复方丹参滴丸通过美国FDA的Ind审评之路
http://www.100md.com
现代中药网
中药在其长期的临床应用中，对某些病症有西药所不可代替的治疗效果，但目前我国中药在国际中草药市场上的占有额只有3%，可见中药尚未真正走向世界。中药质量的不稳定与中药质量标准不
能完全控制是中药难以走向世界的关键之一。
复方丹参滴丸是天津天士力集团有限公司研究的新药。1993年获得国家新药证书和生产文号。在原国家科委的支持下，1997年12月9日该药正式通过美国FDA的新药临床研究审评(即IND审评)，并直接进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验。下面拟以复方丹参滴丸通过美国FDA的IND审评之路，讨论中药质量标准的现代化。
一、前景
1996年，国家科委启动"九五"
中药现代化科技产业行动计划，其中一个重要的内容，是对优良中成药品种进行现代化国际化研究，力争进入国际市场。目标是要筛选出若干个中药制剂，争取以治疗药物的身份进入国际医药主流市场。复方丹参滴丸就是在这一背景下作为药物申报美国
, http://www.100md.com
FDA的。 二、美国对中草药的普理法案。
1906年，美国颁布了《食品与药品法》，1938年又颁布了《食品药品化妆品法》。这两项法律均禁止将草药作为药品销售。规定凡是要作为美国药品，必须经过美国FDA报批、检验，要标明药物的成分和定性定量指标，要有23项包括临床试验的申报材料。
1993年6月18日，联邦政府公告《食用补充品预告管理法》。FDA准备将维生素、氨基酸、草药及其它保健食品等列人食品添加剂加以管理。由于FDA对食品添加剂的安全性要求较高，实际上增加了草药制品进入美国市场的难度。
1994年10月25日，美国参、众两院分别通过了《食用补充品健康与教育法》，并经克林顿总统签署发布。该法明确将维生素、矿物质、植物及其制成品、氨基酸等健康食品(HEALTH
FOODS)列入食用补充品管理，即把中草药列为"食用补充品"(DIETARY
, 百拇医药
SUPPMMENT)(中国传统医药国际交流中心翻译；向美国FDA申请药物及食用补充品指南，(P1~4)，否定了FDA将此类食用补充品列为食品添加剂的规定。该法对作为食品补充品的成分要求应符合下列条件之一：
1、该成分未经化学改造并存在于原来的食品中。
2、该成分曾经被使用，或具有其他以建立的安全实验的数据，证明在正常使用情况下，该成分具有一定的安全性
3、 在准入市场75天之前提供安全性资料。
该法允许在食用补充品的标签上作一些有关营养的说明，但只限于说明该食用补充品有如下好处：
1、 对因缺乏某一营养素致病有益处
2、 被认为对人体结构或功能有一定影响
, http://www.100md.com
3、 能维持人体结构或功能的作用
4、 使用后对人体可达到一般好处
这些说明应在该食用补充品上市30天之内通知FDA，但无需事先征求FDA的同意。该法还要求生产厂家执行GMP，如需要，FDA可要求说明产品的有效期限。同时，美国还在国家卫生研究院设立食用补充品办公室(ODS)，进一步探讨食用补充品对改进人体健康，预防慢性疾病，减少其发病率，如心脏病、癌症、出生缺陷、骨质疏松症、白内障或前列腺病等的可能性。
目前，美国FDA以不再要求中草药产品是已知结构的单体纯品。可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的混合物。
三、推动中草药剂走向国际市场的选择标准
1、 疗效肯定的中药制剂
2、 其剂型易于为国际接受
, 百拇医药
3、 组方比较简单
4、 制剂工艺比较先进
