第二节　高血糖症与糖尿病

http://www.100md.com 《临床生物化学和生物化学检验》

高血糖症（hyperglycemia）是指空腹血糖高于正常上限7.3mmol/L(130mg/dl)，血糖高于肾糖阈值9.0mmol/L(160mg/dl)，则出现尿糖。在某些生理情况下，如情绪激动致交感神经系统兴奋，促使肾上腺素等分泌增加，使血糖浓度升高，出现尿糖，称为情感性糖尿；一次性食入大量糖，血糖急剧升高，出现糖尿，称为饮食性尿糖。上述两种暂时性高血糖及尿糖均为生理性高血糖及尿糖，受试者空腹血糖浓度均在正常水平，且无临床症状和意义。

临床上最常见的病理性高血糖症是糖尿病。糖尿病是一种以糖代谢为主要表现的慢性、复杂的代谢性疾病，系胰岛素相对或绝对不足，或利用缺陷而引起。虽然糖尿病的病因和生化缺陷尚未被彻底阐明，但目前较一致的认识是：该病是一种家族性疾病，其易感性有很大的遗传因素。糖尿病的临床特征是血糖浓度持续升高，甚至出现糖尿。重症病人常伴有脂类、蛋白质代谢紊乱和水、电解质、酸碱平衡紊乱，甚至出现一系列并发症，重者可致死亡。糖尿病是临床常见病之一，我国发病率为1％以下。

一、糖尿病的分型

糖尿病的分型曾经较混乱，过去临床上习惯按发病年龄将其分为儿童或青少年型和成年型两类，现在一般分为三型。

⒈胰岛素依赖型糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM也称为Ⅰ型糖尿病）此型好发于青春期（20岁以下），对胰岛素治疗敏感。其发病和遗传因素密切相关，大多数（80％以上）病人属于自身免疫性疾病，患者血清中发现有胰岛素抗体，使胰岛素不能发挥其正常生物学活性。病人胰岛素分泌功能表现为逐渐减退，以致完全丧失，需依赖补给胰岛素才能生存。由于患者的胰岛β细胞有缺陷，胰岛素生成和分泌不足，血中胰岛素水平低下，胰岛素/胰高血糖素比值降低，即使在葡萄糖从肠道吸收期间，此比值也不会增高。病人临床症状典型，病情较重，易出现酮症酸中毒，甚至昏迷。Ⅰ型糖尿病的突出特点是：从肠道进入体内的食物不论过多还是不足，各组织持续处于分解代谢状态，如同饥饿一样，其结果将直接威胁生命。

⒉非胰岛素依赖型糖尿病（noninsulin dependent diabetes mellitus，NIDDM，也称为Ⅱ型糖尿病）常见于中壮年肥胖个体。患者血中胰岛素水平不低，甚至有所升高（但低于同等肥胖而无糖尿病的个体）。此型的病变在于靶细胞膜上胰岛素受体数目减少或缺陷，表现为激素-受体亲和力减弱，有的则为正常结合，但结合后反应异常。此种胰岛素受体缺陷所致靶细胞对胰岛素的反应差，不能将胰岛素信息转换为生物效应的现象，称为胰岛素抗性。

Ⅱ型糖尿病人临床症状一般较轻，不发生酮症酸中毒，且对胰岛素治疗不敏感，也不适于用胰岛素治疗。病人可通过控制饮食使症状减轻，通过减肥阻止病情发展。但是，若不能有效控制病情的发展，病情可发展成与Ⅰ型一样，还将伴发神经、眼、肾和心血管系统的疾病。

⒊其它型糖尿病

即继发性糖尿病。凡是由于其它已知原因的疾病引起的胰岛素分泌受损，或胰岛素不能正常发挥作用而引起的高血糖症均属此型。如胰腺疾病（胰腺炎等）、胰岛素拮抗激素分泌异常（肢端肥大症、甲状腺功能亢进、皮质醇增多症等）、肝脏疾患（肝硬化等）和某些药物（糖皮质激素、雌激素等）等。

