第四节白细胞减少症和粒细胞缺乏症
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《血液病学》
(leukopenia and Agranulocytosis)
外周血白细胞总数持续低于4×109／L，称为白细胞减少症，其中主要是粒细胞减少。当粒细胞绝对值低于1.5×109/L时，称粒细胞减少症。减少至低于0.5×109/L时，称粒细胞缺乏症。
白细胞减少症
（leukopenia)
病因及发病机进
粒细胞在骨髓中生长，来自粒－单细胞祖细胞（CFU－GM）。原始粒细胞、早幼粒细胞及中幼粒细胞都具有分裂能力，属骨髓分裂池。晚幼粒细胞不再分裂，发育成熟至分叶核后，积存于骨髓贮备池，等待释放。血中粒细胞一半在循环池，另一半聚集在血管壁边缘池。外周血粒细胞主要来自循环池。因此，循环池粒细胞的数量取决于：干细胞分化增殖能力，有效贮备量，释放速度，血中破坏程度，流动细胞与血管壁聚集细胞比例，以及组织中所需细胞量。
按粒细胞动力学，粒细胞减少可分下列几型。（见表5－4－1）
粒细胞减少可有遗传性、家族性、获得性等，其中获得性占多数。药物、放射线、感染、毒素等均可使粒细胞减少，药物引起者最常见（表5－4－2）
表5－4－1 粒细胞减少症的基本分型
型别
发病原理
Ⅰ型
粒细胞的生成减少，骨髓粒细胞系的增生低下或再生障碍。
Ⅱ型
粒细胞的无效生成，骨髓中粒细胞生成后寿命短，在释放前即被破坏。骨髓粒系虽可有代偿性增生，但成熟后细胞仍然减少。
Ⅲ型
外周血中粒细胞的寿命缩短，破坏增加，或／及体内（组织内）粒细胞的消耗增高。
Ⅳ型
混合型，为Ⅰ~Ⅲ型的各种不同的混合。
Ⅴ型
假性粒细胞减少型，中性粒细胞的分布失衡，外周血循环池的粒细胞大量转移到外周边缘池，聚集于血管壁上，使血中中性粒细胞减少。
表5－4－2 可引起白细胞减少的常用药物
类别
药物
抗癌药
氮芥、马利兰、环磷酰胺、6－巯基嘌呤、氨甲喋呤、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、噻替哌、柔红霉素、阿霉素
解热镇痛药
氨基比林、安替比林、保泰松、安乃近、消炎痛
抗甲状腺药
硫氧嘧啶类、他巴唑、甲亢平
抗癫痫药
苯妥英钠、三甲双酮、巴比妥类
磺胺类
磺胺噻唑、磺胺嘧啶、长效磺胺、磺胺异恶唑
抗生素
氯霉素、氨苄青霉素、链霉素、头孢菌素
抗结核药
异烟肼、异烟腙、对氨水杨酸、氨硫脲（TBI）利福平
抗疟药
奎宁、扑疟奎啉、伯氨奎啉
抗组织氨药
苯海拉明、吡立苯沙明（扑敏宁）
抗糖尿病药
甲苯磺丁脲（D860）、氯磺丙脲
心血管病药
普鲁卡因酰胺、心得安、甲基多巴、利血平、奎尼丁
利尿药
汞利尿剂、利尿酸、乙酰唑胺、氢氯噻唑
其他
吩噻嗪、铋、锑、有机砷、山道年、青霉胺
临床表现
病人可无症状或有非特异性症状，如乏力、纳差、体力减退，并有易感染倾向。是否合并感染视粒细胞减少程度。感染部位以肺、尿路、皮肤等多见。
实验室检查
一、血象
白细胞计数多在2~4×109／L，中性粒细胞绝对值减低。血红蛋白和血小板正常。
二、骨髓象
一般正常，典型患者呈粒系增生不良或成熟障碍。有的粒细胞有空泡、中毒颗粒及核固缩等退行性变。骨髓象除了解粒细胞增殖分化情况外，还可明确有无肿瘤细胞转移。
三、粒细胞边缘池的检查
