肺结核
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疾病概述：略
病因病理：一、结核菌属于分支杆菌。涂片染色具有抗酸性，亦称抗酸杆菌。镜检为细长、稍弯的杆菌。外界抵抗力较强。在阴湿处能生存5个月以上；但在烈日曝晒2小时，5%～12%来苏接触2～12小时，70%酒精接触2分钟，或煮沸1分钟，均能被杀灭。将痰吐在纸上直接烧掉是最简易的灭菌方法。结核菌含有类脂质、蛋白质和多糖类。在人体内，类脂质能引起单核细胞、上皮样细胞和淋巴细胞浸润而形成结核结节；蛋白质可引起过敏反应，中性粒细胞和大单核细胞浸润；多糖类则引起某些免疫反应(如凝集反应)。结核菌分为人型、牛型及鼠型等种类。前两型(尤以人型，标准菌株H37Rv)为人类结核病的主要病原菌。病灶中菌群常包括数种不同生长速度的结核菌。代谢旺盛不断繁殖的结核菌(A群)致病力强，传染性大，也易被抗结核药物所杀灭；在吞噬细胞内的酸性环境中受抑制的结核菌(B群)和偶尔繁殖菌(C群)只对少数药物敏感，可为日后复发的根源；休眠菌(D群)一般耐药，逐渐被吞噬细胞所消灭。在繁殖过程中，结核菌由于染色体上基因突变出现极少量天然耐药菌(自然变异)，单用一种药物可杀灭大量敏感菌，但天然耐药菌却不受影响；继续生长繁殖，最终菌群中便以耐药菌为主(敏感菌被药物淘汰)，抗结核药物失效。另一种发生耐药性的机制是药物与结核菌接触后，有些菌发生诱导变异，逐渐能适应在含药环境中继续生存(继发耐药)。在固体培养基中每毫升含异烟肼(1NH)lμg、链霉素(SM)10μg或利福平(RFP)50μg能生长的结核菌分别称为各该药的耐药菌。耐1NH菌株对动物的致病力减弱。病人以往未用过某药，但其痰菌对该药耐药，称为原始耐药菌感染。长期不合理用药，经淘汰或诱导机制出现耐药菌，称为继发耐药。复治病人中很多为继发耐药病例。近年来对多种药物耐药结核菌日渐增多；成为临床上很难治愈的病例。临床上的阳性痰菌培养中约有5%为非结核分支杆菌(除结核分支杆菌和麻风分支杆菌以外的分支杆菌)。它们也是抗酸菌，广泛存在于自然环境中，当机体免疫受损时，可引起肺内和肺外感染，临床表现与结核病相似，但多数对抗结核药耐药。它们的生物特性与结核菌不完全相同，例如能在28℃生长，菌落较光滑，烟酸试验阴性，耐药触酶试验阳性，对豚鼠无致病力等。根据菌落产生色素的情况，非结核分支杆菌又可分为四群：见光产色菌(如堪萨斯分支菌)、暗产色菌(如瘰疬分支菌)、不产色菌(如鸟～胞内复合分支菌)和快速生长菌(如偶然分支菌)。第一群中某些菌对利福平、乙胺丁醇等尚敏感，疗效稍好。二、感染途径结核菌主要通过呼吸道传播。传染源主要是排菌的肺结核病人(尤其是痰涂片阳性、未经治疗者)的痰。健康人吸入病人咳嗽、打喷嚏时喷出的带菌飞沫，可引起肺部结核菌感染。传染的次要途径是经消化道进入体内。少量、毒力弱的结核菌多能被人体防御机能杀灭；只有受大量毒力强的结核菌侵袭而人体免疫力低落时，感染后才能发病。其他感染途径，如通过皮肤、泌尿生殖道，则很少见。三、人体的反应性(一)免疫与变态反应人体对结核菌的自然免疫力(先天免疫力)是非特异性的。接种卡介苗或经过结核菌感染后所获得的免疫力(后天性免疫力)具有特异性，能将入侵的结核菌杀死或严密包围，制止其扩散，使病灶愈合。获得性免疫强于自然免疫，但二者对防止结核病的保护作用都是相对的。人体感染结核菌后，由于免疫的存在而不发展成结核病。锻炼身体可以增强免疫；反之，麻疹、糖尿病、矽肺、艾滋病和其他严重疾患以及营养不良或使用免疫抑制剂、糖皮质激素等，使人体免疫削弱，就容易受感染而发病，或引起原已稳定的病灶重新活动。结核病的免疫主要是细胞免疫，表现在淋巴细胞的致敏和吞噬细胞作用的增强。入侵的结核菌被吞噬细胞吞噬后，经处理加工，将抗原信息传递给T淋巴细胞，使之致敏。当致敏的T淋巴细胞再次遇到结核菌时，便释放出一系列的淋巴因子(包括趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、巨噬细胞激活因子等)，使巨噬细胞聚集在细菌周围，吞噬并杀灭细菌，然后变为类上皮细胞和郎罕(Langhan)巨细胞，最终形成结核结节，使病变局限化。结核菌侵入人体后4～8周，身体组织对结核菌及其代谢产物所发生的敏感反应称为变态反应。这是因为另一亚群T淋巴细胞释放出炎性因子、皮肤反应因子和淋巴细胞毒素等，使局部出现渗出炎症，甚至干酪样坏死，并伴有发热、乏力及食欲减退等全身症状。此时如用结核菌素作皮肤试验(详见下述)，呈阳性反应。注射局部组织充血水肿，并有大量致敏的T淋巴细胞浸润。人体对结核菌及其代谢产物的这种细胞免疫反应属于第w型(迟发型)变态反应。感染结核菌后，还可能发生多发性关节炎、皮肤结节性红斑及疱疹性结合膜炎等。这些也是结核病变态反应的表现，常发生于原发结核感染的病人。