在临床上，各型糖尿病糖代谢异常的共同特征是胰岛素缺乏样表现，病人血糖升高的程度与糖尿病病情的轻重程度密切相关，而NIDDM型约占总病例数的80％-90％（与Ⅰ型比较）。

二、糖尿病的主要代谢紊乱

糖尿病病人代谢异常主要表现在以下四方面：①糖代谢紊乱－高血糖和糖尿；②脂类代谢紊乱－高脂血症、酮症酸中毒；③体重减轻和生长迟缓；④微血管病变、神经病变等并发症。

在人类糖尿病患者中，除少数IDDM型糖尿病人血浆胰岛素减少外，大多数NIDDM型糖尿病人血浆胰岛素的含量正常或升高，这表明糖尿病代谢异常除因胰岛素不足外，还有其它因素存在，其中特别是对胰岛素有拮抗作用的激素如胰高血糖素、生长素、糖皮质激素、儿茶酚胺类激素的分泌过多。临床上可以见到，糖尿病人不论男女，其昼夜生长素水平均高于正常人，这些病人有的在糖尿病前期就已出现生长素分泌增高的现象。此外，病人对一些能引起生长素分泌的刺激（如低血糖、运动等）也反应过高，在运动后儿茶酚胺的分泌也高于正常。所以，糖尿病虽然与胰岛素缺乏的关系最大，但把糖尿病代谢异常产生的原因完全归咎于胰岛素缺乏显然是不够全面的。对胰岛素有拮抗作用的激素，它们对上述四方面代谢变化也有明显的影响。

（一）糖代谢紊乱

糖尿病时常见血糖升高，这是因为胰岛素/胰高血糖素比值降低，肝的糖酵解、糖原合成及生脂作用等途径不易启动，使血糖的去路受阻，而肝糖原分解和糖异生加强，血糖来源增加。在IDDM型糖尿病人，由于胰岛素缺乏，许多组织不能摄取并利用葡萄糖，使血糖进一步上升。糖尿病病人空腹时出现高血糖，主要是因为糖异生作用增强。一般糖异生的速度主要依赖于胰岛素与胰高血糖素、皮质醇、儿茶酚胺等激素之间的平衡，其中胰高血糖素的作用最重要。有人认为糖尿病病人空腹高血糖有25％以上是由于胰高血糖素分泌过多引起，因此主张给病人生长素抑制胰高血糖素的分泌。由于胰岛素/胰高血糖素比值降低，血糖的去路受阻，而糖异生作用却不断进行，肝失去了缓冲血糖水平的能力，因此饱食时造成高血糠。病人体内蛋白质降解为糖异生提供了大量原料，进一步促进糖异生作用，结果是病人在饥饿状态下，血中葡萄糖浓度仍持续升高。

血糖过高可经肾脏排出，引起糖尿，并产生渗透性利尿。糖尿病病人在肾功能正常的情况下，血糖浓度一般不会超过28mmol/L(500mg/dl)。有些老年患者，不但血糖升高，同时伴有肾功能障碍，其血糖含量可极度升高超过33.6mmol/L(＞600mg/dl)，使细胞外液的渗透压急剧上升，引起脑细胞脱水，出现高渗性高血糖昏迷。在糖尿病患者中，高渗性高血糖性昏迷的死亡率高于糖尿病酮症酸中毒。

（二）脂类代谢紊乱

糖尿病时，由于胰岛素/胰高血糖素比值降低，脂肪分解加速，使大量脂肪酸和甘油进入肝脏。过多的脂肪酸再酯化成甘油三酯，并以VLDL的形式释放入血，造成高VLDL血症（Ⅳ型高脂血症）。此外，LPL（脂蛋白脂肪酶）活性依赖胰岛素/胰高血糖素的高比值，糖尿病时此比值低下，LPL活性降低，VLDL和CM难以从血浆清除，因此除VLDL进一步升高外，还可以出现高CM血症。糖尿病人由于存在高脂血症，所以容易伴发动脉粥样硬化。

