第二节芥子气中毒
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《核、化学武器损伤》
一、战斗性能
芥子气于WWⅠ后期（1917年7月）首先由德军大量使用，其后各国军队相继效仿，造成大量人员伤亡。其伤亡率占毒剂总伤亡人数130万的88.7％，故有“毒剂之王”之称。从WWⅠ到“两伊”战争使用证明，芥子气是经过“战争考验”的最有效的化学战剂之一。
二、体内代谢特点
吸收快、局部少量固定、全身均匀分布，血循环中消失迅速、代谢产物无毒，主要由尿中排泄等。
芥子气与皮肤粘膜接触后2～3分钟尚滞留于体表（此时用消毒剂可除去），至10～15分钟大部被吸收。吸收速度为1～4μg/(cm2·min)。其中约12％的芥子气“固定”于局部引起损伤，其余大部进入血循环并分布全身。肾、肺、肝含量较多，可能与供血量有关。全身吸收作用与组织器官的敏感性相关。游离状态的芥子气在血液中存留时间一般不超过30分钟（半值期为14分钟）。但近来Drasch等报道，人严重中毒后芥子气在体内组织器官中可滞留7天。目前认为芥子气吸收作用与氮芥不同，主要由于其脂溶性扩散被动性吸收所致。
（二）芥子气的主要代谢产物及排泄途径
1．与体内多种生物大分子反应（如DNA、RNA、蛋白质、氨基酸等）形成烃化产物。
2．大部分与谷胱甘肽（50％）或半胱氨酸结合生成无毒的代谢产物排出体外。
3．经水解或氧化生成二羟二乙硫醚、芥子砜或芥子亚砜。测定前者含量可辅助诊断。
4．少部分芥子气转变为羟乙磺酸、羟基乙酸及无机硫酸盐等。
5．大部分代谢产物经尿液排出。尿放射性测定表明，大鼠和小鼠在注射后6h排出的约50％、24h达80％左右。
三、中毒机理
芥子气中毒机理虽早有研究，但迄今尚未完全阐明。目前认为，芥子气在体内主要与核酸、酶、蛋白质等生物大分子结合，特别对DNA的烃化作用是引起机体广泛损伤的生物学基础，它与抗癌化疗药物烃化剂（或烷化剂）具有类似的药理学与毒理学性质。
（一）烃化作用
芥子气是典型的双功能烃化剂（bifunctional alkylating agent），具有广泛的烃化作用。芥子气分子中的硫原子具有两对未共用的电子；氯是电负性较强的原子。由于氯原子的诱导效应，硫原子上的未共用电子对沿着氯诱导效应的方向移动，促进氯原子分离。所以，溶解于水或体液等极性溶液中的芥子气迅速解离，内部电子重新排列，形成正碳离子或正硫离子。正硫离子又称锍离子（sulfonium ion）具有很强的亲电性（electrophilicity）极易与生物大分子的亲核性原子（nucleophilic atom）S、N、O等起烃化反应，形成以共价键结合的不同逆性的烃化产物（图13-1）。
细胞内许多重要成分含有S、N、O等亲核中心（nucleophilic center），它们对烃化剂具有强度不同的亲和力，其顺序为S＞N＞O。生理条件下，芥子气与体内许多亲核性基团如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基及咪唑基等反应。所以，芥子气具有广泛和复杂的生物学作用。
（二）对核酸的作用 DNA对芥子气极为敏感，是芥子气攻击的主要对象，也是芥子气基因毒性和细胞毒性的物质基础。DNA中的碱基极易被芥子气烃化，此一作用主要发生在鸟嘌呤的N7、O6、N2与腺嘌呤的N1、N6等位置。在碱性条件下，胞嘧啶的O2亦可被烃化。其中在鸟嘌呤的N7与O6位置上的烃化最为重要。核酸链中的磷酸二酯烃化可形成不稳定的磷酸三酯。
图13-1 亲核中心（Y-、Z-）与芥子气的烃化反应