结核菌体的多肽、多糖复合物与产生免疫有关；其蜡质和结核蛋白则与变态反应有关。引起两者的抗原成份不同，但免疫与变态反应则常同时存在。例如接种卡介苗后可产生免疫力，同时结核菌素反应(变态反应)亦转为阳性。两者的出现也可能与机体不同T淋巴细胞亚群所产生的淋巴因子有关。免疫对人体起保护作用；变态反应常伴有组织破坏，但对细菌也不利。严重疾病、营养不良或应用免疫抑制剂，均可削弱免疫力，变态反应也同时受到抑制，表现为对结核菌素试验的无反应。待人体情况好转或停用这些药物后，随着免疫和变态反应的恢复，结核菌素反应又复阳性。免疫与变态反应有时也不尽平行。这与人体复杂的内外环境、药物的影响，以及感染菌量和毒力等因素有关。总之，入侵结核菌的数量、毒力和人体免疫、变态反应的高低，决定着感染后结核病的发生、发展与转归。人体抵抗力处于劣势时，结核病容易发生发展；反之，感染后不易发病，即使发病也比较轻而且容易痊愈。(二)初感染与再感染给豚鼠初次接种一定量的结核菌，最初几天可无明显反应。约10～14d后，注射局部发生红肿，并逐渐形成溃疡，经久不愈，同时结核菌大量繁殖，到达局部淋巴结，并沿淋巴结及血循环向全身播散，豚鼠易于死亡。这些现象均说明豚鼠对结核菌无免疫力。如果用同量结核菌注入4～6周前已受少量结核菌感染的豚鼠体内，则所发生的反应与上述完全不同。注射后，动物高热，2～3d后，注射局部反应剧烈，组织红肿、溃疡、坏死，但不久可愈合、结痂，局部淋巴结并不肿大，也不发生全身结核播散，亦不死亡。这种再感染引起局部剧烈的变态反应，但易于愈合，且无全身播散，都是豚鼠对结核菌已经具有免疫力的结果。这种机体对结核菌再感染与初感染不同反应的现象称为科赫(Koch)现象。肺部首次(常为小儿)感染结核菌后(初感染)，细菌被吞噬细胞携带至肺门淋巴结(淋巴结肿大)。并可全身播散(隐性菌血症)。这时若正值免疫力过于低下，可以发展成为原发性进行性结核病。但在成人(往往在儿童时期已经受过轻微结核感染，或己接种卡介苗)，机体已有相当的免疫力。此时的再感染，多不引起局部淋巴结肿大，也不易发生全身性播散。而在再感染局部发生剧烈组织反应，病灶为渗出性，甚至干酪样坏死、液化而形成空洞。[病理]一、结核病的基本病变结核菌侵入人体后引起炎症反应，结核菌与人体抵抗力之间的较量互有消长，可使病变过程十分复杂，但其基本病变主要有渗出、变质和增生三种性质。(一)渗出为主的病变表现为充血、水肿和白细胞浸润。早期渗出性病灶中有中性粒细胞，以后逐渐为单核细胞(吞噬细胞)所代替。在大单核细胞内常可见到吞入的结核菌。渗出性病变往往出现在结核炎症的早期或病灶发生恶化时，有时亦见于浆膜结核。病情好转时，渗出性病变可以完全消散吸收。(二)增生为主的病变开始时可有一短暂的渗出阶段。当大单核细胞吞噬并消化了结核菌后，菌的磷脂成分使大单核细胞形态变大而扁平，类似上皮细胞，称为“类上皮细胞”。类上皮细胞相聚成团，中央可有多核巨细胞(Langhan细胞)出现。它们能将结核菌抗原的信息传递给淋巴细胞，在其外围常有较多的淋巴细胞聚集，形成典型的结核结节，为结核病特征性的病变，“结核”由此得名。结核结节中不易找到结核菌。增生为主的病变往往发生在菌量较少、人体细胞介导免疫占优势的情况下。(三)变质为主的病变常发生在渗出或增生性病变的基础上。当人体抵抗力降低或菌量过多，变态反应过于强烈时，上述渗出性病变和结核结节连同原有的组织结构一起坏死。这是一种彻底的组织凝固性坏死。巨体标本的坏死区呈灰白略带黄色，质松而脆，状似干酪，故名干酪样坏死。镜检可见一片凝固的、染成伊红色的、无结构的坏死组织。上述三种病变可同时存在于一个肺部病灶中，但往往有一种病变是主要的。例如渗出性病变和增生性病变的中央常可出现少量干酪样坏死；而变质为主的病变，常同时伴有不同程度的渗出和结核结节的形成。二、结核病变的转归干酪样坏死病灶中结核菌大量繁殖可引起液化，有人认为是中性粒细胞和大单核细胞浸润的结果。液化的干酪样坏死物部分被吸收，部分由支气管排出后形成空洞，亦可在肺内造成支气管播散。当人体免疫力增强和在抗结核药物治疗下，病灶可以逐渐愈合。渗出性病灶可以通过单核—巨噬细胞系统的吞噬作用而吸收消散，甚至不留瘢痕、较小的干酪样坏死或增生性病变也可经治疗自然吸收、缩小，仅遗留轻微的纤维瘢痕。病灶在愈合过程中常伴有纤维组织增生，形成条索状瘢痕。干酪样病灶也可由于失水、收缩和钙盐沉着，形成钙化灶而愈合。三、结核病灶的播散人体初次感染结核菌时，结核菌被细胞吞噬，经淋巴管被带到肺门淋巴结，少量结核菌常可进入血循环向全身播散，但并不一定伴有明显的临床症状(隐性菌血症)。坏死病灶侵蚀血管，大量结核菌进入血循环，可引起包括肺在内的全身粟粒性结核，如脑、骨、肾结核等。肺内结核菌也可沿支气管播散到其他肺叶。当大量痰结核菌被咽入消化道，也可引起肠结核、腹膜结核等。肺结核可局部进展扩大，直接蔓延到胸膜引起结核性胸膜炎。