糖尿病病人血浆胆固醇常常升高，可能是由于生长素、肾上腺素、去甲肾上腺素增多，这些激素使胆固醇合成的限速酶－HMG-CoA还原酶增加，进而使胆固醇合成增加。

糖尿病时，肝合成甘油三酯的速度增加，如果合成的速度大于释放的速度时，则甘油三酯可以在肝内堆积，形成脂肪肝。

糖尿病时，脂类代谢紊乱除能发生高脂血症外，还会造成酮血症。IDDM型糖尿病人较NIDDM型容易发生酮症。这是因为胰岛素/胰高血糖素比值降低，脂肪酸合成明显减少，而脂肪组织的脂解速度却大大加速，血中脂肪酸升高，肝内脂肪酸氧化增强，酮体大量生成。当酮体生成量超过肝外组织氧化利用它的能力时，就发生酮体堆积，出现酮血症和酮尿症，严重时可发展为酮症酸中毒。

（三）体重减轻和生长迟缓

胰岛素是一种以促进合成代谢为主的储存激素。当胰岛素不足时，体内蛋白质和脂肪的合成均下降，而分解则加速，这是病人体重减轻的重要原因。另一方面，葡萄糖由肾排出造成的渗透性利尿，大量失水，使体重进一步减轻。病人同时还可伴有水、电解质和酸碱平衡失衡。

胰岛素和生长素对促进蛋白质合成具有协同作用，而且生长素促进合成代谢所需要的能量也依赖于胰岛素促进物质的氧化。缺乏胰岛素的糖尿病患儿，即使体内生长素水平较高，仍可见到生长迟缓的现象。

（四）微血管、神经病变和白内障的发生

微血管病变是糖尿病人的严重并发病，其病变主要是肌肉和肾小球等组织的毛细血管基底膜增厚（膜上有大量糖蛋白沉着）以及视网膜血管异常。产生这种病变的原因还不清楚，多数人认为与生长素升高有关。因为糖尿病人血浆生长素水平的高低常与微血管病变有一致的关系，而且生长素介质有促进粘多糖合成的作用。由于高血糖时，许多蛋白质可发生糖基化作用，所以也有人提出，蛋白质的糖基化作用增强，可以促进糖尿病患者发生如冠心病、视网膜病变、肾病及神经病变等一系列并发症。蛋白质糖基化作用增强，是糖尿病患者血管损伤的原因。

糖尿病时，脑细胞中的葡萄糖含量随血糖浓度上升而增加。葡萄糖在脑细胞中经醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶催化、转化为山梨醇和果糖。山梨醇和果糖不能被脑细胞利用，又不容易逸出脑细胞，从而造成脑细胞内高渗。

葡萄糖＋NADPH＋H+醛糖还原酶山梨醇＋NADP+

山梨醇＋NAD+山梨醇脱氢酶果糖＋NADH＋H+

当用胰岛素使血糖突然下降时，细胞外液水分可因脑细胞内高渗而向细胞内转移，使治疗中的糖尿病酮症酸中毒病人发生脑水肿。此外，山梨醇可使神经纤维内的渗透压升高，吸水而引起髓鞘损害，从而影响神经传导。出现糖尿病周围神经炎。同样，过高的葡萄糖进入晶状体后，形成的山梨醇和果糖不能再逸出晶状体，致使晶状体内晶体渗透压升高，水进入晶状体的纤维中导致纤维积水、液化而断裂。再加上代谢紊乱、晶状体中的ATP和还原型谷胱甘肽等化合物含量降低、α-晶体蛋白的糖基化等，最终使晶状体肿胀，出现空泡，其中某些透明蛋白质变性，聚合或沉淀，导致白内障。

综上所述，糖尿病可引起体内一系列的代谢紊乱，临床上病人出现三多一少症状，即多尿、多饮、多食和体重减少。高血糖引起的高渗性利尿是多尿的根本原因；而多尿所致的脱水刺激机体产生口渴感又导致多饮；体内糖利用障碍，能量代谢紊乱所致的饥饿感使得病人多食；大量蛋白质和脂肪的分解及脱水使病人体重减轻。在IDDM人群中，三多一少症状比较明显，重型病人更加突出。而在NIDDM病人中，往往没有典型的这些症状。

