第三节　白血病

http://www.100md.com 《血液病学》

（Leukemia）

白血病是造血系统的一种恶性疾病。其特征为一种或几种血细胞成分的自发性、进行性异常增殖，具有质和量改变的异常白细胞（白血病细胞）在骨髓和其他器官的广泛浸润，导致正常血细胞进行性减少，临床以贫血、出血、发热、白血病细胞浸润为主要表现。

分类

一、按自然病程及细胞的成熟度分类

（一）急性白血病　起病急、病情重、自然病程一般在六个月以内。骨髓及外周血中主要为异常的原始细胞和早期幼稚细胞。

（二）慢性白血病　起病缓、发展慢，病程一般一年以上，骨髓和外周血以较成熟的细胞占多数。

二、按细胞类型分类

分为淋巴细胞型、粒细胞型、单核细胞型及一些少见类型，如红白血病、巨核细胞型、浆细胞型、嗜酸细胞型、嗜硷细胞型白血病等。

三、按外周白细胞的多少分类

（一）白细胞增多性　外周血中白细胞明显增多，并有较多幼稚细胞出现。

（二）白细胞不增多性　外周血中白细胞不增多或甚至低于正常。血片中没有或较难找到幼稚细胞。

流行病学

白血病在我国被列为十大高发性肿瘤之一。通过全国性普查，我国白血病的发病率为2.62/10万，与亚洲其他国家相近，但明显低于欧美（6－9／10万）。各类型的发病情况我国以急性白血病多于慢性白血病，与欧美相反。年龄分布：急性淋巴细胞白血病以儿童多见，急性髓细胞白血病则成人多见，而慢性白血病以40岁以上者多见。性别无明显差别。

病因及发病机理

人类白血病的病因与发病机理至今仍未完全明嘹。已知病因有感染因素、电离辐射、化学物质，遗传因素及免疫功能异常等。目前认为白血病病因是以上各种因素相互作用的结果。

一、辐射损伤

电离辐射致白血病作用已在动物实验中得到证实，而对人类的致白血病作用也从以下的事实得到提示：早期不加防护的放射线工作者，其白血病发病率比一般医生高8－9倍；强直性脊柱炎的患者采用放射性治疗者，白血病发病率比一

般人高10倍，日本的广岛和长畸原子弹爆炸后，遭受辐射地区与末遭辐射地区的居民之间的白血病发病率相差30倍。

二、化学因素

已知很多化学物质有致白血病作用，如工业中广泛应用的苯。药物中的抗癌剂（尤以烷化剂）、乙双吗啉、氯霉素、保泰松、安定镇静药、溶剂及杀虫剂等均可诱发白血病。

三、病毒因素

业已证明，鸡、小鼠、猫、牛和长臂猿等动物的自发性白血病与病毒的作用密切相关，已分离出相应的白血病病毒，并已证明此类病毒属于逆转录病毒，在电镜下呈C型形态，故也称C型RNA病毒，其致白血病的机理是通过逆转录酶作用合成DNA，并使之整合到宿主细胞DNA中去，从而改变了宿主细胞的生物学特性，使正常干细胞转变为恶性细胞株。但是长期以来在人类并没有迹象表明，白血病患者的血液能感染健康人而致白血病。1980年从人T细胞白血病中分离出一株新的病毒（HTLV）与1976年日本所发现的成人T淋巴细胞白血病病毒（ATLV）是同一种病毒。这是人类白血病病因研究中的一个新突破。

四、遗传因素

白血病的遗传易感性可由以下事实推断：①某些高危家庭中，同胞之间患白血病的机会比一般正常人群高出4倍；②同卵孪生子女，一人患白血病，另一人患白血病的机会比正常人高25％；③有特殊遗传综合征者，白血病发病率增高，如先天愚型（Down综合征）、Fanconi贫血，遗传性毛细血管扩张性共济失调等。

尽管存在这些可能致病因素，但尚无一种因素能充分解释全部情况，例如接触放射线的人，发生白血病的只是极少数。因此，推测白血病的发生并非单一因素，可能是多种因素综合所引起的，患者可能存在某种先天性的易感素质，再由于外界因素的作用，诱发白血病的发生。／