[结核菌感染和肺结核的发生与发展]临床上肺结核可分为原发性和继发性两大类。结核菌初次感染而在肺内发生的病变，称为原发性肺结核，常见于小儿。此时，人体的反应性低，病灶局部反应轻微，结核菌常沿淋巴管到达淋巴结。继发性肺结核一般发生在曾受过结核菌感染的成年人。此时人体对结核菌具有免疫和变态反应。潜伏在肺内细菌复发，病灶多位于肺尖附近，结核菌一般不播及局部淋巴结，也较少引起血行播散。但肺内局部组织炎症反应剧烈，容易发生干酪样坏死和形成空洞。这些都与原发性肺结核不同，这是发生在人体的Koch现象。现将从感染结核菌到肺结核形成的演变过程，以及由此而形成的几种常见临床类型分别阐述如下。应当指出，大多数病变可从病程发展的某个阶段吸收消散或硬结钙化，尤其在合理应用化疗药物治疗后更易愈合。只有少数病人因抵抗力弱，治疗又不适当，病变方逐步进展加重。一、原发型肺结核当人体抵抗力降低时，吸入感染的结核菌在肺部形成渗出性炎性病灶，多发生在上叶底部、中叶或下叶上部(肺通气较大部位)，引起淋巴管炎和淋巴结炎。原发病灶和淋巴结都可发生干酪性坏死。肺部的原发病灶、淋巴管炎和局部淋巴结炎，统称为原发综合征。原发性肺结核大多发生于儿童，也可见于边远山区、农村初次进入城市的成人。症状多轻微而短暂，可类似感冒，有微热、咳嗽、食欲不振、体重减轻，数周好转。X线可见肺部原发灶、淋巴管炎和肺门淋巴结肿大。绝大多数患病儿童或青少年，病灶逐渐自行吸收或钙化。肺内原发病灶邻近胸膜，可在人体过敏状态下引起胸膜炎。肺部原发病灶常较快地吸收，不留痕迹或仅成为细小钙化灶。肺门淋巴结炎可较长时间不愈，甚至蔓延至附近的纵隔淋巴结。有时肿大的肺门淋巴结压迫支气管，导致肺不张、远端肺部炎症和继发性支气管扩张。肺门或纵隔淋巴结结核较原发综合征更为常见。原发型结核的肺部原发灶。特别是肺门淋巴结的结核朗常少最进入血循环，从而播散到身体各脏器，常因人体抵抗力强，仅产生肺尖(或肺上部)、骨、脑、肝、泌尿生殖器官的孤立性病灶而逐渐愈合，但其中结核菌可存活数年之久，具有潜在复发的可能(形成继发结核灶)。二、血行播散型肺结核多由原发性肺结核发展而来，但成人更多见的是由继发于肺或肺外结核病灶(如泌尿生殖道的：干酪样病灶)溃破到血管引起。急性粟粒型肺结核是急性全身血行播散型结核病的一部分。起病急，有全身毒血症状。常可伴发结核性脑膜炎。X线显示肺内细小如粟粒、等大、均匀地播散于两肺。早期病灶在透视下不够明显，常不能及时诊断，而误诊为其它发热性疾病，如伤寒、败血症等。当人体免疫力较高，少量结核菌分批经血行进入肺部时，则血行播散灶常大小不均匀、新旧不等，较对称地分布在两肺上中部，称为亚急性或慢性血行播散型肺结核。临床上可无明显中毒症状，病情发展也较缓慢，患者常不自觉，而于X线检查时才发现。此时病灶多较稳定或已硬结愈合。三、浸润型肺结核原发感染经血行播散(隐性菌血症)而潜伏在肺内的结核菌绝大多数逐渐死亡。只有当人体免疫力低落时，原先潜伏在病灶内的结核菌始有机会重新繁殖，引起以渗出和细胞浸润为主、伴有不同程度的干酪样病灶，称为浸润型肺结核(内源性感染)。原发病灶也有直接进展成酷似浸润型肺结核的。另外，与排菌病人密切接触，反复经呼吸道感染，亦可因再感染而发生浸润型肺结核(外源性感染)，但较少见，亦不发生菌血症。继发型肺结核以浸润型最为常见，多为成年患者。临床症状根据病灶性质、范围及人体反应性而异。病灶多在锁骨上下，X线显示为片状、絮状阴影，边缘模糊。当人体过敏性很高，大量结核菌进入肺部，病灶干酪样坏死、液化，终于形成空洞和病灶的支气管播散。浸润型肺结核伴大片干酪样坏死灶时，常呈急性进展，具有高度毒性症状，临床上称为干酪性(或结核性)肺炎。干酪样坏死灶部分消散后，周围形成纤维包膜；或空洞的引流支气管阻塞，空洞内干酪物不能排出，凝成球状病灶，称为“结核球”。当病变处在炎症渗出、细胞浸润、甚至干酪样坏死阶段，经过适当的化学治疗可使炎症吸收消散。留下细小的：干酪样病灶经过纤维包围，逐渐失水干燥，甚至钙化，成为残留的结节状病灶，称为纤维硬结病灶或临床痊愈，有效的化学治疗能使空洞逐渐缩小、闭合，或者空洞的组织损依旧存在，但其中的结核菌已全部消灭。称为“空洞开放愈合”。四、慢性纤维空洞型肺结核(慢纤洞型肺结核)肺结核未及时发现或者治疗不当，空洞长期不愈空洞壁逐渐变厚，病灶出现广泛纤维化；随机体免疫力高低起伏，病灶吸收、修补与恶化、进展交替发生，称为慢性纤维空洞型肺结核。病灶常有反复的支气管播散，病程迁延，症状时有起伏，痰中带有结核菌，为结核病的重要传染源。X线显示一侧或两侧单个或多个厚壁空洞，多伴有支气管播散病灶及明显的胸膜增厚。由于肺组织纤维收缩，肺门向上串拉，肺纹呈垂柳状阴影，纵隔向病侧牵引。邻近或对侧肺组织常发生代偿性肺气肿，常并发慢性支气管炎、支气管扩张、继发感染和肺原性心脏病。肺组织广泛破坏，纤维组织大量增生，可导致肺叶或全肺收缩(“毁损肺”)。这些都是续发性肺结核的后遗表现。