芥子气为双功能烃化剂，具有两个烃化功能基团（或臂）。因此，它与DNA的烃化作用可能有双烃化（bifunctional alkylation）和单烃化（monofunctional alkylation）两种方式。双烃化又有链间交联（interstrand crosslinking）和链内交联（intrastrand crosslinking）之分。前者发生在两条互补链之间，后者则发生于同一链内（图13-2）。双烃化也可发生在DNA与蛋白质之间（。至于单烃化则是芥子气单臂与DNA成分之间的联结。 DNA鸟嘌呤N7位烃化产物不稳定，通过固有或酶促作用从脱氧核糖—磷酸键上脱落（脱嘌呤反应），形成无嘌呤DNA。随之在无嘌呤核酸内切酶的作用下，切除无嘌呤部位，致使脱氧核糖—磷酸主键断裂，结果在DNA两条螺旋链上出现单链或双链断裂。 DNA烃化损伤的毒理学作用主要有两方面：细胞毒作用和遗传信息障碍。
图13-2 芥子气（H）与DNA链中鸟嘌呤（G）可能的联结方式 a 单烃化 b 链内交联 c
链间交联 d H与G的双烃化产物
由于DNA烃化反应和链断裂，引起DNA分子扭曲变形与DNA模板损伤。尤其是链间交联的存在，严重影响DNA复制时两条配对链的裂开，因而使正常半保留复制过程发生障碍（即DNA失去模板功能），或使复制后DNA分子结构与生化功能发生改变。结果导致细胞有丝分裂抑制（DNA复制是细胞有丝分裂的前提）和细胞分裂增殖阻抑，严重者导致细胞死亡（图13-3）。一般认为，DNA链间交联是细胞毒作用的主要原因，而链内交联和DNA与蛋白质交联则是细胞毒作用的次要因素。有人认为，DNA鸟嘌呤N7位置烃化是细胞毒作用的始发部位，而O6位置烃化与致突、致癌、致畸等遗传信息障碍密切相关。
图13-3 DNA烃化损伤导致细胞毒作用机理示意图
业已证明，DNA双烃化（链间交联）主要引起细胞毒作用，导致细胞死亡；单烃化则较少引起细胞死亡，但能导致DNA遗传信息障碍，如DNA鸟嘌呤N7位置单烃化产物脱落后遗留下一个空隙（gap），该空隙在复制和转录过程中，可能导致错误碱基的掺入，因而引起突变、癌变和畸变等遗传信息障碍。
芥子气对RNA作用与DNA相似，主要也作用于鸟嘌呤的N7位置。RNA烃化影响氨基酸缩合，致使蛋白质合成代谢障碍干扰细胞功能（图13-3）。实验表明，无论原核或真核细胞本身都具有DNA修复能力，在一定的程度上能切除DNA的损伤部位，恢复DNA正常结构与功能。
（三）对蛋白质的作用
芥子气除通过对核酸的作用影响蛋白质合成外，还可与蛋白质肽链中的亲核基团直接发生烃化作用，特别与细胞内结构蛋白的烃化反应具有重要的毒理学意义。芥子气烃化作用的主要功能基团是：赖氨酸的氨基、谷氨酸的羧基以及谷胱甘肽和半胱氨酸的巯基等。用标记芥子气（35S）与酵母实验表明，有50％与35S与谷胱甘肽结合，10％35S结合的细胞膜上，其余40％与细胞微细胞结构结合。芥子气还易与血清蛋白及核蛋白作用。烃化后的蛋白质发生变性、补体失活以及免疫功能下降等。
（四）对酶的作用
芥子气对已糖激酶、胆碱酯酶、胃蛋白酶及某些脱氢酶与氧化酶等至少30多种酶有抑制作用。已糖磷酸激酶的抑制可影响糖的酵解和转化，导致糖代谢障碍及组织营养失调。皮肤损伤也可能与此过程有关。芥子气对乳酸脱氢酶的活性有明显的抑制作用。氮芥中毒使大鼠小肠隐窝细胞溶酶体葡糖苷酸酶（β－glucuronidase）的活性增高8倍。参与核酸聚合的核苷酸激酶和多核苷酸磷酸化酶受到抑制后，可加重核酸的代谢障碍。现认为，芥子气对酶的作用直接烃化反应和通过DNA损伤的间接诱导作用。酶对芥子气的敏感性不高，特异性不强，因而其重要性远不如DNA。
（五）细胞毒性作用