5、处方中单位中药的化学成分基本清楚，无有毒成分，易于进行质量控制和稳定性研究。
四、推荐复方丹参滴丸作为突破口
复方丹参滴丸有以下特点：
1、组方简单 只有3味药，即丹参、三七、冰片
2、疗效肯定
药效实验表明该药有扩张冠状动脉血管，增加冠脉流量，舒张血管平滑肌，降低心肌耗养量防治心肌缺血，抗血小板表面活性和聚集作用。并且有显著的抑制脂质过氧化和抗氧化损伤，消除氧自由基及使SOD活力增加，降血脂和抗衰老的作用。经中国人民解放军总医院、天津中医学院附属医院、北京军区总医院等1000余病例临床验证证明：该药具有疗效高、作用迅速、服用方便、胃肠刺激小等特点，可用于冠心病心绞痛的预防和急救。该药对心绞痛总有效率为95.3%，心电图改善总有效率为62.2%，并有抗动脉粥样硬化、降血脂、抑制血栓形成、预防心肌梗塞复发等作用。长期服用对患心、肺、肝、肾及血尿便未见异常改变和不良反映，是目前预防和治疗冠心病、心绞痛的理想药物。
, http://www.100md.com
3、剂型先进、易接受
滴丸舌下含服与片剂相比，体积小，起效快，易于携带。
4、制剂工艺先进
滴丸中丹参是用现代技术提取，其主要有效成分为水溶性丹参素，而不象一般片剂中是用乙醇提取丹参得酯溶主要成分丹参酮类。三七是用水提取其中的三七总皂甙，而不象片剂中三七是用原药材研西粉末。冰片量也较片剂大为降低，可减轻胃肠道不适的作用
5、方中单位中药的化学成分基本清楚，无有毒成分，易于进行质量控制和稳定性研究。
丹参中水溶性成分丹参素为该药材中主要有效成分之一，三七中主要有效成分为三七总皂甙等，得率率为4.42%。
6、 复方丹参滴丸中申报FDA和现有质量标准的比较表
, http://www.100md.com
五、中药质量标准的现代化
①
中国药典收载的中药材多数只规定含量下限。例如麝香含麝香酮不得少于2.0%；洋金花
含生物碱以东莨若碱计算，不得少于0.03%；黄茂含黄茂甲式不得少于0。04%
② 部标准进口药材西洋参含人参总皂甙为5-10%。
③ 食毒性成分药材通常有上下限。例如马钱子含土的宁应为1.20-2.20%。
, 百拇医药
中药制剂：
①
含毒性成分中药制剂已规定上下限。例如九分散每包含马钱子以土的宁计，应为45-5.5mg；止咳宝片每片含吗啡以无水吗啡计，应为1.35-1.65mp；止咳灵注射液每IInl含东首著碱应为400一100ug。万氏牛黄情心丸中含朱砂以硫化汞计，应为4.6-6.0%。
②
中国药典中大部分中药制剂尚无含量测定项，部分有含量测定项的中药制剂只规定下限。例如银黄口服液每lrnl含金银花提取物以绿原酸计，应不低于10.8mg；含黄苓提取物以黄羊式计，应不低于21.6mg。
中药新药制剂：
①
中药新药制剂通常要求有含量测定项，但大多数只规定含量下限，只有含毒性成分的中药制剂才规定上下限。
, http://www.100md.com
② 申报中药注射液的新药要求有含量的上下限规定。
以上几种形式可以看出，只有含毒性成份的中药材及其制剂以及个别资重药材和中药新药的注射剂，才要求有含量的上下限规定，大多数中药材及其制剂，包括申报新药的中药制剂只规定含量的下限，甚至没有含量测定项。
含量测定项没有上限的质量标准，可能会使报新药时做的药效试验和临床试验效果很好。有可能是在超过限度很高的含量测定结果下做的试验，但在实际生产投料时则用刚过下限的药材，就造成疗效下降的情况。虽然可采用控制总的原药材的处方量来稳定产品的疗效，但众所周知，我国药材本身的质量标准含量可相差很多，而且也只控制下限，或无含量测定项。因而，平时生产的产品的临床疗效达不到报新药时水平的现象时有发生。而且，无含量上限的产品还可能造成各批产品之间疗效不稳定。因此，规定中药制剂的含量限度的上下限是稳定质量与国际惯例接轨的重要方面。