病理生理

白血病是一种干细胞或克隆病，即由一个干细胞发生恶性变引起的疾病，这可由慢性粒细胞白血病的Ph／染色体出现得到证实，因为Ph／染色体不仅在粒细胞系出现，也见于红系细胞。巨核细胞和淋巴细胞。此外，6－磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）杂合子的妇女患者中，其白血病细胞只具有单型酶（A或B）。这些事实均表明白血病细胞来源于一个突变的异常干细胞。

白血病细胞增殖失控，分化成熟能力丧失。应用流式细胞仪测得急性白血病S＋G2M期细胞所占比例较正常低，说明其增殖活力低于正常细胞，也就是白血病细胞增殖周期比正常细胞为长（约为65－85小时比24－32小时）但由于其增殖与分化过程失衡，致使白血病细胞在骨髓中大量聚积，骨髓压力增加，窦样隙屏障可能被破裂，使各阶段不成熟的细胞进入血液。进入血液的白血病细胞留在血液中的时间也较正常细胞长，急性粒细胞白血病细胞在血中的半存留期为24小时，而正常粒细胞仅为6－7小时，白血病细胞离开血管进入组织也不象正常成熟细胞那样在短期内死亡，而是保持着继续分裂的能力，形成脏器内白血病细胞浸润，引起器官及组织受累的各种相应症状和体征。

急性白血症

（Acute leukemia）

分型

一、形态学分型

在法、美、英（FAB）合作组分型基础上，1988年天津白血病分类、分型讨论会建议试行以下分型法；

（一）急性淋巴细胞白血病（ALL）可分为3个亚型：L1型，细胞分化较好，以小淋巴细胞为主，治疗反应较好；L2型，以大淋巴细胞为主，有大小不均，治疗反应相对较差；L3型，以大细胞为主，大小较一致，治疗缓解率很低。

（二）急性非淋巴细胞白血病（ANLL）可分为7个亚型；

1、M1即急性粒细胞白血病未分化型，骨髓中原始粒细胞≥90％（非幼红系细胞）。

2、M2即急性粒细胞白血病部分分化型又分为2个亚型。 M2a骨髓中原粒细胞占非幼红细胞的30－80％，单核细胞＞20％，早幼粒细胞以下阶段＞10％。 M2b骨髓中异常的原始及早幼粒细胞增多，以异常的中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞＞30％。

3、M3即急性早幼粒细胞白血病，骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，占非幼红细胞的＞30％，其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒，又分二亚型； M3a为粗颗粒型，嗜苯胺兰颗粒粗大，密集甚或融合。 M3b为细颗粒型，嗜苯胺兰颗粒密集而细小。

4、M4即为粒－单核细胞白血病，按粒和单核细胞形态不同，可包括下列四种亚型； M4b以原始和早幼粒细胞增生为主，原幼单和单核细胞占非红系细胞的＞20％。 M4b以原幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞占非红系细胞的＞20％。 M4c原始细胞即具粒系，又具单核细胞系形态特征细胞＞30％。 M4Eo除上述特征外，有嗜酸颗粒粗大而园。着色较深的嗜酸性粒细胞，占5－30％。

5.M5 为急性单核细胞白血病，又可分二个亚型； M5a 未分化型，骨髓原始单核细胞占非系细胞的≥80％。 M5b

部分分化型，其骨髓中原始和幼稚单核细胞占非红系细胞的＞30％，原单核细胞＜80％。

6．M6 红白血病，骨髓中幼红系细胞＞50％，且常有形态学异常，骨髓非红系细胞中的原始粒细胞（或原始＋幼单核细胞）＞30％，血片中原粒（或原单）细胞＞5％，骨髓中非红系细胞中原粒细胞（或原＋幼单）＞20％。

7．M7 巨核细胞白血病

未分化型　外周血有原巨核（小巨核）细胞；骨髓中原巨核细胞＞30％，原巨核细胞由组化电镜或单克隆抗体证实；骨髓造血细胞少时往往干抽，活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增加。