综上所述，肺结核的演变过程就是人体与结核菌相互较量后果的反映。当人体抵抗力强并接受合理化疗时，病变可吸收消散，或者硬结钙化而趋于痊愈；反之，当人体抵抗力薄弱而又未能得到合理治疗时，病变可干酪样坏死、液化、形成空洞而恶化发展。如果病情反复，恶化与修复交替发生，则新旧病灶同时存在，常合并肺气肿、肺源性心脏病等。 临床表现：一、症状1.全身症状全身毒性症状表现为午后低热、乏力、食欲减退、体重减轻、盗汗等。当肺部病灶急剧进展播散时，可有高热，妇女可有月经失调或闭经。2.呼吸系统症状一般有干咳或只有少量粘液痰。伴继发感染时，痰呈粘液性或脓性。约1/3病人有不同程度咯血。痰中带血可因炎性病灶的毛细血管扩张引起；中等量以上咯血可因小血管损伤或来自空洞的血管瘤破裂。咯血后低热可能是由于小支气管内残留血块吸收或阻塞支气管引起感染之故；若发热持续不退，多提示结核病灶播散，有时硬结钙化的结核病灶因机械损伤血管，或因为结核性交气管扩张而咯血。大咯血时可发生失血性休克，有时血块阻塞大气道，引起窒息。此时病人烦躁、神色紧张、挣扎坐起、胸闷气急。紫绀，应立即进行抢救。当炎症波及壁层胸膜时，相应胸壁有刺痛，一般并不剧烈，随呼吸和咳嗽而加重。慢性重症肺结核时，呼吸功能减损，可出现渐进性呼吸困难，甚至紫绀。并发气胸或大量胸腔积液时，则有急骤出现的呼吸困难。二、体征早期病灶小或位于肺组织深部，多无异常体征。若病变范围较大，患侧肺部呼吸运动减弱，叩诊呈浊音，听诊有时呼吸音减低，或为支气管肺泡呼吸音。因肺结核好发生在上叶的尖后段和下叶背段，故锁骨上下、肩胛间区叩诊略浊，咳嗽后闻及湿啰音，对诊断有参考意义。当肺部病变发生广泛纤维化或胸膜增厚粘连时，则患侧胸廓下陷、肋间变窄、气管移位与叩浊，而对侧可有代偿性肺气肿征。 检 查：一、结核菌检查痰中找到结核菌是确诊肺结核的主要依据。痰菌阳性说明病灶是开放性的(有传染性)。将标本在体外用聚合酶链反应(PCR)方法，使所含微量结核菌DNA得到扩增，用电泳法检出。1条结核菌约含lfgDNA，40条结核菌即可有阳性结果。此法不用体外预培养，特异性强，2天可出报告，快速、简便，还可作菌型鉴定，但时有假阳性或假阴性。二、影像学检查胸部X线检查不但可早期发现肺结核，而且可对病灶部位、范围、性质、发展情况和治疗效果作出判断，对决定治疗方案很有帮助。除荧光透视和X线摄片外，必要时还可采用点片或特殊体位(如前弓位)摄片、体层摄片及支气管造影等。摄片结合透视能提高诊断的准确性，可发现肋骨、纵隔、膈肌或心脏遮盖的细小病灶，并能观察心、肺、膈肌的动态。肺结核的常见X线表现有：纤维钙化的硬结病灶(斑点、条索、结节状，密度较高，边缘清晰)，浸润性病灶(云雾状、密度较淡、边缘模糊)，干酪性病灶(密度较高、浓密不一)和空洞(有环形边界的透光区)。肺结核病灶一般在肺的上部、单侧或双侧，存在时间较长，常有多种性质不同的病灶混合存在和肺内播散迹象。病变有恶化或好转，或有浸润、干酪样变和空洞形成，均属于活动性病变。活动性病灶痰中常可找到结核菌。条索状、结节状病灶经一定时间观察稳定不变，或已纤维硬结，痰菌阴性者，属于非活动性病灶。胸部CT检查对于发现微小或隐蔽性病变，了解病变范围及组成，对于诊断是有帮助的。三、结核菌素(简称结素)试验结素试验阳性反应仅表示结核感染，并不一定患病。结素试验阴性反应除提示没有结核菌感染外，还见于以下情况。结核菌感染后需4～8周才有变态反应充分建立；在这变态反应前期，结素试验可为阴性。在应用糖皮质激素等免疫抑制剂者，或营养不良及麻疹、百日咳等病人，结素反应也可暂时消失。严重结核病和各种危重病人对结素无反应，或仅为弱阳性，这都是由于人体免疫力连同变态反应暂时受到抑制的结果；待病情好转，又会转为阳性反应。其他如淋巴细胞免疫系统缺陷(如淋巴瘤、白血病、结节病、艾滋病等)病人和老年人的结素反应也常为阴性。四、其他检查结核病人血象一般无异常。严重病例可有继发性贫血。急性粟粒型肺结核可有白细胞总数减低或类白血病反应。活动性肺结核的红细胞沉降率(简称血沉)可增快，但对诊断无特异性价值，血沉正常也不能排除活动性肺结核。病人无痰或痰菌阴性而需与其他疾病鉴别时，酶联免疫吸附试验(ELISA)检出结核病人血清中特异性抗体，主要对于诊断肺外结核病可提供一些参考。纤维支气管镜检查对于发现支气管结核、了解有无肿瘤、吸取分泌物、解除阻塞或作细菌及脱落细胞检查，以及摘取活组织作病理检查等，均有重要诊断价值。浅表淋巴结活组织检查，有时对结核病鉴别诊断必要的。 诊断和鉴别诊断：痰结核菌检查非但是诊断肺结核的主要依据，也是考核疗效、随访病情的重要指标。肺结核病人咳痰有时呈间歇排菌，故常须连续多次查痰方能确诊。x线健康检查是发现早期肺结核的主要方法。此时虽无明显症状，但结合其他资料，可以明确诊断。因病就诊者多有某些肺结核临床症状和体征。老年人慢性咳嗽，或曾患过渗出性胸膜炎、肛瘘，或长期淋巴结肿大者，也要作X线及痰菌检查，以免漏诊。在临床诊断工作中, 百拇医药