2.建立多药味、多组分的含量测定和鉴别方法问题。中药制剂多为复方制剂，其中每味药材也是一个小复方，均含有多种化学成分，常常都共有临床疗效。有时甚至具双向调节作用，很难确定某一化学成分为唯一有效成分，或某一味药材为唯一有效药材。为了控制中药制剂质量的稳定性，应以中医药理论为指导，按君、臣、佐、使，选择君药或其他药材为对象，用现代科学技术对其中一些具有生理活性的主要化学成分，作为有效或指标成分，建立含量测定项目，评价药物的内在质量，定量监测中药制剂质量是否达到标准，是否稳定。但目前含量测定控制的化学成分偏少，除含毒性药材制剂必须有含量测定控制指标外,一般制剂通常只测定1个或2个化学成分的含量，这是不够的。应建立尽可能多的按君、臣、佐、使程序排列的药材所含化学成分的含量测定方法，也就是要多组分的含量测定。这在色谱和其他现代科学技术快速发展的今天已经具备一定的可能性。目前应选择组方药味较少(例如选择4-5味药以下)，处方中单味药化学成分易于通过色谱等技术分离，并可测定含量的中药制剂作为突破口。复方丹参滴丸只有3味中药，每味药均研究建立了含量测定方法，因此，它易于为美国FDA所接受。
, http://www.100md.com
关于鉴别，中药制剂由多味重要、多种成分组成，如果组方中有4味以上的话，很难作到每味药都进行含量测定。因此，对于鉴别项目，应尽可能作到每味重要都要做鉴别，特别对方中的剧毒药、贵重药、君药、臣药必须做鉴别。采用方法以色谱法为主，也可蒹用其他合适方法。除常用的薄层色谱、气象色谱、高效液相色谱外，毛细管电泳将是鉴别中药制剂很有发展前途的方法。甚至还可规定主要有效成分之间的色谱面积比例作为鉴别和准含量测定的的标准，这些都是值得研究并加以开拓。复方丹参滴丸还提供了HPLC指纹图谱，作为3味药中主要有效成分的检出依据，这是很有意义的标准。
3.
研究制订中药制剂的中药材、半成品、成品的质量标准或质量控制方法
为了控制最后成品的质量稳定性，必须从原材料开始经中间体(半成品)直到成品都建立质控体系。在药典或国家标准中，原材料有的虽已有标准，但由于其含量测定项多数未建立，已有含量测定的，也往往是只有含量限度的下限而无上限。为此，有必要建立中药制剂所用原材料的内控标准，应有含量含量测定项目的上下限。复方丹参滴丸的原药材单身和三七已着手建立定点的原药材生产基地，并按GAP要求制定SOP，包括选种、种子种植、田间管理、收割、存储、加工等各个环节的规范标准，以保证原药材的质量稳定。只有从原药材质量规范化抓起，并制定出主要成分的含量方法极其上下限要求。从中药制剂的药材源头控制质量，才有可能使半成品和成品的质量符合标准。
半成品质量控制往往为中药制剂质量标准制订者所忽视，实际上这是保证药品含量稳定的重要步骤。以原药材质量控制为前提，加强半成品质量监测以保证中药制剂最后成品的质量稳定，这是我国中药制剂走向世界所必须的步骤。
4、增加或加强重金属和农药残留量等有害物质的检查
这方面美国和我国的食品标准中有一些规定可供参考，这里从略。
能完全控制是中药难以走向世界的关键之一。
复方丹参滴丸是天津天士力集团有限公司研究的新药。1993年获得国家新药证书和生产文号。在原国家科委的支持下，1997年12月9日该药正式通过美国FDA的新药临床研究审评(即IND审评)，并直接进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验。下面拟以复方丹参滴丸通过美国FDA的IND审评之路，讨论中药质量标准的现代化。