三、糖尿病的生物化学检测

（一）血糖的测定

血糖的测定是糖尿病生物化学检测中最常见的方法之一，糖尿病患者均有不同程度的血糖升高。

测定血糖的标本以血浆最为方便，测得结果最可靠。一般情况下全血葡萄糖浓度比血浆低10％-15％，毛细血管血样与静脉血样二者的测定值在空腹时无区别，但餐后1小时血样，二者血浆血糖水平可相差2.27±0.66mmol/L。测血糖的血浆中取空腹、进食一小时或随机取血，一般采用空腹血样本。抗凝剂用草酸钾氧化钠（2mg/ml可在24小时内阻止葡萄糖酵解）。正常人空腹血浆葡萄糖浓度的参考范围为3.9-6.7mmol/L。若空腹静脉血糖浓度大于8mmol/L，且有临床症状，可诊断为糖尿病。若小于6mmol/L，则可除外糖尿病；若在6.0-7.0mmol/L之间，应复查做进一步检查。进餐后1小时，血糖浓度可一时性升高，并伴有胰岛素分泌增多。若餐后1小时血糖明显增高，而血浆胰岛素为低水平，则可论断为糖尿病；若餐后2小时，血浆葡萄糖浓度大于7mmol/L，可怀疑为糖尿病。因为正常人餐后，葡萄糖的来源增加，血中葡萄糖浓度会反应性的一时升高，但多不超过肾糖阈，故尿病试验为阴性。高糖的刺激使胰岛素分泌增加，后者作用的结果，使餐后2小时内血糖浓度恢复到空腹水平。只有在胰岛素不足时，餐后血糖才持续升高，且不恢复到空腹水平。如果随机血样浓度大于11mmol/L，也可论断为糖尿病。

测定血糖的方法主要有两种，即化学法和酶法。化学法具有操作简便、快速、试剂价廉等优点，但由于干扰较大，所以仍属不理想的方法。已糖激酶法以其高度特异性，方法灵敏、准确，干扰因素少等优点被公认为参考方法。我国临床检验中心推荐的葡萄糖氧化酶-过氧化物酶比色法（GOD-POD法）目前已广泛用于临床。本法分析性能与已糖激酶法相近，且试剂稳定、价格便宜、操作简便。酶法测血糖还可以标准化、程序化、宜用于自动分析仪。用酶制剂制成的试纸条或胶片，直接用毛细血管进行快速分析，方便了患者根据血糖浓度自行调节胰岛素的剂量，以监控糖尿病的胰岛素治疗。固相酶试片法还提高了酶制剂的稳定性，所以是大有发展前途的。

（二）尿糖的测定

正常人24小时由尿排出的葡萄糖少于0.5g，在常规尿葡萄糖检测时为阴性。只有当血糖浓度高于8.9-9.9mmol/L(160-180mg/dl)，超过肾小管重吸收能力时，尿糖试验才为阳性。所以将肾对葡萄糖的吸收能力用血糖浓度8.9-9.9mmol/L(160-180mg/dl)表示，即此值为正常肾糖阈。临床上有些糖尿病是由于受试者肾糖阈值低于正常人，如妊娠妇女由于肾糖阈值降低，可出现暂时性糖尿。而长期患糖尿病的患者其肾糖阈值可高于正常人。

尿糖测定已广泛用于对糖尿病的初判断，通常作为过筛程序的一部分。尿糖测定一般不需要准确定量，当尿糖浓度为5.55-11.1mmol/L时，应考虑糖尿病。尿标本以膀胱排空再饮水后30分钟为宜，这样更能准确地反映病人的代谢情况。