分化型　骨随及外周血中以单园核和多园核病态巨核细胞为主。

二、免疫学分型

（一）急性淋巴细胞白血病按免疫标志分为非T细胞型和T细胞型。前者又可分为无标志性急淋（Null-ALL）普通型急淋（Common-ALL）、前B细胞型急淋（Pre-B-ALL）和B细胞型急淋（B－ALL）4个亚型；T细胞型又分为不成熟胸腺细胞型（immature T-ALL），普通的胸腺细胞型（eommon T-ALL）和成熟胸腺细胞型（mature T-ALL）。见表5－3－1 和表5－3－2。

表5－3－1 急性T淋巴细胞白血病（T－ALL）细胞表型

组别

免疫亚型

表型特征 CD7 CD5 CD2 CD1 CyCD3 SmCD3 CD4 CD8

Ⅰ

幼稚胸腺细胞型immature T-ALL

+

-/+

-/+

-

-/+

-

-

-

Ⅱ

普通胸腺细胞型common T-ALL

+

+

+

+

+

-/+

+

+

Ⅲ

成熟胸腺细胞型 mature T-ALL

+

+

+

-

+/-

+

+/-

-/+

表5－3－2 急性非T淋巴细胞白血病（non-T-ALL）细胞表型

组别

免疫亚型

表型特征 HLA

-DRCD19 CD10 CD22 CD20 CyIgM SmIg

Ⅰ

无标志型急淋Null-ALL

+

-/+

-

-

-

-

-

Ⅱ

普通型急淋common-ALL

+

+

+

-/+

-/+

-

-

Ⅲ

前B细胞型急淋pre-B-ALL

+

+

+

+

+

+

-

Ⅳ B细胞型急淋B－ALL

＋

＋

+/-

+

+

-

+

（二）急性非淋巴细胞白血病应用免疫学标志进行分型尚正在探索中，髓细胞系的免疫膜标志；粒细胞系为过氧化物酶＋、CD34＋、CD13＋；单核细胞系为α－萘酚醋酸酯酶＋，可被氟化钠抑制，CD34＋、CD13＋、CD14＋；红细胞系为血型糖蛋白（Gl ycophorin）及红细胞膜收缩蛋白（Spectrin）＋；巨核细胞系为血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa+、Ⅰb/Ⅲa＋。急非淋膜标志与FAB分型的关系见表5－3－3。

表5－3－3 急性非淋巴细胞白血病FAB分型与膜标志

抗体 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 HLA－DR

+

+

-

+

+

+/-

+/- CD34

+

+/-

-

+/-

+/-

-

+/- CD33

+

+

+

+

+

+/-

+/- CD13

+/-

+

+

+

+

- CD14

-

+/-

-

+

+

- CD15

-

+

+/-

+

+

+/-

血型糖蛋白

-

-

-

-

-

+

-

Ⅱb/Ⅲa/Ⅰb

-

-

-

-

-

-

+

三、形态学、免疫学、细胞遗传学（MIC）分型

应用MIC分型可以弥补形态学分型的不足，使分型更精确，提高诊断符合率，从而对判断预后和指导更具有实际意义。但必须指出形态学分型是基础，在白血病的诊断和分型上，首先不要依靠形态学。免疫学与细胞遗传学检查是辅助诊断手段。

急性白血病的MIC分型见表5－3－4－6。

表5－3－4 B－ALL的MIC分型

类型和核型变化

细胞表面标志 FAB亚型 B4 TdT DR CALLA u链 SmIg

早期前－B－ALL

早期前－B-ALL,t(4;11)

早期前－B－ALL,t(9;22)

+

+

+

-

-

- L1、L2 C－ALL C－ALL,6-P C-ALL,近单倍体 C-ALL,t/del(12p) C-ALL,t(9;22)

+

+

+

+

-

- L1、L2

前-B-ALL

前－B－ALL,t(1;19)

前-B-ALL,t (9;22)

+

+

+

+

+

- L1 B-ALL B-ALL,t(8;14) B-ALL,t(2;8) B-ALL,t(8;22) B-ALL,6q-

+

-

+

+/-

-/+

+ L3

表5－3－5 T－ALL的MIC分型

类型和核型

细胞表面标志 FAB

亚型 P40（CD7） E－受体（CD2） TdT

早期前-T-ALL

早期前-T-ALL、t/de(9p)

