第三节　合理使用治疗药物监测应考虑的基本因素

http://www.100md.com 《临床生物化学和生物化学检验》

从理论上讲，通过TDM工作测定血药浓度，并应用前述药动学理论制定、调整剂量，对任何治疗药物都适用。但在实际工作中，某些药物如青霉素G、多数维生素等，由于本身安全范围大，不易产生严重毒性反应；另一些药物的治疗作用本身所致的生理、生化实验室指标的改变，就是可靠的用药剂量判断指征，如用抗凝血药肝素、双香豆素类时，对出、凝血功能的检测；此外，也出于经济上的考虑，并非所有治疗药物均要进行TDM。一般认为，对存在下列药效学、药动学或其他原因，并且其治疗作用、毒性反应呈血药浓度依赖性，而治疗血药浓度范围和中毒水平已确定的药物，应考虑进行TDM。

一、药效学原因

⒈安全范围狭窄，治疗指数低

一些药物的治疗浓度范围和最小中毒浓度十分接近，甚可重叠，极易中毒。只有根据TDM检测的血药浓度调整剂量，才能获得安全而有效的治疗效果。强心甙、大多数抗心律失常药、抗躁狂症药锂盐等，都存在这种情况。如普鲁卡因胺的有效血药浓度范围为4-10μg/ml，一般超过10μg/ml即可出现低血压及多种严重心律紊乱等毒性反应。

⒉以控制疾病发作或复发为目的的用药

此类用药的目的不是治疗已存在的疾病，而是巩固疗效或控制发作、复发，因此大多需长达数月或数年的长期用药。如苯妥英钠控制癫痫大发作，环孢素用于器官移植术后抑制排斥反应的发生。此时，除非病症重新出现或毒性反应发生，很难以临床疗效判断剂量是否得当。只有通过TDM将血药浓度控制在有效浓度范围内，以保证长期用药的有效性和安全性。

⒊不同治疗目的需不同血药浓度

某些药物随治疗目的不同，所需有效血药浓度将发生改变。如用地高辛治疗心房扑动或心房纤维性颤动时，大多数病人需血药浓度达2ng/ml左右或更高，而不会出现毒性反应；但同样的血药浓度在治疗慢性充血性心力衰竭时，不少患者将发生严重的心律紊乱等毒性反应。显然在这种情况下，借助TDM准确控制药物在治疗目的所需血药浓度范围，是十分必要的。

⒋药物过量中毒

多数药物过量中毒，依其特殊的毒性反应表现作出诊断不难。但对少数药物毒性反应表现和该药用以治疗的病症难以区分时，必须依赖于血药浓度检测帮助确诊。如苯妥英钠治疗癫痫，本身过量中毒时亦可致微搐；强心甙可用于治疗心衰和某些心律失常，但其中毒也可表现为心衰加重、出现多种心律紊乱，若仅凭临床表现判断为剂量不足而加大剂量，将会产生严重后果。另一方面，任何药物过量中毒，通过TDM将有助于监控抢救效果，评估预后。

二、药动学原因

⒈治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换

根据非线性动力学消除的特点，若某药按恒定剂量用药，可导致由一级消除动力学转化为零级，仍按此剂量继续用药，将不会达到稳态浓度，血药浓度将持续上升，直至中毒死亡。应根据TDM确定具体病人该药的Vm和Km，计算或调整所需的给药速度R，才能确保血药浓度维持在安全有效的稳态浓度。

⒉首过消除强及生物利用度差异大的药物

前面已谈到，在药物体内过程中，生物转化能力由于受遗传、环境及病理因素影响，个体差异巨大。这种差异对首过消除强的药物生物利用度的影响显而易见。如服用相同剂型及剂量的普萘洛尔后，不同个体间的血药浓度差异可达20倍。此外制剂的剂型、质量、胃肠功能状况、空腹或餐后用药等，均可影响药物的生物利用度，改变血药浓度。医学史上就曾有因中途换用同一厂家不同批号地高辛，发生大量中毒性反应的报告。

⒊存在影响药物体内过程的病理情况

很多病理情况都可影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。腹泻、呕吐将减少药物的吸收；肝脏疾病除降低对药物生物转化的能力外，还可因改变血浆蛋白浓度及比例，改变药物与血浆蛋白的结合率而影响药物的分布及滤过排泄；心衰、休克时血流动力学的改变，将对体内过程各环节都产生影响；肾功能减退，将对药物的排泄，特别是主要以原型药由肾排泄的药物产生明显影响；如肾功能衰竭时，链霉素的半寿期可从正常的2-3小时增加为50-110小时；烧伤时血浆外渗期和利尿期，对药物的分布和排泄以及肌注药物的吸收的不同影响，也是显而易见的。还必须指出，在治疗过程中当上述病理过程发生改变，势必产生相应的药动学参数改变，也应通过TDM调整计算，保证药物治疗的有效性和安全性。

⒋需长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药

现已知常用药物中，至少有200余种是肝细胞混合功能氧化酶系的诱导剂或抑制剂，如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、异烟肼等。长期使用这些药，对自身或合并使用的药物的生物转化将产生促进或抑制作用。而不少药物间在与血浆蛋白结合及肾小管分泌排泄上，存在竞争性抑制，同时使用可能产生相互影响。长期用药时，定期进行TDM工作，既可避免因剂量不足而延误病情，或过量产生慢性毒性，也可及时发现因任何影响体内过程的因素产生的血药浓度改变。

除上述药效学或药动学原因外，当药物治疗无效或未达预期疗效时，通过TDM可排除病人是否未按医嘱用药，或服用了假冒伪劣药品，或对该药产生耐受性所致。此外，当涉及某些医学法律问题时，TDM可提供客观依据。如使用氨基甙类抗生素治疗泌尿系统感染时出现肾衰，借助TDM结果，可明确肾衰是由于本身疾病发展还是用药过量所致的毒性作用。

表9-1列出了目前认为需要进行TDM的主要药物，将在本章第七节中进一步讨论

表9-1 需进行TDM的主要药物

分　　类

药　　　　品

强心甙

地高辛、洋地黄毒苷

抗心律失常药

利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋酮、因卡胺、异丙吡胺等

抗癫痫药

苯妥因铵、苯巴比妥、乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠

β受体阻断剂

普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔

平喘药

氨茶碱

抗抑郁药

丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等

抗躁狂症药

碳酸锂

解热镇痛药

阿司匹林、对乙酰氨基酚

抗生素

庆大霉素、链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、氯霉素等

抗恶性肿瘤药

甲氯蝶呤等

免疫抑制剂

环孢素

利尿药

呋塞米（速尿）

99-12-17 10:24 刘小琴

, http://www.100md.com

    百拇医药网 http://www.100md.com/Html/WestMed/book/060/207.htm