芥子气的细胞毒性作用是芥子气损伤作用的重要特征之一。不同生长周期的细胞，对芥子气的敏感性亦不同；S期细胞（DNA合成期）和G2期细胞（合成后期）对芥子气最敏感，处于分裂期（M期）细胞则相对不敏感。因此，增殖旺盛的淋巴细胞、骨髓造血细胞、肠粘膜上皮细胞、睾丸造精细胞等对芥子气最为敏感，使其呈现“无生殖能力”状态。同时也决定了芥子气中毒的特殊损伤部位。此外，处于不同分化阶段血细胞的敏感性也不同。即造血干细胞最敏感，幼稚细胞其次，成熟细胞则较不敏感。
芥子气抑制细胞有丝分裂，引起染色体损伤，包括断裂、缺失、交换和畸变，以及各种细胞的突变、癌变和畸变等。在一定条件下，及时正确的DNA修复可保持染色体结构的完整性。
实验证明，DNA和蛋白质合成对芥子气的敏感性不同。DNA合成显著抑制，细胞分裂延迟，而蛋白质成仍在继续进行，二者失去平衡，因此细胞增大，最终导致细胞崩解死亡。应用蛋白质合成抑制放线菌酮（cycloheximide）使二者生物合成恢复平衡，可减低或消除芥子气的细胞毒性作用。
芥子气皮肤细胞毒性的发生和发展过程包括：芥子气烃化细胞DNA鸟嘌呤导致无嘌呤核酸的形成，无嘌呤核酸内切酶将DNA无嘌呤部位切除，于是DNA链断裂，通过酶的激活作用，激活多聚（ADP-核糖）聚合酶[Poly(ADP-ribose)polymerase，PADPRP]，该酶利用NAD+作为基质合成多聚ADP-核糖体，因而大量消耗细胞NAD+，导致NAD+含量降低或缺失、糖酵解抑制并激活单磷酸已糖旁路，导致蛋白相得益彰释放，最终使细胞发生病理改变。
芥子气的细胞毒作用，与一般酸碱腐蚀剂、蛋白凝固剂或烧伤不同，后者能迅速杀死细胞，前者与细胞生化成分作用虽然迅速，但导致细胞损伤和死亡却有一个过程，这与临床上有一潜伏期是一致的。因此，在芥子气损伤早期往往不易确定细胞损伤程度。
（六）对神经系统的作用
大剂量芥子气中毒的，中枢神经系统高级部位活动的变化出现最早。早期出现兴奋和惊厥，尤以下肢出现强烈，有时出现阵发性抽搐，并迅速转入抑制麻痹。此外，还有明显的副交感神经系统兴奋症状，如流涎、肠平滑肌痉挛等。病程迅速而剧烈，死亡甚快。动物在麻醉下中毒出现的症状较未麻醉动物有明显的减轻。
芥子气作用于皮肤粘膜感受器，很快引起病理反射，阻断此反射通路，可阻止病理过程的发展。实验证明，在染毒皮肤周围用奴夫卡因封闭，病变程度不仅比对照轻，病程慢，愈合也较快。此外，用芥子气刺激一侧坐骨神经向心端，可引起对侧下肢溃疡，且经外不愈。
四、病理变化
（一）局部损害
皮肤染毒在红斑期可见真皮乳头层毛细血管及小血管扩张充血，血浆、白细胞及少量红细胞渗出。水疱期可见皮肤基底层细胞间分离，内含浆液纤维素性渗出物。水肿、坏死可波及真皮及皮下组织。坏死溃疡期在坏死组织基底部除白细胞、脓细胞浸润外，有大量崩解的细胞核碎片，并可见纤维母细胞增殖，感染后可见广泛炎细胞的浸润及水肿。眼损伤主要表现浆液性炎、脓性出血性炎。严重者角膜溃疡、穿孔或全眼球炎。有时可见虹膜炎或虹膜睫状体炎。呼吸道损伤病理特点为粘膜性炎症和伪膜的形成。伪膜是坏死的粘膜，其中浸润大量中性白细胞，表面覆盖有纤维素，呈灰白色，较白喉伪膜分布广泛，且易用脱落。消化道误服中毒可引起粘膜出血、水肿、坏死和粘膜下急性蜂窝组织炎。后期可形成溃疡，深达粘膜下层或肌层。
（二）吸收中毒
1．造血系统：造血组织对芥子气很敏感。中毒严重时，骨髓空虚，造血细胞破坏和消失，只见少数原始造血细胞、网状细胞和血窦等。淋巴结的淋巴滤泡及脾脏脾小体中的淋巴细胞消失和急性萎缩。外周血白细胞数急剧下降和中性粒细胞右移。严重时，红细胞及血小板也减少。
2．消化系统：小肠粘膜上皮、尤其是隐窝细胞最为敏感。动物实验可见隐窝细胞出现核固缩、核碎裂和细胞分裂相消失。小肠绒毛上皮剥脱，无新生的上皮细胞自隐窝向绒毛移动。肠腔粘膜屏障缺损，大量血浆自肠壁渗出，出现腹泻、血便、并可见败血症或毒血症。
