全球药物创新的六大模式
纵观世界制药工业发展历史，不难发现，医药领域是每一次重大创新或发明都对医药工业及世界经济发展起到重要的推动作用，创新是促进医药工业发展的重要动力。目前，国际上药物创新可概括为六大模式。本期先给大家介绍每一种。
创新制颖的分子结构类型——突破性新药的研究与开发在一定医药学理论和科学设想指导下，通过反复的新药设计、合成和药理或生物筛选，创新新型结构的药物。世界上许多著名的制药企业均以研制此类药物为主攻方向H鏏stra公司的洛赛克(奥美拉唑)，不仅成为世界最畅销的药品之一，创造了数十亿美元的年销售记录，同时也极大的推动了胃及十二指肠溃疡病治疗及相关领域的发展。在21世纪竞争更加激烈，因而开发突破性新药显得更加重要。但是要开发此类药物一般需要约2.5—3亿美元的资金，10年—13年时间，使这一过程充满风险。为了降低风险，提高成功率，目前突破性新药研制与开发可重点从三方面入手。
1.天然产物研究。据美国《Annual Reports of Medicinal Chemistry》报道，在1984年)1995年间被FDA批准生产的新药经详细统计，64种新抗菌药中，78%来源于天然产物或其半合成品；31种新抗癌药中(不包括生物制品)，61%来源于天然产物、半合成品或以天然产物为模型的全合成品；52种新降压药中，48%来源于天然产物的全合成品；93种抗感染性疾病的新药中，63%以天然产物为基源。在1989年—1995年间被FDA批准临床观察的299种抗癌药中，61%以天然产物为基源(不包括生物制品)。1994年可供临床使用的87种抗癌药中，62%以天然产物为基源。
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随着科学技术的飞速发展，一种高效、快速地探寻活性化合物的研究方案在国外已广泛使用。当研究一个有潜在活性的组分时，把提取分离和生物活性测试结合起来，即将HPLC的不同馏份经浓缩，用96孔板法进行活性测试，并通过HPLC—MS与天然化合物光谱和活性数据库相结合而筛选，从而节省了时间，提高了效率。这种联用技术有多重意义：(1)可以确证朱样本的活性和活性成分；(2)能说明某化合物、某几个化合物或某类化合物是否具有某种生物活性；(3)能得知所研究样品的活性部位，便于以后直接进一步研究。近年来兴起的LC—NMR、LC—MS、LC—UV等联用技术与活性追踪相结合的方法取得了很大的成功。LC—NMR技术虽然已有16年历史，但一直因为灵敏度低而受到限制，近年来由于溶剂处理技术的进步和高场NMR的使用，使之发展迅速。现在国外已将上述联用技术广泛用应于天然药物筛选。
2.生物技术药物的开发。随着分子生物学的发展，人们逐渐认识到遗传在疾病的发生中起着决定性作用，许多疾病都是由于遗传基因的突变而产生的。只有对人类整个基因组组成有深刻的了解，才能在认识的基础上对许多疾病的致病机制有深刻的理解，从而找到根治这些疾病的方法。据估计，人的基因组总数为30亿个碱基对，约10万个基因，要了解它必须依靠信息技术帮助，电脑自动化参与，大量仪器试剂的革新。目前，这一工作取得了突破性进展。2000年6月26日国际人类基因组测序协作组公布人类基因组“工作框架图”完成。
, 百拇医药
基因级药物就是利用基因序列数据，经生物信息学分析，高通量基因表达，高能量功能筛选和体内外药效研究开发得到的新药候选物。常规生物技术药物开发线路，一般先认识功能，然后弄清楚蛋白质结构，再从结论推理到基因序列，然后根据基因序列，通过基因工程的方法步骤，得到所需药物，因此，只有人体内较高表达的蛋白质才能被发现。而基因组药物是利用反向生物学原理，沿着从基因序列Ⅱ蛋白质Ⅱ功能Ⅱ药物的途径研制新药，其优势是以庞大的人类基因资源及其编码蛋白质为原料，因此前景广阔。
3.新药的计算机辅助设计、组合化学及高通量筛选技术的应用。药物作用的靶分子结构明确后，借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子结构。按照国际上普遍的情况来看，每10000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药，但这些化合物均是经过多种模型和多靶点筛选，因而筛选量非常大，中药提取物或单体由于有前人的经验，筛选的阳性率可能会高一些，但其工作量也很大。国外各大药厂已普遍使用高通量筛选技术(HTS)，国内也开始引进这一技术。这一方法可以做到大批量、快速筛选，目前一般已可达到每日筛选样品数万个。特别是这一方法与组合化学结合，组合化学是近年来化学合成领域里的革命性进展，通过特殊的手段和原理，一次合成成百上千个化合物，供药理学筛选，使发现先导物的速度大大提高，完成了手工无法完成的大量工作。目前超高通量筛选技术(UHTS)正逐步取代HTS。UHTS技术从原来96板孔或386板孔检测改为1536板孔，筛选速度提高数倍，另外由于材料试剂消耗的下降，使总的筛选成本降低为HTS的1/30，因而是一个大有前途的技术，这一技术在天然产物的研究及先导化合物的发现中也将起到重要作用。, http://www.100md.com(梁展红 郭胜民)