一、前景
1996年，国家科委启动"九五"
中药现代化科技产业行动计划，其中一个重要的内容，是对优良中成药品种进行现代化国际化研究，力争进入国际市场。目标是要筛选出若干个中药制剂，争取以治疗药物的身份进入国际医药主流市场。复方丹参滴丸就是在这一背景下作为药物申报美国
, http://www.100md.com
FDA的。 二、美国对中草药的普理法案。
1906年，美国颁布了《食品与药品法》，1938年又颁布了《食品药品化妆品法》。这两项法律均禁止将草药作为药品销售。规定凡是要作为美国药品，必须经过美国FDA报批、检验，要标明药物的成分和定性定量指标，要有23项包括临床试验的申报材料。
1993年6月18日，联邦政府公告《食用补充品预告管理法》。FDA准备将维生素、氨基酸、草药及其它保健食品等列人食品添加剂加以管理。由于FDA对食品添加剂的安全性要求较高，实际上增加了草药制品进入美国市场的难度。
1994年10月25日，美国参、众两院分别通过了《食用补充品健康与教育法》，并经克林顿总统签署发布。该法明确将维生素、矿物质、植物及其制成品、氨基酸等健康食品(HEALTH
FOODS)列入食用补充品管理，即把中草药列为"食用补充品"(DIETARY
, 百拇医药
SUPPMMENT)(中国传统医药国际交流中心翻译；向美国FDA申请药物及食用补充品指南，(P1~4)，否定了FDA将此类食用补充品列为食品添加剂的规定。该法对作为食品补充品的成分要求应符合下列条件之一：
1、该成分未经化学改造并存在于原来的食品中。
2、该成分曾经被使用，或具有其他以建立的安全实验的数据，证明在正常使用情况下，该成分具有一定的安全性
3、 在准入市场75天之前提供安全性资料。
该法允许在食用补充品的标签上作一些有关营养的说明，但只限于说明该食用补充品有如下好处：
1、 对因缺乏某一营养素致病有益处
2、 被认为对人体结构或功能有一定影响
, http://www.100md.com
3、 能维持人体结构或功能的作用
4、 使用后对人体可达到一般好处
这些说明应在该食用补充品上市30天之内通知FDA，但无需事先征求FDA的同意。该法还要求生产厂家执行GMP，如需要，FDA可要求说明产品的有效期限。同时，美国还在国家卫生研究院设立食用补充品办公室(ODS)，进一步探讨食用补充品对改进人体健康，预防慢性疾病，减少其发病率，如心脏病、癌症、出生缺陷、骨质疏松症、白内障或前列腺病等的可能性。
目前，美国FDA以不再要求中草药产品是已知结构的单体纯品。可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的混合物。
三、推动中草药剂走向国际市场的选择标准
1、 疗效肯定的中药制剂
2、 其剂型易于为国际接受
, 百拇医药
3、 组方比较简单
4、 制剂工艺比较先进
5、处方中单位中药的化学成分基本清楚，无有毒成分，易于进行质量控制和稳定性研究。
四、推荐复方丹参滴丸作为突破口
复方丹参滴丸有以下特点：
1、组方简单 只有3味药，即丹参、三七、冰片
2、疗效肯定
药效实验表明该药有扩张冠状动脉血管，增加冠脉流量，舒张血管平滑肌，降低心肌耗养量防治心肌缺血，抗血小板表面活性和聚集作用。并且有显著的抑制脂质过氧化和抗氧化损伤，消除氧自由基及使SOD活力增加，降血脂和抗衰老的作用。经中国人民解放军总医院、天津中医学院附属医院、北京军区总医院等1000余病例临床验证证明：该药具有疗效高、作用迅速、服用方便、胃肠刺激小等特点，可用于冠心病心绞痛的预防和急救。该药对心绞痛总有效率为95.3%，心电图改善总有效率为62.2%，并有抗动脉粥样硬化、降血脂、抑制血栓形成、预防心肌梗塞复发等作用。长期服用对患心、肺、肝、肾及血尿便未见异常改变和不良反映，是目前预防和治疗冠心病、心绞痛的理想药物。