3．神经系统：动物超致死量中毒，迅速出现兴奋和惊厥，并可见流涎、肠平滑肌痉挛等副交感神经系统兴奋表现。神经细胞可见尼氏体溶解及空泡等改变。
4．生殖腺：睾丸生精细胞也较敏感。严重中毒时，曲细精管精母细胞大为减少，成熟精子减少，精母细胞分裂相少见。一般可以恢复。
5．其它：在代谢方面，严重中毒可引起组织大量破坏，蛋白质分解增加，呕吐腹泻导致水分丢失、电解策失衡、食欲不振、负代谢增加和体重下降。循环功能方面，大剂量中毒可有心搏徐缓、心律紊乱、血压下降，以致出现低血容量性休克等。
五、临床表现
芥子气可引起机体多方面的损伤。战时无防护情况下，常同时出现眼、呼吸道及皮肤损伤。通过吸收并可引起全身中毒。蒸气态芥子气对身体各部位的发病率见表13-5。
表13-5
蒸气态芥子气在身体各部位损伤的发生率
（据第一次世界大战6980名芥子气伤员的统计）
伤害部位
发生率（％）
伤害部位
发生率（％）
眼
86.1
手腕
11.7
呼吸道
75.3
胸
11.5
阴囊
42.1
小腿
11.4
面部
26.6
臀部
9.8
肛门
23.9
大腿
7.0
背部
12.9
腹部
6.4
腋窝
12.5
手掌
4.3
颈
12.0
足
1.5
（一）皮肤损伤
皮肤是芥子气损伤的多发部位。潮湿多汗、四肢屈侧等皮肤薄嫩及受摩擦部位都较敏感。芥子气损伤的过程与程度与染毒剂量、外界条件以及机体状况有关。温度高、湿度大，能显著增强芥子气毒性作用。芥子气能迅速穿透皮肤，大部分进入血液，小部分（约12％）被“固定”于表皮与真皮内，形成结合芥子气。皮肤损伤的程度与此“固定量”有关。
皮肤损伤的程度按热烧伤三度四分法进行分度。Ⅰ度为轻度损伤，表皮生发层未受损害，出现红斑和水肿；浅Ⅱ度损伤，达真皮浅层，部分表皮生发层尚存，出现浅层水疱；深Ⅱ度损伤，达真皮深层，仅留有皮肤附件残余，出现深度水疱；Ⅲ度损伤，达皮肤全层，出现坏死和溃疡。
1．液滴态损伤：
液滴态芥子气皮肤损伤典型临床经过可分为潜伏期、红斑期、水疱期、溃疡期和愈合期。蒸气态皮肤染毒一般只出现红斑。
（1）潜伏期：一般2～6小时，可因剂量、皮肤情况及气温等而异。炎热潮湿季节可缩短至1小时。此期主客观表现均不明显，皮肤薄嫩、潮湿部位可有刺痒感。
（2）红斑期：染素局部出现界限明显的红斑，灼热发痒，伴轻度水肿，对触压敏感。损伤轻时不发生水疱，红斑消退脱屑自愈。
（3）水疱期：一般在染毒后12～24小时出现。依染毒程度，水疱有浅、深之别。如未压迫，浅层水疱可保持几天不破。常先在红斑区出现分散细小水疱，排列呈环形，以后融合成大疱（图13-4）。
图13-4
液滴态芥子气皮肤损伤出现的红肿和水疱
水疱周围皮肤充血水肿，疱液先为黄色清亮透明，易抽吸引流，后变混浊并呈胶冻状。染毒严重量，红斑中央呈灰白色坏死区，周围出现许多大小不等的水疱，这些水疱互相融合后形成坏状水疱。大剂量染毒可形成凝固性坏死，无水疱形成。
（4）溃疡期：小水疱自行吸收。浅层大疱张力大，易破溃，露出粉红色糜烂面，一般无感染，7～10天即可愈合；深层水疱多在几天后破裂，出现深达真皮的溃疡，并可覆盖一层乳白色坏死膜。由于坏死组织脱落较慢，易感染出现脓性分泌物。3～4周后始愈合。
（5）愈合期：愈合快慢可因中毒程度、损伤部位及有否感染而异。皮肤创面在愈合过程有痒感，愈后有色素沉着，深度创面有疤痕形成。
2．蒸气态损伤：
潜伏期6～12小时或1～2天。染毒初期无刺激性，一般只在皮肤暴露部位（如面、颈、手等）出现弥漫性红斑。也可透过衣服损伤非暴露部位的皮肤。会阴、腰部、腋窝、腘窝等皮肤薄嫩多汗等敏感部位易受影响。战时无防护情况下，可同时出现眼及呼吸道损伤。
（二）眼损伤
在无防护情况下，眼损伤发生率占第一位（表13-5）。其中，轻度占75％，中度15％，重度10％。引起严重角膜损伤者占0.1％。严重损伤多因液态芥子气染素所致。芥子气液滴进入眼内2～3分钟透过角膜上皮层进入实质层，6～7分钟侵入虹膜。