肾性尿糖是由于慢性肾炎、肾病综合征等疾病引起肾脏对糖的重吸收障碍而出现的尿糖，但病人血糖及糖耐量曲线基本正常，这与糖尿病性尿糖有根本的区别。

（三）口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT） OGTT是一种葡萄糖负荷试验，用以了解机体对葡萄糖的调节能力。当空腹血浆葡萄糖浓度在6-7mmol/L之间而又怀疑为糖尿病时，作此试验可以帮助明确诊断。 WHO标准化的OGTT是：试验前3日，每日食物中糖含量应不低于150g，且维持正常活动。影响试验的药物（表3-3）应在3日前停用。试验前病人应10-16小时不进食。坐位取血后5分钟内饮入250ml含75g无水葡萄糖的糖水，以后每隔30分钟取血1次，共4次，历时2小时。整个试验中不可吸烟、喝咖啡、喝茶或进食。儿童给予葡萄糖量为0.75g/kg体重。于采血的同时，每隔1小时留取尿液做尿糖半定量试验。必要时可适当延长血标本的收集时间，可长达口服葡萄糖后6小时。

表3-3　影响葡萄糖耐量的常用药物

可引起血糖升高的药物

可引起血糖降低的药物

咖啡因、儿茶酚胺、皮质醇类、阿密替林、呋喃苯胺酸（速尿）、氯噻酮、噻嗪类、氯压定、吲哚美辛（消炎痛）、口服避孕药、氟哌啶醇、碳酸锂

磺胺、磺酰脲、乙醇、水杨酸

盐

一般根据5次葡萄糖水平，以测定血糖的时间为横座标（空腹时为0时），血糖浓度为纵座标，绘制耐糖曲线。临床上常用的方法是清晨抽空腹血后，口服100g葡萄糖（或按1.5-1.75g/kg体重），再于给糖后0.5、1、2、3小时各取血1次，将测得的血糖按上述方法做耐糖曲线。本试验常用于协助诊断糖代谢紊乱的疾病。

⒈正常糖耐量

正常人由于存在精细的代谢调节机制，服糖后0.5-1小时血糖浓度暂时略有升高，耐糖曲线显示峰值＜10mmol/L，但尿糖阴性。1小时后血糖逐渐降低，一般2小时左右恢复至空腹3.9-6.7mmol/L水平。此种糖耐量曲线说明机体处理糖负荷的能力良好（图3-3）。

图3-3葡萄糖耐量曲线

⒉糖尿病性糖耐量

典型的糖尿病人糖耐量试验为：患者空腹血糖≥8.0mmol/L，高于正常值；服糖后血糖急剧升高，血糖增高的时间仍为0.5~1小时，但峰值超过10mmol/L，并出现尿糖；以后血糖浓度恢复缓慢，常常2小时以后仍高于空腹水平。说明病人处理摄入糖的能力降低。

此时重要的判断指标是服糖后2小时血糖浓度仍然高于空腹水平。对于早期糖尿病人，可只表现为OGTT后2小时血糖浓度仍高于8mmol/L。若空腹血糖正常而OGTT后2小时血糖大于11mmol/L，以及空腹血糖＞8mmol/L而OGTT2小时的血糖水平在8-10.9mmol/L者，均应诊断为糖尿病。

⒊糖耐量受损 如果非妊娠的成年人OGTT呈现空腹葡萄糖水平＜8.0mmol/L，服糖后60、90分钟的血糖≥11mmol/L（有人30分钟也可达此值）而2小时血糖值在8-11mmol/L之间则为轻度耐糖能力下降，称为亚临床或无症状的糖尿病。这些病人几年后可能有1/3恢复正常，1/3仍为糖耐量受损，1/3则转为糖尿病（每年约1％~5％）。近来发现，这些病人容易发生小血管合并症，如冠心病、脑血管病，而不会发生微血管合并症，如视网膜病、肾病。

耐糖试验受许多因素影响，如年龄、饮食、劳动、应激、药物、胃肠功能、标本采集和葡萄糖测定方法等。所以临床上要具体情况具体分析。

对于OGTT正常而有糖尿病家族史的病人，可以进行可的松OGTT，即在应激的同时再给予糖负荷，通过加强机体对胰岛素分泌的要求来提高耐糖试验的敏感性，用以观察机体有无潜在的耐糖缺陷。具体做法是，在第1次OGTT后给病人口服50mg醋酸可的松，6小时再服1次，两小时后进行第2次OGTT。年龄在50岁以下的受试者，若血糖浓度在60分钟时高于10.2mmol/L，90分钟高于9.4mmol/L，120分钟高于9.0mmol/L，表示有潜伏性糖尿病。若两次OGTT的血糖浓度相差2.9mmol/L以上，说明病人对皮质类固醇的影响很敏感。