创新制颖的分子结构类型——突破性新药的研究与开发在一定医药学理论和科学设想指导下，通过反复的新药设计、合成和药理或生物筛选，创新新型结构的药物。世界上许多著名的制药企业均以研制此类药物为主攻方向H鏏stra公司的洛赛克(奥美拉唑)，不仅成为世界最畅销的药品之一，创造了数十亿美元的年销售记录，同时也极大的推动了胃及十二指肠溃疡病治疗及相关领域的发展。在21世纪竞争更加激烈，因而开发突破性新药显得更加重要。但是要开发此类药物一般需要约2.5—3亿美元的资金，10年—13年时间，使这一过程充满风险。为了降低风险，提高成功率，目前突破性新药研制与开发可重点从三方面入手。
1.天然产物研究。据美国《Annual Reports of Medicinal Chemistry》报道，在1984年)1995年间被FDA批准生产的新药经详细统计，64种新抗菌药中，78%来源于天然产物或其半合成品；31种新抗癌药中(不包括生物制品)，61%来源于天然产物、半合成品或以天然产物为模型的全合成品；52种新降压药中，48%来源于天然产物的全合成品；93种抗感染性疾病的新药中，63%以天然产物为基源。在1989年—1995年间被FDA批准临床观察的299种抗癌药中，61%以天然产物为基源(不包括生物制品)。1994年可供临床使用的87种抗癌药中，62%以天然产物为基源。
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随着科学技术的飞速发展，一种高效、快速地探寻活性化合物的研究方案在国外已广泛使用。当研究一个有潜在活性的组分时，把提取分离和生物活性测试结合起来，即将HPLC的不同馏份经浓缩，用96孔板法进行活性测试，并通过HPLC—MS与天然化合物光谱和活性数据库相结合而筛选，从而节省了时间，提高了效率。这种联用技术有多重意义：(1)可以确证朱样本的活性和活性成分；(2)能说明某化合物、某几个化合物或某类化合物是否具有某种生物活性；(3)能得知所研究样品的活性部位，便于以后直接进一步研究。近年来兴起的LC—NMR、LC—MS、LC—UV等联用技术与活性追踪相结合的方法取得了很大的成功。LC—NMR技术虽然已有16年历史，但一直因为灵敏度低而受到限制，近年来由于溶剂处理技术的进步和高场NMR的使用，使之发展迅速。现在国外已将上述联用技术广泛用应于天然药物筛选。
2.生物技术药物的开发。随着分子生物学的发展，人们逐渐认识到遗传在疾病的发生中起着决定性作用，许多疾病都是由于遗传基因的突变而产生的。只有对人类整个基因组组成有深刻的了解，才能在认识的基础上对许多疾病的致病机制有深刻的理解，从而找到根治这些疾病的方法。据估计，人的基因组总数为30亿个碱基对，约10万个基因，要了解它必须依靠信息技术帮助，电脑自动化参与，大量仪器试剂的革新。目前，这一工作取得了突破性进展。2000年6月26日国际人类基因组测序协作组公布人类基因组“工作框架图”完成。
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基因级药物就是利用基因序列数据，经生物信息学分析，高通量基因表达，高能量功能筛选和体内外药效研究开发得到的新药候选物。常规生物技术药物开发线路，一般先认识功能，然后弄清楚蛋白质结构，再从结论推理到基因序列，然后根据基因序列，通过基因工程的方法步骤，得到所需药物，因此，只有人体内较高表达的蛋白质才能被发现。而基因组药物是利用反向生物学原理，沿着从基因序列Ⅱ蛋白质Ⅱ功能Ⅱ药物的途径研制新药，其优势是以庞大的人类基因资源及其编码蛋白质为原料，因此前景广阔。
3.新药的计算机辅助设计、组合化学及高通量筛选技术的应用。药物作用的靶分子结构明确后，借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子结构。按照国际上普遍的情况来看，每10000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药，但这些化合物均是经过多种模型和多靶点筛选，因而筛选量非常大，中药提取物或单体由于有前人的经验，筛选的阳性率可能会高一些，但其工作量也很大。国外各大药厂已普遍使用高通量筛选技术(HTS)，国内也开始引进这一技术。这一方法可以做到大批量、快速筛选，目前一般已可达到每日筛选样品数万个。特别是这一方法与组合化学结合，组合化学是近年来化学合成领域里的革命性进展，通过特殊的手段和原理，一次合成成百上千个化合物，供药理学筛选，使发现先导物的速度大大提高，完成了手工无法完成的大量工作。目前超高通量筛选技术(UHTS)正逐步取代HTS。UHTS技术从原来96板孔或386板孔检测改为1536板孔，筛选速度提高数倍，另外由于材料试剂消耗的下降，使总的筛选成本降低为HTS的1/30，因而是一个大有前途的技术，这一技术在天然产物的研究及先导化合物的发现中也将起到重要作用。, http://www.100md.com(梁展红 郭胜民)