＋

－

＋ L1、L2 T－ALL T－ALL，t(11;14) T-ALL,6q-

＋

＋

＋ L1、L2

表5－3－6 AML的MIC分型

核型变化

发生率％ FAB亚型 MIC提议的命名 t(8;21)(q22;q22)

12 M2 M2/t(8;21) t(15;17)(q22;q12)

10 M3 M3/t(15;17) t/del(11;)(q23)

6 M5a(M5b、M4) M5a/t(11q) inv/del(16)(q22)

5 M4E0 M4E0/inv(16) t(9;22)(q34;q11)

3 M1(M2) M1/t(9;22) t(6;9)(p21-22;q34)

1 M2或伴嗜碱性细胞的M4 M2/t(6;9) inv(3)(q21;q26)

1 M1（M2、M4、M7）伴血小板数升高 M1/inv(3) t(8;16)(q11;q13)

<0.1 M5b M2b/t(8;16) t/del(12)(q11-13)

<0.1 M2伴嗜碱细胞 M2BaSo/t(12p)

+4

<0.1 M4(M2) M4

临床表现

各型急性白血病的临床表现主要包括骨髓组织受白血病细胞浸润所引起的造血功能障碍之表现（如贫血、感染、出血等）以及白血病细胞的全身浸润引起脏器的异常表现（如淋巴结、肝脾肿大等）两大方面。

一、起病

多数病人起病急，进展快，常以发热、贫血或出血为首发症状。部分病例起病较缓，以进行性贫血为主要表现。

二、症状

（一）贫血　发病的均有贫血，但轻重不等，随病情的发展而加重。表现苍白、无力等。贫血的原因一方面是白血病细胞扩增，正常造血细胞被排挤，另一方面由于白血病细胞生成的抑制因子（抑制活性），抑制正常造血。

（二）出血　多数患者在病程中均有不同程度之出血，以皮肤瘀点、瘀斑、牙龈出血、鼻衄为常见。严重者可有内脏出血，如便血、尿血、咳血及颅内出血。M3亚型往往出血较重。出血原因：血小板质与量的异常；白血病细胞对血管壁的浸润或在血管内形成白细胞栓子，使血管破裂；感染可进一步使血小板减少，纤溶活性增强等。

（三）发热　是急性白血病常见的症状之一。大多数之发热为继发感染引起。感染热一般热度较高，常＞39℃伴有发冷、寒战、出汗、心动过速等中毒症状。病原菌除一般化脓性细菌之外，由于粒细胞减少、免疫功能降低，平时不致病的细菌也可引起严重感染。如绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、表皮葡萄球菌等，此外，病毒、霉菌以及原虫（如肺孢子虫）也可见。白血病本身有时也可发热，称为非特异性热或肿瘤热。可由于白细胞破坏，释放致热原或白介素Ⅰ，前列腺素E2及肿瘤坏死因子的生成增加有关。肿瘤热的特点：体温往往＞37.8℃,即使高达40℃，但常无寒战、出汗、心速等中毒症状，检查无感染证据，足量抗生素治疗无效，但抗白血病治疗可使体温下降。

三、体征

（一）肝、脾、淋巴结肿大，急性白血病可有轻度肝脾肿大，但并非普遍存在。肝脾肿大除由于白血病细胞浸润外，还与新陈代谢增高有关，淋巴结肿大以急淋为多见，约50％病例在诊断时伴有淋巴结肿大，尤其是T淋巴细胞白血病。

（二）骨及关节表现　骨关节疼痛为常见之表现，胸骨压痛对白血病诊断有一定价值。急性粒细胞白血病还可在眼眶、肋骨及其他偏平骨的骨面形成肿瘤，称为粒细胞肉瘤（绿色瘤）。

（三）其他浸润体征　牙龈可因白血病细胞浸润而增生，多见于急单或急粒一单细胞白血病。皮肤浸润可出现丘疹或斑块。泪腺、唾液腺受浸润可出现无痛性肿大，称为Mikuliz