50岁以上的老年人对葡萄糖的耐受能力有下降趋势，所以不宜作此类试验。对于老年人的OGTT结果的判断，要注意区别是正常老年伴有的变化，还是糖尿病所致。儿童糖尿病的诊断标准与成人相同，但儿童空腹血浆葡萄糖的正常值比成人高0.83mmol/L。

由于妊娠性糖尿病致先天畸形及胎儿死亡增多，所以对孕妇进行有否糖尿病的检测应予以重视，特别对肥胖、直系亲属有糖尿病、有流产、畸胎或滞胎历史的孕妇，更应进行OGTT，以便发现糖尿病，并及时进行治疗、控制。

糖耐量试验虽然可以反映机体近期糖代谢的情况，但由于采血次数较多给病人带来一定的痛苦。临床上对于血糖持续增高并伴有糖尿，再结合病史及体征能够确诊的病人，毋须再做OGTT。

⒋糖化蛋白的测定成人红细胞的血红蛋白（Hb）主要是HbA1，占90％以上，HbA2占2.5％，HbF占0.2％，其余为HbA3。HbA3为连接有已糖的HbA1，其中HbA3a占Hb总量的0.8％，HbA3b占1.6％，HbA3c占4％。凡连接有已糖的HbA1，统称为糖化血红蛋白（glycoseylated ，hemoglobin ，GHb）。HbA3a、HbA3b、HbA3c也可分别表示为HbA1a、HbA1b、 HbA1c。 HbA1a还可分为HbA1a1和 HbA1a2。HbA1c是Hbβ链的氨基末端缬氨酸残基与葡萄糖醛基通过非酶促反应缩合而成。HbA1a1是与1，6-二磷酸果糖结合，HbA1a2则是与6-磷酸葡萄糖结合形成的GHB。HbA1b的结构还不清楚。在四种GHb中HbA1c最多，占GHb总量的80％。有报道，正常人血液中HbA1c约占血红蛋白总量的5％-8％,而糖尿病时可达8％-30%。 GHb是在红细胞生存期间，HbA1与血中已糖（主要为葡萄糖）缓慢、连续的非酶促反应产物，为HbA1合成化学修饰的结果。GHb的形成取决于血糖浓度和作用时间，生成量与血中葡萄糖浓度成正比。红细胞平均寿命为120天，因此GHb的浓度反映测定日前2-3个月内受试者血糖的平均水平，而与血糖的短期波动无关。所以目前测定糖化血红蛋白，只作为糖尿病病人6-10周前血糖水平的定量指标。在新发生的糖尿病病人，临床检测只有血糖水平增高，而GHb正常；而未控制的糖尿病病人，则既有高血糖，也有GHb增多；在糖尿病已被控制的人群中，可见到血糖正常，GHb水平仍较高。这是因为GHb的形成与消失均需要数周时间。所以GHb水平不能反映近期的血糖水平，不能提供近期的治疗效果。但它是糖尿病长期监控的良好指标，尤其对IDDM和妊娠期性糖尿病的治疗监控有用。

血清白蛋白亦可糖基化，而且白蛋白的半寿期仅为19天。因此测定糖化白蛋白可了解糖尿病近二周的血糖水平，反映糖尿病治疗的较近期效果。 GHb的测定方法为：首先将红细胞样品在等渗盐溶液中放置一定时间以除去细胞中游离的葡萄糖，然后将细胞溶解并离心取上清液，进行离子交换层析。洗脱液用分光光度法在410nm处测吸收光度。在所测得的峰值中，HbA1a

、HbA1b和HbA1c均为GHb。在血红蛋白的电泳实验中，GHb为快动组分。

正常人GHb为6.5％±1.5％。临床上随机测GHb，若＜8％，多不考虑糖尿病；当所测的GHb＞9％，预报糖尿病的准确度约78%，灵敏度为68％，特异, 百拇医药

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