眼损伤的主要病变是结膜炎和角膜炎，甚至全眼炎。角膜坏死穿孔则永久性失明。轻、中度损伤一般1～2或3～4周治愈。
（三）呼吸道损伤
伏期6～12小时或更长。初期接触时无明显刺激。局部损伤程度自上而下逐渐减轻。临床表现类似重感冒或支气管炎症状，并常伴有全身吸收中毒表现。
少数严重中毒者症状发展较快，数天后由鼻到支气管粘膜广泛坏死形成伪膜（由坏死组织、纤维蛋白和炎性渗出物构成）。支气管下部管腔较窄，伪膜阻塞易引起肺不张，造成严重换气障碍。因此，常因喉头水肿、伪膜脱落阻塞引起窒息或并发支气管肺炎死亡。但严重中毒一般少见，除非吸入高浓度毒剂或在炎热、丛林地区较易发生。
严重呼吸道中毒多在中毒后3～4天或9～10天引起死亡，早期死于严重全身吸收中毒或窒息，晚期死于肺部继发感染（肺炎、肺坏疽、肺脓肿等）或心肺功能障碍。
（四）消化道损伤
主要因误食染毒水或食物而引起。严重的皮肤染毒及呼吸道吸收中毒也可见消化道损伤。经口中毒主要损伤上消化道，以胃为主。非经口吸收中毒主要损伤下消化道，以小肠为主。
经口中毒潜伏期短（多在15分钟至1小时），损伤重，损伤程度与进入胃内毒剂量及食物充盈情况等有关。初期症状与普遍急性胃炎、胃肠炎相似。潜伏期后很快出现流涎，上腹部剧痛并扩及全腹。恶心呕吐，厌食、腹泻及柏油样便。如未及时急救常引起出血性胃炎、胃溃疡、甚至胃穿孔。口腔粘膜广泛充血水肿、起疱和溃疡，并出现吞咽困难和言语障碍。严重者全身虚弱、淡漠、心搏过速、呼吸急促、痉挛、昏迷等全身症状。
恢复后可遗留消化不良、腹胀、腹痛、胃酸低、胃蠕动及排空障碍等，严重中毒时预后较差，并可因全身吸收中毒和严重休克而死亡。
（五）全身吸收中毒
在野战情况下，严重的吸收中毒并不多见。只是在液滴大面积皮肤染毒又未及时消毒或较长时间暴露在高浓度毒剂蒸气中未得到及时防护时可能引起。误食重度污染的水和食物，也有这种可能，但这种情况比较少见。
1．神经系统：早期出现恶心、呕吐，随后有头痛、头晕、烦躁不安。继则情绪低落、抑郁寡言、神情淡漠、反应迟钝、无力和嗜睡等。有的在夜间惊叫，呓语以及舞蹈样动作。在中毒后的长时间内呈抑制状态，伤员静静地躺着，不愿参与周围的活动。
严重中毒伤员，类似休克的情形可能出现；极端严重中毒的伤员在阵发性惊厥、谵妄和神志不清，以后出现全身肌肉松弛、麻痹，以致死亡。
2．造血系统：骨髓和淋巴组织对芥子气很敏感。一般皮肤染毒面积在1％以上或中等度以上呼吸道中毒的全身症状中，即可见白细胞数轻、中度减少。
白细胞总数及中性细胞数在中毒后1～2天内升高，总数可达(10～20)×109/L或更多，中性粒细胞占80％～90％以上。以后可骤然下降至几百甚至到零（图13-5）。降低程度常与中毒严重程度一致，淋巴细胞中毒早期即显著降低，好转时相对值及绝对值均增加。多数伤员白细胞回升较快，从开始回升到基本恢复正常，一般不超过2周。
图13-5
芥子气吸收中毒外周血白细胞数年的变化
此外，中性粒细胞可出现中毒颗粒，核分叶过多及核丝断裂；淋巴细胞空泡及异形等（图13-6）。如周围血象持续右移，分叶核嗜酸、嗜碱粒细胞消失，常表示病情严重。
图13-6
严重芥子气中毒外周血白细胞形成改变（集中视野）
1.中性分叶核细胞：胞体增大，核分叶过多；2.单核细胞：胞体增大，核断裂，核染质溶解，核浆空泡；3,5.中性分叶核细胞：核丝断裂；4.单核细胞：胞体增大，核浆空泡，核棘突；6,9.中性分叶核细胞：浆内毒性颗粒；7.淋巴细胞：核浓缩及核部分溶解；8., 百拇医药 参见：
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