquired von Willebrand Disease，Av WD)是一种较罕见的出血性疾病，临床表现类似于遗传性血管性血友病(CvWD)，但它常在中老年发病，而既往无出血性疾病及家族史。自从1968年Simone首次报道一例系统性红斑狼疮(SLE)患者患本病，至1999年全世界大约已报道近130例。为了更好诊治AVWD，特将近年有关文献进行综述。
1 发病机制
AvWD是由于多种原因使von Willebrand因子(WWF)的质和/或量发生异常而引起。 vWF是一种血浆糖蛋白多聚体，由血管内皮细胞、巨核细胞在内质网合成，储存在血管内皮细胞的WeibelPalade体和血小板的a颗粒中。内皮细胞可持续性地分泌vWF以维持其在血液中的浓度，并在血管内皮受损时大量分泌，促进血小板粘附；血小板中的VWF则在有新鲜血栓形成处释放，促血小板聚集；同时vWF作为FⅧ的载体，影响着FⅧ的半衰期和血浆浓度。因而在vWF的质和/或量出现异常时，血小板粘附聚集功能障碍和FⅧ水平下降，发生止凝血功能障碍。
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AvWD的发病机制现尚未取得一致意见，但从它伴发于许多不同疾病且其临床表现和实验室指标也各不相同，推测可能有不同的病理生理机制导致发病。现已提出可能机制有：1)某些伴发于甲状腺功能减低者，发现为vWF合成减少；其原因可能为甲状腺功能减低者缺乏三碘化酪氨酸，而甲状腺素通过三碘化酪氨酸非特异性地刺激mRNA合成，故合成全部蛋白质均减少(包括其它⑤血因子都有减少)。2)某些伴发于非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、未定性单克隆免疫球蛋白增多症(MGUS)者，循环中的特异性抗体(多为 IgG、IgM)结合在vWF的功能区，抑制了vWF的活性。其中van－Genderen等用免疫沉淀法证实：免疫抑制物与血小板糖蛋白Ib结合的vWF的AI环区(氨基酸序列422—826)和与胶原结合的A3环区(氨基酸序列909－1112)反应，而未于A2环区和D4环区反应，抑制了vWF与胶原结合的活性。3)某些伴发于 MGUS、MM、CLL、NHL、Wilm’s肿瘤和先天性血管畸形者，则是因为循环中非特异性抗体与VWF的非功能区结合，形成免疫复合物而被网状内皮系统加速从血循环中清除。4)另一些伴发于 CLL、MGUS、MM、肾上腺皮质肿瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症，则可能是因为肿瘤细胞选择性吸附vWF，其中部分已证明是肿瘤细胞异常表达了血小板的vWF的受体(即GPIb)所致。5)药物因素参与，有2例使用环丙沙星后发生 AVWD，用大剂量丙种球蛋白治疗无效，排除由免疫抑制物引起。 vWF亚单位分析示 225Kd亚单位减少(31.9%和 32.9%，而正常为 74－86%)，W 189Kd、176Kd、140Kd亚单位则所占比例增力。考虑是由于vWF蛋白水解增力。引起。6)其他，如某些伴发于骨髓增殖性疾病者，发现是血小板选择性了吸附VWF的多聚体，或是增强vWF的蛋白水解；还有部分 Wilm’s肿瘤患者，发现是通过透明质酸吸附灭活 vWF。以上诸种机制使yWF减少和/或功能下降，致止凝血功能障碍，易发生出血。
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2 临床表现