病因病理：一、结核菌属于分支杆菌。涂片染色具有抗酸性，亦称抗酸杆菌。镜检为细长、稍弯的杆菌。外界抵抗力较强。在阴湿处能生存5个月以上；但在烈日曝晒2小时，5%～12%来苏接触2～12小时，70%酒精接触2分钟，或煮沸1分钟，均能被杀灭。将痰吐在纸上直接烧掉是最简易的灭菌方法。结核菌含有类脂质、蛋白质和多糖类。在人体内，类脂质能引起单核细胞、上皮样细胞和淋巴细胞浸润而形成结核结节；蛋白质可引起过敏反应，中性粒细胞和大单核细胞浸润；多糖类则引起某些免疫反应(如凝集反应)。结核菌分为人型、牛型及鼠型等种类。前两型(尤以人型，标准菌株H37Rv)为人类结核病的主要病原菌。病灶中菌群常包括数种不同生长速度的结核菌。代谢旺盛不断繁殖的结核菌(A群)致病力强，传染性大，也易被抗结核药物所杀灭；在吞噬细胞内的酸性环境中受抑制的结核菌(B群)和偶尔繁殖菌(C群)只对少数药物敏感，可为日后复发的根源；休眠菌(D群)一般耐药，逐渐被吞噬细胞所消灭。在繁殖过程中，结核菌由于染色体上基因突变出现极少量天然耐药菌(自然变异)，单用一种药物可杀灭大量敏感菌，但天然耐药菌却不受影响；继续生长繁殖，最终菌群中便以耐药菌为主(敏感菌被药物淘汰)，抗结核药物失效。另一种发生耐药性的机制是药物与结核菌接触后，有些菌发生诱导变异，逐渐能适应在含药环境中继续生存(继发耐药)。在固体培养基中每毫升含异烟肼(1NH)lμg、链霉素(SM)10μg或利福平(RFP)50μg能生长的结核菌分别称为各该药的耐药菌。耐1NH菌株对动物的致病力减弱。病人以往未用过某药，但其痰菌对该药耐药，称为原始耐药菌感染。长期不合理用药，经淘汰或诱导机制出现耐药菌，称为继发耐药。复治病人中很多为继发耐药病例。近年来对多种药物耐药结核菌日渐增多；成为临床上很难治愈的病例。临床上的阳性痰菌培养中约有5%为非结核分支杆菌(除结核分支杆菌和麻风分支杆菌以外的分支杆菌)。它们也是抗酸菌，广泛存在于自然环境中，当机体免疫受损时，可引起肺内和肺外感染，临床表现与结核病相似，但多数对抗结核药耐药。它们的生物特性与结核菌不完全相同，例如能在28℃生长，菌落较光滑，烟酸试验阴性，耐药触酶试验阳性，对豚鼠无致病力等。根据菌落产生色素的情况，非结核分支杆菌又可分为四群：见光产色菌(如堪萨斯分支菌)、暗产色菌(如瘰疬分支菌)、不产色菌(如鸟～胞内复合分支菌)和快速生长菌(如偶然分支菌)。第一群中某些菌对利福平、乙胺丁醇等尚敏感，疗效稍好。二、感染途径结核菌主要通过呼吸道传播。传染源主要是排菌的肺结核病人(尤其是痰涂片阳性、未经治疗者)的痰。健康人吸入病人咳嗽、打喷嚏时喷出的带菌飞沫，可引起肺部结核菌感染。传染的次要途径是经消化道进入体内。少量、毒力弱的结核菌多能被人体防御机能杀灭；只有受大量毒力强的结核菌侵袭而人体免疫力低落时，感染后才能发病。其他感染途径，如通过皮肤、泌尿生殖道，则很少见。三、人体的反应性(一)免疫与变态反应人体对结核菌的自然免疫力(先天免疫力)是非特异性的。接种卡介苗或经过结核菌感染后所获得的免疫力(后天性免疫力)具有特异性，能将入侵的结核菌杀死或严密包围，制止其扩散，使病灶愈合。获得性免疫强于自然免疫，但二者对防止结核病的保护作用都是相对的。人体感染结核菌后，由于免疫的存在而不发展成结核病。锻炼身体可以增强免疫；反之，麻疹、糖尿病、矽肺、艾滋病和其他严重疾患以及营养不良或使用免疫抑制剂、糖皮质激素等，使人体免疫削弱，就容易受感染而发病，或引起原已稳定的病灶重新活动。结核病的免疫主要是细胞免疫，表现在淋巴细胞的致敏和吞噬细胞作用的增强。入侵的结核菌被吞噬细胞吞噬后，经处理加工，将抗原信息传递给T淋巴细胞，使之致敏。当致敏的T淋巴细胞再次遇到结核菌时，便释放出一系列的淋巴因子(包括趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、巨噬细胞激活因子等)，使巨噬细胞聚集在细菌周围，吞噬并杀灭细菌，然后变为类上皮细胞和郎罕(Langhan)巨细胞，最终形成结核结节，使病变局限化。结核菌侵入人体后4～8周，身体组织对结核菌及其代谢产物所发生的敏感反应称为变态反应。这是因为另一亚群T淋巴细胞释放出炎性因子、皮肤反应因子和淋巴细胞毒素等，使局部出现渗出炎症，甚至干酪样坏死，并伴有发热、乏力及食欲减退等全身症状。此时如用结核菌素作皮肤试验(详见下述)，呈阳性反应。注射局部组织充血水肿，并有大量致敏的T淋巴细胞浸润。人体对结核菌及其代谢产物的这种细胞免疫反应属于第w型(迟发型)变态反应。感染结核菌后，还可能发生多发性关节炎、皮肤结节性红斑及疱疹性结合膜炎等。这些也是结核病变态反应的表现，常发生于原发结核感染的病人。结核菌体的多肽、多糖复合物与产生免疫有关；其蜡质和结核蛋白则与变态反应有关。