, http://www.100md.com
3、剂型先进、易接受
滴丸舌下含服与片剂相比，体积小，起效快，易于携带。
4、制剂工艺先进
滴丸中丹参是用现代技术提取，其主要有效成分为水溶性丹参素，而不象一般片剂中是用乙醇提取丹参得酯溶主要成分丹参酮类。三七是用水提取其中的三七总皂甙，而不象片剂中三七是用原药材研西粉末。冰片量也较片剂大为降低，可减轻胃肠道不适的作用
5、方中单位中药的化学成分基本清楚，无有毒成分，易于进行质量控制和稳定性研究。
丹参中水溶性成分丹参素为该药材中主要有效成分之一，三七中主要有效成分为三七总皂甙等，得率率为4.42%。
6、 复方丹参滴丸中申报FDA和现有质量标准的比较表
, http://www.100md.com
五、中药质量标准的现代化
项目 | , 百拇医药
0cm 0cm 0cm 0cm;height:15.0pt"> 申报FDA的质量标准 | 我国新药质量标准 | 复方丹参片质量标准 |
| , 百拇医药 height:24.0pt"> 鉴别 | 1. 3味中药均做鉴别。 2. 提供HPLC指纹图谱。 | , 百拇医药 仅做丹参素和三七皂甙R1鉴别。 | 做丹参HA、冰片三七皂甙R1 |
a | , 百拇医药 0cm 0cm 0cm 0cm;height:51.75pt"> 1. 有含量测定上下限度规定。 2. 用HPLC法测定丹参素和三七皂 Rg1含量。 3. 用GC法测冰片含量。 4. 用比色法测三七皂甙含量。 | , http://www.100md.com
0cm 0cm 0cm 0cm;height:51.75pt"> 1. 含量测定限度只有下限，为每粒滴丸含丹参素不得低于0。13mg. 2. 用HPLC法测定丹参素含量。 | 无 |
, 百拇医药 a | 1. 有含量均匀度检查。 2. 有重金属的农药残留量检查。 3. 有原材料、半成品质量控制指标(建设中药材种植基地，保证原药材质量) | , 百拇医药 无 | 无 |
①
中国药典收载的中药材多数只规定含量下限。例如麝香含麝香酮不得少于2.0%；洋金花
含生物碱以东莨若碱计算，不得少于0.03%；黄茂含黄茂甲式不得少于0。04%
② 部标准进口药材西洋参含人参总皂甙为5-10%。
③ 食毒性成分药材通常有上下限。例如马钱子含土的宁应为1.20-2.20%。
, 百拇医药
中药制剂：
①
含毒性成分中药制剂已规定上下限。例如九分散每包含马钱子以土的宁计，应为45-5.5mg；止咳宝片每片含吗啡以无水吗啡计，应为1.35-1.65mp；止咳灵注射液每IInl含东首著碱应为400一100ug。万氏牛黄情心丸中含朱砂以硫化汞计，应为4.6-6.0%。
②
中国药典中大部分中药制剂尚无含量测定项，部分有含量测定项的中药制剂只规定下限。例如银黄口服液每lrnl含金银花提取物以绿原酸计，应不低于10.8mg；含黄苓提取物以黄羊式计，应不低于21.6mg。
中药新药制剂：
①
中药新药制剂通常要求有含量测定项，但大多数只规定含量下限，只有含毒性成分的中药制剂才规定上下限。
, http://www.100md.com
② 申报中药注射液的新药要求有含量的上下限规定。
以上几种形式可以看出，只有含毒性成份的中药材及其制剂以及个别资重药材和中药新药的注射剂，才要求有含量的上下限规定，大多数中药材及其制剂，包括申报新药的中药制剂只规定含量的下限，甚至没有含量测定项。