/s综合症。男性睾丸受累可呈弥漫性肿大，成为白血病复发的原因之一。

四、中枢神经系统白血病

其表现有①脑膜受浸润，可影响脑脊液的循环，造成颅内压增高，患者出现头痛、恶心、呕吐、视力模糊、视乳头水肿、外展神经麻痹等现象；②颅神经麻痹主要为神经根被浸润，特别是通过颅神经孔处的第3对和第7对颅神经受累引起面瘫；③脊髓受白血病细胞浸润，以进行性截瘫为主要特征；④血管内皮受浸润以及白血病细胞淤滞，发生继发性出血，临床表现同脑血管意外。

中枢神经系统白血病以急淋多见，急非淋中以M4和M5多见。

实验室检查

一、血象

白细胞多数在10－50×109／L，少部分＜5×109／L或＞100×109／L。白细胞过高或过低其预后较差。分类计数，表现为粒、淋或单核中的某一系细胞大量增殖，大部分为中间型幼稚细胞，少数为成熟细胞。如仅见原始细胞与成熟细胞，而无中间型细胞存在，称为“白血病裂孔现象”。如果周围血原始及幼稚细胞极少或缺如，称为“非白血性白血病”此类病人必须作骨髓穿刺检查方能确诊。

二、骨髓象

骨髓穿刺检查是诊断急性白血病的重要方法，骨髓涂片有核细胞大多数是增生明显活跃或极度活跃，也有少数为增生活跃或增生减低。增生的核细胞主要是原始细胞和早期幼稚细胞，白血病细胞（原粒始细胞Ⅰ型＋Ⅱ、原单＋幼单或原淋＋幼淋）＞30％可诊断为急性白血病。

白血病细胞的形态一般与正常原始及幼稚细胞不同，细胞大小相差甚大，胞浆少，胞核大，形态不规则，常有扭折、分叶、切迹或双核等。核染色质粗糙、核仁明显、数目多、核分裂象多见。核浆发育不平衡，胞核发育往往落后于胞浆。胞浆内易见空泡，胞浆出现Auer小体是急性非淋白血病诊断的重要标记之一。骨髓中其他系列细胞减少，巨核细胞增生显著减少或缺如（除M7外），红系细胞增生明显抑制（降M6外）。

三、细胞化学

白血病的原始细胞有时形态学难以区分，可借助细胞化学作出鉴别（表5－3－7）。

表5－3－7 三种白血病细胞化学染色比较

细胞化学染色

急粒

急淋

急单

过氧化酶（POX）

+++

-

±

苏丹黑（SBB）

+++

-

±

非特异脂酶（NSE）

±

-

+++(被NaF抑制)

特异性脂酶（AS－DCE）

++

-

－

糖原（PAS）

-

+++

－

四、生化检查

（一）溶菌酶　白细胞中的单核系细胞和粒系细胞是溶菌酶唯一来源，血浆或血清中的溶菌酶是从白细胞崩解而来。急单和急粒单白血病显著升高，急粒可正常也可升高。而急淋则常低于正常。故测定溶菌酶有利于鉴别白血病类型。

（二）尿酸　由于体内大量细胞的新生及死亡，嘌呤和嘧啶代谢异常，尿酸产生明显增多，大量尿酸经肾脏排出，在酸性情况下，尿酸易沉积于肾小管，导致急性肾功能衰竭，称为尿酸性肾病。

（三）电解质及酸硷平衡　白血病在治疗前以及治疗过程中常有电解质和酸硷平衡紊乱。

1．低钾血症：原因有近端曲小管损害（白血病细胞浸润或溶菌酶）使钾重吸收减少，抗生素对肾脏损害使钾丢失；皮质激素的应用使钾排出增加；化疗反应，恶心、呕吐、厌食，减少钾的摄入。

2．高钾血症　原因可由于强烈化疗，使白病细胞短期内大量崩解，释出细胞内钾。

3．低钠和（或）低氯血症　原因可能为白血病细胞分泌一种促进钠排泄的物质或白血病细胞破坏而释出此种物质，此外某些抗生素（如半合成青霉素）也可抑制肾小管对钠的重吸收。

4．低钙

：由于细胞崩解释出大量磷酸盐而致钙降低，也可因抗生素损伤肾小管使钙排泄增, 百拇医药

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