AVWD多发生于中老年，极少数也发生在儿童，男女发病比约6：4。AVWD常伴发于各种肿瘤和免疫性疾病，也有少数无原发疾病可循。其常见伴发疾病依次为：B淋巴细胞增殖性疾病(包括MGUS、MM、CLL、巨球蛋白血症和淋巴瘤等)、骨髓增殖性疾病(包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症等)的血管疾病和胃肠道先天性血管畸形、免疫系统性疾病(包括混合结缔组织病等)、某些药物及病毒感染。除伴发疾病表现外，大多数病人表现为自发性皮肤粘膜出血，如：寂点、瘀斑、紫癜、鼻出血、月经过多；少数病人表现为严重的胃肠道出血；另有一些病人无出血症状，只是作止血筛选试验时被发现。
3 实验室检查
AvWD通常实验室检查结果为：出血时间(BT)延长，FVlll促凝活性(FⅧ：C)下降，VWF抗原(vWF：Ag)水平下降，瑞斯托霉素辅因子活性(vWF：RCO)减低或 vWF的胶原结合功能(vWF：CBA)下降；其中以vWF：RCo的敏感性和特异性最高。vWF多聚体分析示：约 2/3AVWD表现有大分子多聚体缺乏，类似B型 CVWD；约 1/3AVWD多聚体正常，类似于Ⅰ型 CVWD。表现类似Ⅱ型CvWD者，其vWF：RCo常显著低于vWF：Ag。以上实验室检查大多无法鉴别AvWD与CvWD。此时可做混合血浆试验证明有无抑制物活性以鉴别，但大多数AvWD患者检查无抑制物活性，故其意义不大。检测出的抑制物多为IgG抗体，次为lgA或lgM抗体，大多数抗体可识别结合在与血小板糖蛋白儿结合的那部分vWF蛋白上(A1环)。有观察表明血液中有抑制物活性者，其出血症状较重，且对治疗反应差。因为AvWD常伴发于单克隆性免疫球蛋白血症，血浆蛋白电泳和/或免疫电泳对诊断也会有帮助。另若在淋巴增殖性疾病伴发AvWD时，流式细胞仪分析对发现肿瘤细胞或周围血淋巴细胞异常表达vWF：Ag或GPIb有价值，此时常会见肿瘤细胞或周围血淋巴细胞异常强烈表达CD42和vWF。
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另van－Genderen等报道：vWF在AvWD患者(13.4＋/－3.5nM)明显低于正常人(35.6＋/－3.3nM，p＜0.001)，而vWF蛋白前陈却与之相反(11.4＋/－1.InM，4.7＋/-0.2nM，p＜0.001)。在用替代疗法和丙种球蛋白治疗后只有vWF增加，而蛋白前陈未增加；而在用 DDAVP治疗后vWF和蛋白前陈均有增加。表明vWF前蛋白陈的检查可了解vWF的下降是因为合成减少或是被加快清除。同时前蛋白陈的检查在难于查出针对vWF的抗体时，亦有助于鉴别CvWD与AvWD，还可指导治疗。
4 诊断
中老年病人出现自发性皮肤粘膜出血，而概往无出血性疾病史和家族史时，AvWD应予以考滤。尤其是当病人有常伴发AvWD的疾病，如：MGUS、CLL、MM、SLE、Wilm’s肿瘤等，更应仔细考虑。如果实验室检查示；BT延长、FI：C活性下降、 VWF水平下降、 VWF：RCo活性下降或VWF：CBA功能下降，则几可确诊。但仍应与CvWD鉴别。必要时可做混合血浆试验检查有助于诊断。
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5 治疗
AvWD的病理生理机制多样且不确定，其治疗多为经验性。治疗目的为：1)治疗相关疾病，2)控制出血发作，3)预防手术中出血。
伴发于CLL、MGUS、MM等血液系统疾病和Wilm’s肿瘤等，以化疗、放疗、手术切除治疗相关疾病，随着相关疾病缓解，AvWD也随之缓解；也有报道在MM患者伴发AvWD，用强的松治疗有效。在伴发甲状腺功能低下者补充甲状腺素；伴发SLE等免疫性疾病使用糠皮质激素治疗，均可使AvWD缓解。