引起两者的抗原成份不同，但免疫与变态反应则常同时存在。例如接种卡介苗后可产生免疫力，同时结核菌素反应(变态反应)亦转为阳性。两者的出现也可能与机体不同T淋巴细胞亚群所产生的淋巴因子有关。免疫对人体起保护作用；变态反应常伴有组织破坏，但对细菌也不利。严重疾病、营养不良或应用免疫抑制剂，均可削弱免疫力，变态反应也同时受到抑制，表现为对结核菌素试验的无反应。待人体情况好转或停用这些药物后，随着免疫和变态反应的恢复，结核菌素反应又复阳性。免疫与变态反应有时也不尽平行。这与人体复杂的内外环境、药物的影响，以及感染菌量和毒力等因素有关。总之，入侵结核菌的数量、毒力和人体免疫、变态反应的高低，决定着感染后结核病的发生、发展与转归。人体抵抗力处于劣势时，结核病容易发生发展；反之，感染后不易发病，即使发病也比较轻而且容易痊愈。(二)初感染与再感染给豚鼠初次接种一定量的结核菌，最初几天可无明显反应。约10～14d后，注射局部发生红肿，并逐渐形成溃疡，经久不愈，同时结核菌大量繁殖，到达局部淋巴结，并沿淋巴结及血循环向全身播散，豚鼠易于死亡。这些现象均说明豚鼠对结核菌无免疫力。如果用同量结核菌注入4～6周前已受少量结核菌感染的豚鼠体内，则所发生的反应与上述完全不同。注射后，动物高热，2～3d后，注射局部反应剧烈，组织红肿、溃疡、坏死，但不久可愈合、结痂，局部淋巴结并不肿大，也不发生全身结核播散，亦不死亡。这种再感染引起局部剧烈的变态反应，但易于愈合，且无全身播散，都是豚鼠对结核菌已经具有免疫力的结果。这种机体对结核菌再感染与初感染不同反应的现象称为科赫(Koch)现象。肺部首次(常为小儿)感染结核菌后(初感染)，细菌被吞噬细胞携带至肺门淋巴结(淋巴结肿大)。并可全身播散(隐性菌血症)。这时若正值免疫力过于低下，可以发展成为原发性进行性结核病。但在成人(往往在儿童时期已经受过轻微结核感染，或己接种卡介苗)，机体已有相当的免疫力。此时的再感染，多不引起局部淋巴结肿大，也不易发生全身性播散。而在再感染局部发生剧烈组织反应，病灶为渗出性，甚至干酪样坏死、液化而形成空洞。[病理]一、结核病的基本病变结核菌侵入人体后引起炎症反应，结核菌与人体抵抗力之间的较量互有消长，可使病变过程十分复杂，但其基本病变主要有渗出、变质和增生三种性质。(一)渗出为主的病变表现为充血、水肿和白细胞浸润。早期渗出性病灶中有中性粒细胞，以后逐渐为单核细胞(吞噬细胞)所代替。在大单核细胞内常可见到吞入的结核菌。渗出性病变往往出现在结核炎症的早期或病灶发生恶化时，有时亦见于浆膜结核。病情好转时，渗出性病变可以完全消散吸收。(二)增生为主的病变开始时可有一短暂的渗出阶段。当大单核细胞吞噬并消化了结核菌后，菌的磷脂成分使大单核细胞形态变大而扁平，类似上皮细胞，称为“类上皮细胞”。类上皮细胞相聚成团，中央可有多核巨细胞(Langhan细胞)出现。它们能将结核菌抗原的信息传递给淋巴细胞，在其外围常有较多的淋巴细胞聚集，形成典型的结核结节，为结核病特征性的病变，“结核”由此得名。结核结节中不易找到结核菌。增生为主的病变往往发生在菌量较少、人体细胞介导免疫占优势的情况下。(三)变质为主的病变常发生在渗出或增生性病变的基础上。当人体抵抗力降低或菌量过多，变态反应过于强烈时，上述渗出性病变和结核结节连同原有的组织结构一起坏死。这是一种彻底的组织凝固性坏死。巨体标本的坏死区呈灰白略带黄色，质松而脆，状似干酪，故名干酪样坏死。镜检可见一片凝固的、染成伊红色的、无结构的坏死组织。上述三种病变可同时存在于一个肺部病灶中，但往往有一种病变是主要的。例如渗出性病变和增生性病变的中央常可出现少量干酪样坏死；而变质为主的病变，常同时伴有不同程度的渗出和结核结节的形成。二、结核病变的转归干酪样坏死病灶中结核菌大量繁殖可引起液化，有人认为是中性粒细胞和大单核细胞浸润的结果。液化的干酪样坏死物部分被吸收，部分由支气管排出后形成空洞，亦可在肺内造成支气管播散。当人体免疫力增强和在抗结核药物治疗下，病灶可以逐渐愈合。渗出性病灶可以通过单核—巨噬细胞系统的吞噬作用而吸收消散，甚至不留瘢痕、较小的干酪样坏死或增生性病变也可经治疗自然吸收、缩小，仅遗留轻微的纤维瘢痕。病灶在愈合过程中常伴有纤维组织增生，形成条索状瘢痕。干酪样病灶也可由于失水、收缩和钙盐沉着，形成钙化灶而愈合。三、结核病灶的播散人体初次感染结核菌时，结核菌被细胞吞噬，经淋巴管被带到肺门淋巴结，少量结核菌常可进入血循环向全身播散，但并不一定伴有明显的临床症状(隐性菌血症)。坏死病灶侵蚀血管，大量结核菌进入血循环，可引起包括肺在内的全身粟粒性结核，如脑、骨、肾结核等。肺内结核菌也可沿支气管播散到其他肺叶。当大量痰结核菌被咽入消化道，也可引起肠结核、腹膜结核等。肺结核可局部进展扩大，直接蔓延到胸膜引起结核性胸膜炎。[结核菌感染和肺结核的发生与发展]临床上肺结核可分为原发性和继发性两大类。