方法有几种，如用同位素DF32P标记自身中性粒细胞进行检查，结果确切，但受条件限制，难广泛开展。皮下注射肾上腺素0.3mg，中性粒细胞从边缘池进入循环池，持续20~30分钟，正常时中性粒细胞升高一般不超过1.5~2.0×109／L，若超过或增加一倍，提示粒细胞减少可能由边缘池粒细胞增多引起。
四、粒细胞储备的检查
方法是通过注射或口服促骨髓释放粒细胞的制品，如内毒素、肾上腺皮质激素等，测定用药前后粒细胞上升情况，以了解骨髓的储备功能。常用的方法有口服强的松40mg，5小时后查外周血，若中性粒细胞升高值超过2×109／L，或静脉注射氢化考的松200mg，3~4小时后外周血中性粒细胞升高值超过5×109／L，则提示骨髓储备功能良好。反之考虑骨髓储备功能减低。
五、白细胞凝集试验和血溶菌霉及溶菌酶指数
是检测是否有粒细胞破坏过多的方法，但有假阳性出现。
通过以上方法，将粒细胞减少按动力学分类，给治疗提供参考意见。
治疗
首先应仔细查找引起粒细胞减少的原因，根据病因选择相应的治疗措施。如因药物引起者，应立即停药。促白细胞生成药物临床应用种类较多，但疗效均难以确定。如维生素B6、利血生可用于各种粒细胞减少症。维生素B4、鲨肝醇、肌苷、脱氧核苷酸、康力龙等对抗癌药、放疗或氯霉素等因素所致的白细胞减少有较好疗效。在病因治疗同时，对上述药物可选择其中1~2种，服用4~6周，观察是否有使白细胞回升效果，切勿认为药物越多越好，而同时使用数种药物。肾上腺皮质激素可促进骨髓释放细胞进入外周血循环，当粒细胞减少是因为免疫因素引起，如系统性红斑狼疮所致时，有较好且持久的疗效。
粒细胞缺乏症
（Agranulocytosis)
粒细胞缺乏症时，因血中粒细胞极度减低甚至完全缺如，极易合并严重感染，病情危重，死亡率高，需积极抢救。
病因及发病机理
粒细胞缺乏症可继发于药物反应、化学药物中毒、电离辐射、感染或免疫性疾病，亦可原因不明，但最常见的病因是药物反应。药物引起者的发病机理可能是：①药物对骨髓多能干细胞的毒性，致细胞代谢障碍。毒性强弱与药物剂量和用药时间有关；②药物在机体内引起异常免疫反应，使粒细胞及前体细胞破坏。此种反应与药物的剂量无关。此型的免疫机理有以下几类：①半抗原型：药物本身为半抗原，与敏感者粒细胞膜蛋白结合成复合体，即全抗原，刺激机体产生抗粒细胞抗体－白细胞凝集素与白细胞溶解素，引起粒细破坏与溶解。一旦再次给药，膜面被复之抗体又被激活；②“无辜旁立受害者”型：药物先与血浆蛋白结合成抗原，刺激机体产生IgM抗体，后者与抗原形成免疫复合物，非特异地吸附于中性粒细胞膜表面，激活补体而破坏粒细胞；③蛋白载体型：药物先与血浆蛋白相结合，再吸附于粒细胞的膜蛋白上，三者形成复合体（全抗原），刺激机体产生抗粒细胞抗体，在补体参与下导致粒细胞破坏；④自身抗体型：也称膜损伤型，药物或其代谢产物与粒细胞膜结合，使膜抗原决定簇改变，激发自身抗体形成，直接破坏粒细胞。上述抗体不仅可破坏循环池中粒细胞，也可破坏骨髓中各期幼稚细胞，对CFU－GM的增殖亦有抑制作用。
临床表现
发病前多数患者有某种药物接触史。起病急骤、高热、寒战、头痛、极度衰弱、全身不适。由于粒细胞极度缺乏，机体抵抗力明显下降，感染成为主要合并症。牙龈、口腔粘膜、软腭、咽峡部发生坏死性溃疡，常覆盖灰黄或淡绿色假膜。皮肤、鼻腔、阴道、子宫、直肠、肛门均可出现炎症。局部感染常引起相应部位淋巴结肿大。肺部的严重感染引起咳嗽、呼吸困难、紫绀。发生败血症时可伴肝损害，出现肝大、黄疸。严重者可伴中毒性脑病或中枢神经系统感染，出现头痛、恶心、呕吐、意识障碍，甚至昏迷。药物过敏者可发生剥脱性皮炎。若短期内不恢复，死亡率极高。