DDAVP可以使血管内皮细胞快速大量释放vWF，提高血液中FⅧ/vWF的浓度，而改善止血功能。一般为AvWD治疗首选。尤在有轻度出血症状或AvWD的vWF多聚体分析类似I型CvWD时，DDAVP治疗多有效；而对血液中有抑制物活性或多聚体分析类似Ⅱ型CVWD则效果差。DDAVP可静脉滴注(常用剂量0.3Pg/kg)或滴鼻(常用剂量3μg/kg)，滴界可长期使用以预防出血发作。DDAVP作用维持时间短暂，约4～6小时；使用间隔应大于24小时。DDAVP的副反应较少且轻微，常见为皮疹、头痛等；但须注意少见的水洗留、低钠血症发生，而导致癫痫发作的可能。
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替代疗法(静滴冷沉淀物或 FⅧ/VWF浓缩物)，可使 vWFAg和 FⅧ水平暂时上升到有效止血作用，用于 DDAvP疗效不佳者。 FⅧ/vWF的半衰期在不同患者有变异，因此在治疗时应连续测定BT、VWF：RCo、vWF：Ag、FⅧ：C判断疗效。须注意替代疗法会带来感染HBV、HIV等病毒的可能。
大剂量静脉丙种球蛋白冲击疗法(lg/kg×2d或0. 3g/kg×3d)在病人血液中有vWF抑制物或对替代疗法及DDAVP疗效不佳时常可奏效，且改善止血时间长，约3周。也可在AvWD患者手术前使用，减少术中术后出血，使其平稳度过手术期。另大剂量丙种球蛋白长期疗法(lg/kg×2d后每隔21天用lg/kg)治疗慢性出血已有成功报道，但只适于常规方法不能控制的严重出血且领大量输血的患者。另已有研究提示在MGUS患者并发AvWD时，对大剂量丙种球蛋白治疗有效者为IgG型，而IgM型效果差。大剂量静脉丙种球蛋白治疗AvWD有效的机制尚未明了，考虑可能系消除了循环中的免疫复合物或是阻断了网状内皮系统的Fc受体。
若以上治疗效果不佳，还可考虑在血浆交换或体外免疫吸附后行替代治疗。, http://www.100md.com
获得性血管性血友病(Acquired von Willebrand Disease，Av WD)是一种较罕见的出血性疾病，临床表现类似于遗传性血管性血友病(CvWD)，但它常在中老年发病，而既往无出血性疾病及家族史。自从1968年Simone首次报道一例系统性红斑狼疮(SLE)患者患本病，至1999年全世界大约已报道近130例。为了更好诊治AVWD，特将近年有关文献进行综述。
1 发病机制
AvWD是由于多种原因使von Willebrand因子(WWF)的质和/或量发生异常而引起。 vWF是一种血浆糖蛋白多聚体，由血管内皮细胞、巨核细胞在内质网合成，储存在血管内皮细胞的WeibelPalade体和血小板的a颗粒中。内皮细胞可持续性地分泌vWF以维持其在血液中的浓度，并在血管内皮受损时大量分泌，促进血小板粘附；血小板中的VWF则在有新鲜血栓形成处释放，促血小板聚集；同时vWF作为FⅧ的载体，影响着FⅧ的半衰期和血浆浓度。因而在vWF的质和/或量出现异常时，血小板粘附聚集功能障碍和FⅧ水平下降，发生止凝血功能障碍。
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AvWD的发病机制现尚未取得一致意见，但从它伴发于许多不同疾病且其临床表现和实验室指标也各不相同，推测可能有不同的病理生理机制导致发病。现已提出可能机制有：1)某些伴发于甲状腺功能减低者，发现为vWF合成减少；其原因可能为甲状腺功能减低者缺乏三碘化酪氨酸，而甲状腺素通过三碘化酪氨酸非特异性地刺激mRNA合成，故合成全部蛋白质均减少(包括其它⑤血因子都有减少)。2)某些伴发于非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、未定性单克隆免疫球蛋白增多症(MGUS)者，循环中的特异性抗体(多为 IgG、IgM)结合在vWF的功能区，抑制了vWF的活性。