结核菌初次感染而在肺内发生的病变，称为原发性肺结核，常见于小儿。此时，人体的反应性低，病灶局部反应轻微，结核菌常沿淋巴管到达淋巴结。继发性肺结核一般发生在曾受过结核菌感染的成年人。此时人体对结核菌具有免疫和变态反应。潜伏在肺内细菌复发，病灶多位于肺尖附近，结核菌一般不播及局部淋巴结，也较少引起血行播散。但肺内局部组织炎症反应剧烈，容易发生干酪样坏死和形成空洞。这些都与原发性肺结核不同，这是发生在人体的Koch现象。现将从感染结核菌到肺结核形成的演变过程，以及由此而形成的几种常见临床类型分别阐述如下。应当指出，大多数病变可从病程发展的某个阶段吸收消散或硬结钙化，尤其在合理应用化疗药物治疗后更易愈合。只有少数病人因抵抗力弱，治疗又不适当，病变方逐步进展加重。一、原发型肺结核当人体抵抗力降低时，吸入感染的结核菌在肺部形成渗出性炎性病灶，多发生在上叶底部、中叶或下叶上部(肺通气较大部位)，引起淋巴管炎和淋巴结炎。原发病灶和淋巴结都可发生干酪性坏死。肺部的原发病灶、淋巴管炎和局部淋巴结炎，统称为原发综合征。原发性肺结核大多发生于儿童，也可见于边远山区、农村初次进入城市的成人。症状多轻微而短暂，可类似感冒，有微热、咳嗽、食欲不振、体重减轻，数周好转。X线可见肺部原发灶、淋巴管炎和肺门淋巴结肿大。绝大多数患病儿童或青少年，病灶逐渐自行吸收或钙化。肺内原发病灶邻近胸膜，可在人体过敏状态下引起胸膜炎。肺部原发病灶常较快地吸收，不留痕迹或仅成为细小钙化灶。肺门淋巴结炎可较长时间不愈，甚至蔓延至附近的纵隔淋巴结。有时肿大的肺门淋巴结压迫支气管，导致肺不张、远端肺部炎症和继发性支气管扩张。肺门或纵隔淋巴结结核较原发综合征更为常见。原发型结核的肺部原发灶。特别是肺门淋巴结的结核朗常少最进入血循环，从而播散到身体各脏器，常因人体抵抗力强，仅产生肺尖(或肺上部)、骨、脑、肝、泌尿生殖器官的孤立性病灶而逐渐愈合，但其中结核菌可存活数年之久，具有潜在复发的可能(形成继发结核灶)。二、血行播散型肺结核多由原发性肺结核发展而来，但成人更多见的是由继发于肺或肺外结核病灶(如泌尿生殖道的：干酪样病灶)溃破到血管引起。急性粟粒型肺结核是急性全身血行播散型结核病的一部分。起病急，有全身毒血症状。常可伴发结核性脑膜炎。X线显示肺内细小如粟粒、等大、均匀地播散于两肺。早期病灶在透视下不够明显，常不能及时诊断，而误诊为其它发热性疾病，如伤寒、败血症等。当人体免疫力较高，少量结核菌分批经血行进入肺部时，则血行播散灶常大小不均匀、新旧不等，较对称地分布在两肺上中部，称为亚急性或慢性血行播散型肺结核。临床上可无明显中毒症状，病情发展也较缓慢，患者常不自觉，而于X线检查时才发现。此时病灶多较稳定或已硬结愈合。三、浸润型肺结核原发感染经血行播散(隐性菌血症)而潜伏在肺内的结核菌绝大多数逐渐死亡。只有当人体免疫力低落时，原先潜伏在病灶内的结核菌始有机会重新繁殖，引起以渗出和细胞浸润为主、伴有不同程度的干酪样病灶，称为浸润型肺结核(内源性感染)。原发病灶也有直接进展成酷似浸润型肺结核的。另外，与排菌病人密切接触，反复经呼吸道感染，亦可因再感染而发生浸润型肺结核(外源性感染)，但较少见，亦不发生菌血症。继发型肺结核以浸润型最为常见，多为成年患者。临床症状根据病灶性质、范围及人体反应性而异。病灶多在锁骨上下，X线显示为片状、絮状阴影，边缘模糊。当人体过敏性很高，大量结核菌进入肺部，病灶干酪样坏死、液化，终于形成空洞和病灶的支气管播散。浸润型肺结核伴大片干酪样坏死灶时，常呈急性进展，具有高度毒性症状，临床上称为干酪性(或结核性)肺炎。干酪样坏死灶部分消散后，周围形成纤维包膜；或空洞的引流支气管阻塞，空洞内干酪物不能排出，凝成球状病灶，称为“结核球”。当病变处在炎症渗出、细胞浸润、甚至干酪样坏死阶段，经过适当的化学治疗可使炎症吸收消散。留下细小的：干酪样病灶经过纤维包围，逐渐失水干燥，甚至钙化，成为残留的结节状病灶，称为纤维硬结病灶或临床痊愈，有效的化学治疗能使空洞逐渐缩小、闭合，或者空洞的组织损依旧存在，但其中的结核菌已全部消灭。称为“空洞开放愈合”。四、慢性纤维空洞型肺结核(慢纤洞型肺结核)肺结核未及时发现或者治疗不当，空洞长期不愈空洞壁逐渐变厚，病灶出现广泛纤维化；随机体免疫力高低起伏，病灶吸收、修补与恶化、进展交替发生，称为慢性纤维空洞型肺结核。病灶常有反复的支气管播散，病程迁延，症状时有起伏，痰中带有结核菌，为结核病的重要传染源。X线显示一侧或两侧单个或多个厚壁空洞，多伴有支气管播散病灶及明显的胸膜增厚。由于肺组织纤维收缩，肺门向上串拉，肺纹呈垂柳状阴影，纵隔向病侧牵引。邻近或对侧肺组织常发生代偿性肺气肿，常并发慢性支气管炎、支气管扩张、继发感染和肺原性心脏病。肺组织广泛破坏，纤维组织大量增生，可导致肺叶或全肺收缩(“毁损肺”)。这些都是续发性肺结核的后遗表现。综上所述，肺结核的演变过程就是人体与结核菌相互较量后果的反映。