实验室检查
一、血象
白细胞明显减少，常低于2×109／L，中性粒细胞绝对值在0.5×109／L以下。分类仅占1~2％，甚至缺如，余绝大多数为淋巴细胞和单核细胞。红细胞和血小板变化不大。
二．骨髓象
细胞增生不良，分类中红系、巨核系细胞正常。粒系细胞视病因而定。再生障碍型粒细胞缺乏症，其粒系各阶段细胞均明显减少，有时仅见少数早幼粒和原始粒细胞。免疫型粒细胞缺乏症的粒系细胞比例可能不减少，但有成熟障碍。恢复期细胞增生高度活跃，并有一过性原始粒细胞和早幼粒细胞增多，但数日内比例恢复正常，可与急性白血病相鉴别。
三、其他
血沉增快，严重感染者可伴肝功异常，主要是总胆红素定量升高。
治疗
诊断一俟成立，必须积极抢救，严密观察。
一、停用引起或可能引起粒细胞缺乏的各种药物。
二、病人应隔离在单人病房，条件允许时住进无菌层流病室，做好消毒隔离，包括口腔、肛门、外阴等易感部位的局部清洗。
三、合理使用抗生素，尽量在用药前仔细寻找病灶，做咽拭子．血液、尿液、大便等细菌培养。在细菌培养和药物敏感试验回报前，应联合应用抗生素，特别兼顾针对G＋球菌和G－杆菌感染，待明确病原和药物敏感情况后，应针对性选择敏感抗生素，无感染者可预防性注射青霉素．链霉素。抗生素用药时间不宜过短，待体温正常，感染控制，粒细胞开始上升一周后，方可停药。疑有深部霉菌病时，需用有效的抗霉菌药物，如酮康唑，200mg/d，顿服。严重感染者亦可400mg/d；达可宁（咪康唑）10~20mg/kg/d静脉输注或滴注，每次输注的最大剂量不得超过600mg；大扶康（氟康唑）50~100mg/d，顿服。
四、肾上腺皮质激素适用于免疫型粒缺乏患者，并可改善全身中毒症状。但由于本药具有免疫抑制作用，招致感染及掩盖感染症状。疗程宜短，待细胞数回升后逐步停药。
五、粒细胞输注适用于粒细胞持续在极低水平且伴严重感染，输入粒细胞数至少5×1010，才能使其水平上升至正常。成分输注粒细胞虽然对严重感染患者是一种强有力的支持措施，但由于个体间白细胞抗原性的差异，输注后，特别在多次输注粒细胞后，机体产生白细胞抗体，不仅使输注的粒细胞过快破坏，成为无效输注，还能使患者本身的粒细胞进一步减低。在巨细胞病毒抗体检测不够普及时，输入粒细胞还可能造成患者巨细胞病毒感染。
六、促白细胞生成药，维生素B420~40mg,每日三次口服；也可20~60mg肌注，每日一次；维生素B610~20mg,每日三次口服，亦可50~100mg肌注，每日一次；肌苷0.2每日三次口服，亦可200~600mg，静脉注射或滴注，每日一次；鲨肝醇20mg，每日三次口服；利血生10~20mg，每日三次口服；辅酶A50单位，肌注，每日一次；碳酸锂20~30mg口服，每日三次；rhG/Gm-CSF5~15μg/kg/d，皮下注射。
七、全身支持治疗
加强营养，补充液体，保证足够热量。有肝损害时可用大剂量维生素C等护肝治疗。
预后
在抗生素问世前，死亡率高达90~95％，自应用抗生素后，已下降至20％，但仍需早期诊断、早期治疗。无菌层流室护理和成份输注粒细胞使一些严重患者获救，2~3周后可逐渐恢复。再障型预后差，常因难以控制的感染致死。
（杨平地）, 百拇医药 参见：
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