其中van－Genderen等用免疫沉淀法证实：免疫抑制物与血小板糖蛋白Ib结合的vWF的AI环区(氨基酸序列422—826)和与胶原结合的A3环区(氨基酸序列909－1112)反应，而未于A2环区和D4环区反应，抑制了vWF与胶原结合的活性。3)某些伴发于 MGUS、MM、CLL、NHL、Wilm’s肿瘤和先天性血管畸形者，则是因为循环中非特异性抗体与VWF的非功能区结合，形成免疫复合物而被网状内皮系统加速从血循环中清除。4)另一些伴发于 CLL、MGUS、MM、肾上腺皮质肿瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症，则可能是因为肿瘤细胞选择性吸附vWF，其中部分已证明是肿瘤细胞异常表达了血小板的vWF的受体(即GPIb)所致。5)药物因素参与，有2例使用环丙沙星后发生 AVWD，用大剂量丙种球蛋白治疗无效，排除由免疫抑制物引起。 vWF亚单位分析示 225Kd亚单位减少(31.9%和 32.9%，而正常为 74－86%)，W 189Kd、176Kd、140Kd亚单位则所占比例增力。考虑是由于vWF蛋白水解增力。引起。6)其他，如某些伴发于骨髓增殖性疾病者，发现是血小板选择性了吸附VWF的多聚体，或是增强vWF的蛋白水解；还有部分 Wilm’s肿瘤患者，发现是通过透明质酸吸附灭活 vWF。以上诸种机制使yWF减少和/或功能下降，致止凝血功能障碍，易发生出血。
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2 临床表现
AVWD多发生于中老年，极少数也发生在儿童，男女发病比约6：4。AVWD常伴发于各种肿瘤和免疫性疾病，也有少数无原发疾病可循。其常见伴发疾病依次为：B淋巴细胞增殖性疾病(包括MGUS、MM、CLL、巨球蛋白血症和淋巴瘤等)、骨髓增殖性疾病(包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症等)的血管疾病和胃肠道先天性血管畸形、免疫系统性疾病(包括混合结缔组织病等)、某些药物及病毒感染。除伴发疾病表现外，大多数病人表现为自发性皮肤粘膜出血，如：寂点、瘀斑、紫癜、鼻出血、月经过多；少数病人表现为严重的胃肠道出血；另有一些病人无出血症状，只是作止血筛选试验时被发现。
3 实验室检查
AvWD通常实验室检查结果为：出血时间(BT)延长，FVlll促凝活性(FⅧ：C)下降，VWF抗原(vWF：Ag)水平下降，瑞斯托霉素辅因子活性(vWF：RCO)减低或 vWF的胶原结合功能(vWF：CBA)下降；其中以vWF：RCo的敏感性和特异性最高。vWF多聚体分析示：约 2/3AVWD表现有大分子多聚体缺乏，类似B型 CVWD；约 1/3AVWD多聚体正常，类似于Ⅰ型 CVWD。表现类似Ⅱ型CvWD者，其vWF：RCo常显著低于vWF：Ag。以上实验室检查大多无法鉴别AvWD与CvWD。此时可做混合血浆试验证明有无抑制物活性以鉴别，但大多数AvWD患者检查无抑制物活性，故其意义不大。检测出的抑制物多为IgG抗体，次为lgA或lgM抗体，大多数抗体可识别结合在与血小板糖蛋白儿结合的那部分vWF蛋白上(A1环)。有观察表明血液中有抑制物活性者，其出血症状较重，且对治疗反应差。因为AvWD常伴发于单克隆性免疫球蛋白血症，血浆蛋白电泳和/或免疫电泳对诊断也会有帮助。另若在淋巴增殖性疾病伴发AvWD时，流式细胞仪分析对发现肿瘤细胞或周围血淋巴细胞异常表达vWF：Ag或GPIb有价值，此时常会见肿瘤细胞或周围血淋巴细胞异常强烈表达CD42和vWF。