当人体抵抗力强并接受合理化疗时，病变可吸收消散，或者硬结钙化而趋于痊愈；反之，当人体抵抗力薄弱而又未能得到合理治疗时，病变可干酪样坏死、液化、形成空洞而恶化发展。如果病情反复，恶化与修复交替发生，则新旧病灶同时存在，常合并肺气肿、肺源性心脏病等。 临床表现：一、症状1.全身症状全身毒性症状表现为午后低热、乏力、食欲减退、体重减轻、盗汗等。当肺部病灶急剧进展播散时，可有高热，妇女可有月经失调或闭经。2.呼吸系统症状一般有干咳或只有少量粘液痰。伴继发感染时，痰呈粘液性或脓性。约1/3病人有不同程度咯血。痰中带血可因炎性病灶的毛细血管扩张引起；中等量以上咯血可因小血管损伤或来自空洞的血管瘤破裂。咯血后低热可能是由于小支气管内残留血块吸收或阻塞支气管引起感染之故；若发热持续不退，多提示结核病灶播散，有时硬结钙化的结核病灶因机械损伤血管，或因为结核性交气管扩张而咯血。大咯血时可发生失血性休克，有时血块阻塞大气道，引起窒息。此时病人烦躁、神色紧张、挣扎坐起、胸闷气急。紫绀，应立即进行抢救。当炎症波及壁层胸膜时，相应胸壁有刺痛，一般并不剧烈，随呼吸和咳嗽而加重。慢性重症肺结核时，呼吸功能减损，可出现渐进性呼吸困难，甚至紫绀。并发气胸或大量胸腔积液时，则有急骤出现的呼吸困难。二、体征早期病灶小或位于肺组织深部，多无异常体征。若病变范围较大，患侧肺部呼吸运动减弱，叩诊呈浊音，听诊有时呼吸音减低，或为支气管肺泡呼吸音。因肺结核好发生在上叶的尖后段和下叶背段，故锁骨上下、肩胛间区叩诊略浊，咳嗽后闻及湿啰音，对诊断有参考意义。当肺部病变发生广泛纤维化或胸膜增厚粘连时，则患侧胸廓下陷、肋间变窄、气管移位与叩浊，而对侧可有代偿性肺气肿征。 检 查：一、结核菌检查痰中找到结核菌是确诊肺结核的主要依据。痰菌阳性说明病灶是开放性的(有传染性)。将标本在体外用聚合酶链反应(PCR)方法，使所含微量结核菌DNA得到扩增，用电泳法检出。1条结核菌约含lfgDNA，40条结核菌即可有阳性结果。此法不用体外预培养，特异性强，2天可出报告，快速、简便，还可作菌型鉴定，但时有假阳性或假阴性。二、影像学检查胸部X线检查不但可早期发现肺结核，而且可对病灶部位、范围、性质、发展情况和治疗效果作出判断，对决定治疗方案很有帮助。除荧光透视和X线摄片外，必要时还可采用点片或特殊体位(如前弓位)摄片、体层摄片及支气管造影等。摄片结合透视能提高诊断的准确性，可发现肋骨、纵隔、膈肌或心脏遮盖的细小病灶，并能观察心、肺、膈肌的动态。肺结核的常见X线表现有：纤维钙化的硬结病灶(斑点、条索、结节状，密度较高，边缘清晰)，浸润性病灶(云雾状、密度较淡、边缘模糊)，干酪性病灶(密度较高、浓密不一)和空洞(有环形边界的透光区)。肺结核病灶一般在肺的上部、单侧或双侧，存在时间较长，常有多种性质不同的病灶混合存在和肺内播散迹象。病变有恶化或好转，或有浸润、干酪样变和空洞形成，均属于活动性病变。活动性病灶痰中常可找到结核菌。条索状、结节状病灶经一定时间观察稳定不变，或已纤维硬结，痰菌阴性者，属于非活动性病灶。胸部CT检查对于发现微小或隐蔽性病变，了解病变范围及组成，对于诊断是有帮助的。三、结核菌素(简称结素)试验结素试验阳性反应仅表示结核感染，并不一定患病。结素试验阴性反应除提示没有结核菌感染外，还见于以下情况。结核菌感染后需4～8周才有变态反应充分建立；在这变态反应前期，结素试验可为阴性。在应用糖皮质激素等免疫抑制剂者，或营养不良及麻疹、百日咳等病人，结素反应也可暂时消失。严重结核病和各种危重病人对结素无反应，或仅为弱阳性，这都是由于人体免疫力连同变态反应暂时受到抑制的结果；待病情好转，又会转为阳性反应。其他如淋巴细胞免疫系统缺陷(如淋巴瘤、白血病、结节病、艾滋病等)病人和老年人的结素反应也常为阴性。四、其他检查结核病人血象一般无异常。严重病例可有继发性贫血。急性粟粒型肺结核可有白细胞总数减低或类白血病反应。活动性肺结核的红细胞沉降率(简称血沉)可增快，但对诊断无特异性价值，血沉正常也不能排除活动性肺结核。病人无痰或痰菌阴性而需与其他疾病鉴别时，酶联免疫吸附试验(ELISA)检出结核病人血清中特异性抗体，主要对于诊断肺外结核病可提供一些参考。纤维支气管镜检查对于发现支气管结核、了解有无肿瘤、吸取分泌物、解除阻塞或作细菌及脱落细胞检查，以及摘取活组织作病理检查等，均有重要诊断价值。浅表淋巴结活组织检查，有时对结核病鉴别诊断必要的。 诊断和鉴别诊断：痰结核菌检查非但是诊断肺结核的主要依据，也是考核疗效、随访病情的重要指标。肺结核病人咳痰有时呈间歇排菌，故常须连续多次查痰方能确诊。x线健康检查是发现早期肺结核的主要方法。此时虽无明显症状，但结合其他资料，可以明确诊断。因病就诊者多有某些肺结核临床症状和体征。老年人慢性咳嗽，或曾患过渗出性胸膜炎、肛瘘，或长期淋巴结肿大者，也要作X线及痰菌检查，以免漏诊。在临床诊断工作中, 百拇医药