含量测定项没有上限的质量标准，可能会使报新药时做的药效试验和临床试验效果很好。有可能是在超过限度很高的含量测定结果下做的试验，但在实际生产投料时则用刚过下限的药材，就造成疗效下降的情况。虽然可采用控制总的原药材的处方量来稳定产品的疗效，但众所周知，我国药材本身的质量标准含量可相差很多，而且也只控制下限，或无含量测定项。因而，平时生产的产品的临床疗效达不到报新药时水平的现象时有发生。而且，无含量上限的产品还可能造成各批产品之间疗效不稳定。因此，规定中药制剂的含量限度的上下限是稳定质量与国际惯例接轨的重要方面。
2.建立多药味、多组分的含量测定和鉴别方法问题。中药制剂多为复方制剂，其中每味药材也是一个小复方，均含有多种化学成分，常常都共有临床疗效。有时甚至具双向调节作用，很难确定某一化学成分为唯一有效成分，或某一味药材为唯一有效药材。为了控制中药制剂质量的稳定性，应以中医药理论为指导，按君、臣、佐、使，选择君药或其他药材为对象，用现代科学技术对其中一些具有生理活性的主要化学成分，作为有效或指标成分，建立含量测定项目，评价药物的内在质量，定量监测中药制剂质量是否达到标准，是否稳定。但目前含量测定控制的化学成分偏少，除含毒性药材制剂必须有含量测定控制指标外,一般制剂通常只测定1个或2个化学成分的含量，这是不够的。应建立尽可能多的按君、臣、佐、使程序排列的药材所含化学成分的含量测定方法，也就是要多组分的含量测定。这在色谱和其他现代科学技术快速发展的今天已经具备一定的可能性。目前应选择组方药味较少(例如选择4-5味药以下)，处方中单味药化学成分易于通过色谱等技术分离，并可测定含量的中药制剂作为突破口。复方丹参滴丸只有3味中药，每味药均研究建立了含量测定方法，因此，它易于为美国FDA所接受。
, http://www.100md.com
关于鉴别，中药制剂由多味重要、多种成分组成，如果组方中有4味以上的话，很难作到每味药都进行含量测定。因此，对于鉴别项目，应尽可能作到每味重要都要做鉴别，特别对方中的剧毒药、贵重药、君药、臣药必须做鉴别。采用方法以色谱法为主，也可蒹用其他合适方法。除常用的薄层色谱、气象色谱、高效液相色谱外，毛细管电泳将是鉴别中药制剂很有发展前途的方法。甚至还可规定主要有效成分之间的色谱面积比例作为鉴别和准含量测定的的标准，这些都是值得研究并加以开拓。复方丹参滴丸还提供了HPLC指纹图谱，作为3味药中主要有效成分的检出依据，这是很有意义的标准。
3.
研究制订中药制剂的中药材、半成品、成品的质量标准或质量控制方法
为了控制最后成品的质量稳定性，必须从原材料开始经中间体(半成品)直到成品都建立质控体系。在药典或国家标准中，原材料有的虽已有标准，但由于其含量测定项多数未建立，已有含量测定的，也往往是只有含量限度的下限而无上限。为此，有必要建立中药制剂所用原材料的内控标准，应有含量含量测定项目的上下限。复方丹参滴丸的原药材单身和三七已着手建立定点的原药材生产基地，并按GAP要求制定SOP，包括选种、种子种植、田间管理、收割、存储、加工等各个环节的规范标准，以保证原药材的质量稳定。只有从原药材质量规范化抓起，并制定出主要成分的含量方法极其上下限要求。从中药制剂的药材源头控制质量，才有可能使半成品和成品的质量符合标准。
半成品质量控制往往为中药制剂质量标准制订者所忽视，实际上这是保证药品含量稳定的重要步骤。以原药材质量控制为前提，加强半成品质量监测以保证中药制剂最后成品的质量稳定，这是我国中药制剂走向世界所必须的步骤。
4、增加或加强重金属和农药残留量等有害物质的检查
这方面美国和我国的食品标准中有一些规定可供参考，这里从略。
, 百拇医药 参见：首页 > 药学版 > 药物手册 > 中成药 > 内科用药 > 活血类药 > 复方丹参滴丸 |