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另van－Genderen等报道：vWF在AvWD患者(13.4＋/－3.5nM)明显低于正常人(35.6＋/－3.3nM，p＜0.001)，而vWF蛋白前陈却与之相反(11.4＋/－1.InM，4.7＋/-0.2nM，p＜0.001)。在用替代疗法和丙种球蛋白治疗后只有vWF增加，而蛋白前陈未增加；而在用 DDAVP治疗后vWF和蛋白前陈均有增加。表明vWF前蛋白陈的检查可了解vWF的下降是因为合成减少或是被加快清除。同时前蛋白陈的检查在难于查出针对vWF的抗体时，亦有助于鉴别CvWD与AvWD，还可指导治疗。
4 诊断
中老年病人出现自发性皮肤粘膜出血，而概往无出血性疾病史和家族史时，AvWD应予以考滤。尤其是当病人有常伴发AvWD的疾病，如：MGUS、CLL、MM、SLE、Wilm’s肿瘤等，更应仔细考虑。如果实验室检查示；BT延长、FI：C活性下降、 VWF水平下降、 VWF：RCo活性下降或VWF：CBA功能下降，则几可确诊。但仍应与CvWD鉴别。必要时可做混合血浆试验检查有助于诊断。
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5 治疗
AvWD的病理生理机制多样且不确定，其治疗多为经验性。治疗目的为：1)治疗相关疾病，2)控制出血发作，3)预防手术中出血。
伴发于CLL、MGUS、MM等血液系统疾病和Wilm’s肿瘤等，以化疗、放疗、手术切除治疗相关疾病，随着相关疾病缓解，AvWD也随之缓解；也有报道在MM患者伴发AvWD，用强的松治疗有效。在伴发甲状腺功能低下者补充甲状腺素；伴发SLE等免疫性疾病使用糠皮质激素治疗，均可使AvWD缓解。
DDAVP可以使血管内皮细胞快速大量释放vWF，提高血液中FⅧ/vWF的浓度，而改善止血功能。一般为AvWD治疗首选。尤在有轻度出血症状或AvWD的vWF多聚体分析类似I型CvWD时，DDAVP治疗多有效；而对血液中有抑制物活性或多聚体分析类似Ⅱ型CVWD则效果差。DDAVP可静脉滴注(常用剂量0.3Pg/kg)或滴鼻(常用剂量3μg/kg)，滴界可长期使用以预防出血发作。DDAVP作用维持时间短暂，约4～6小时；使用间隔应大于24小时。DDAVP的副反应较少且轻微，常见为皮疹、头痛等；但须注意少见的水洗留、低钠血症发生，而导致癫痫发作的可能。
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替代疗法(静滴冷沉淀物或 FⅧ/VWF浓缩物)，可使 vWFAg和 FⅧ水平暂时上升到有效止血作用，用于 DDAvP疗效不佳者。 FⅧ/vWF的半衰期在不同患者有变异，因此在治疗时应连续测定BT、VWF：RCo、vWF：Ag、FⅧ：C判断疗效。须注意替代疗法会带来感染HBV、HIV等病毒的可能。
大剂量静脉丙种球蛋白冲击疗法(lg/kg×2d或0. 3g/kg×3d)在病人血液中有vWF抑制物或对替代疗法及DDAVP疗效不佳时常可奏效，且改善止血时间长，约3周。也可在AvWD患者手术前使用，减少术中术后出血，使其平稳度过手术期。另大剂量丙种球蛋白长期疗法(lg/kg×2d后每隔21天用lg/kg)治疗慢性出血已有成功报道，但只适于常规方法不能控制的严重出血且领大量输血的患者。另已有研究提示在MGUS患者并发AvWD时，对大剂量丙种球蛋白治疗有效者为IgG型，而IgM型效果差。大剂量静脉丙种球蛋白治疗AvWD有效的机制尚未明了，考虑可能系消除了循环中的免疫复合物或是阻断了网状内皮系统的Fc受体。
若以上治疗效果不佳，还可考虑在血浆交换或体外免疫吸附后行替代治疗。, http://www.100md.com
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