第三节单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞在动脉硬化中的作用
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《动脉粥样硬化与生物化学检验》
随着细胞分子生物学的进步，已经基本明确了在动脉粥样硬化时各种细胞相互剌激与应答的关系。病变时期，单核细胞、巨噬细胞在向内皮下层入侵的同时摄取变性的LDL使其自身泡沫化。淋巴细胞则分泌多种生物活性物质，加速动脉粥样硬化进程。
一、巨噬细胞与动脉粥样硬化进程的关系
动脉粥样硬化与胆固醇代谢有关已成共识，这些脂质沉积于动脉管壁、巨噬细胞吞噬这些脂质并逐渐泡沫化，动脉内膜、中膜平滑肌细胞增殖形成粥样斑块（如图11-3）。这个过程与炎症时的免疫应答类似，巨噬细胞在这一病变过程中起着主导作用。
图11-3 泡沫细胞透射电镜照片
二、血管内皮细胞与白细胞的相互作用
在动脉硬化过程中，单核细胞吸附于内皮细胞，并向内皮下层入侵分化引起内皮细胞也发生相应变化。没有单核细胞吸附的内皮细胞，可以通过自身的调节作用发挥抗血栓形成，保持血管疏通，维持血流流动。但在单核细胞吸附或侵入时，自身调节作用减弱或消失，这是诱发动脉硬化发生的重要因素之一。
最初的动脉硬化机制假说认为血小板最先吸附于血管壁，但后来动物实验证实这一假说是错误的，是白细胞和淋巴细胞首先吸附在内皮细胞上。白细胞附壁之后不再游离，这与其分泌的几种粘附蛋白密切有关，这些粘附蛋白属糖蛋白类，现已知有血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1），极迟抗原-4（very late antigen-4,VLA-4），淋巴细胞作用相关抗原-1（lymphocyte function-associated antigen-1，LFAA-1），这些因子可在白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和内毒素剌激下由白细胞合成和释放。有人认为LDL（low density lipoprotein）过氧化物亦有诱导其分泌的作用。
白细胞吸附和人侵血管壁时，还会释放多种生物活性因子如巨噬细胞会释放肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1、IL-6、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）、TGF-β等，T淋巴细胞合成和分泌干扰素-r（interferon-r,IFN-r）和集落剌激因子（colony stimulating factor,CSF）。同免疫反应一样，在动脉粥样硬化中，巨噬细胞和淋巴细胞进行了多种信息的传递和调控，其结果是平滑肌细胞和成纤维细胞增殖，细胞间质增厚（图11-4）。
图11-4 动脉粥样硬化灶内细胞间应答示意图
三、氧化型LDL在动脉硬化中的作用
已有许多证据说明低密度脂蛋白（LDL）被氧化后转变为氧化型LDL，这种变性LDL与动脉硬化有关，当脂质LDL在血液中蓄积时，被不明因素氧化，巨噬细胞对这种氧化LDL有极强的亲和力且无休止地摄取，导致巨噬细胞泡沫化。体内LDL的氧化修饰有几种说法，一般认为，它与胞内氧自由基产生有关，即细胞内产生的活性氧（O2-）能够氧化LDL。在动物实验中，口服丙丁酚能够抑制LDL氧化过程氧化LDL首先损害内皮细胞，继而使巨噬细胞泡沫化。有人认为它还能影响巨噬细胞花生四烯酸的代谢，又能诱发细胞释放多种生物活性因子，因此，被认为与动脉粥样硬化的各阶段密切相关，见图11-5。
图11-5 氧化LDL与动脉粥样硬化进展关系示意图
四、巨噬细胞泡沫化和脱泡沫化
巨噬细胞泡沫化是动脉硬化的一个重要因素，如果让泡沫化过程逆转对临床治疗动脉硬化有极其重要的意义。Goldstein认为氧化LDL促使巨噬细胞泡沫化的机制是巨噬细胞通过胞膜上氧化LDL受体，结合氧化LDL并转运至胞内，在胞内由溶酶体水解LDL，生成大量的游离脂肪酸和胆固醇。游离胆固醇在胆固醇酰基转移酶（ACAT）作用下与脂肪酸重新合成胆固醇酯贮存于细胞内。大量胆固醇酯等脂质的蓄积使胞内亚细胞器所占空间越来越小，被迫逐渐退化甚至消失-泡沫化。另一方面，存在于胞内的胆固醇酯可以被再分解成胆固醇和脂肪酸而反复循环，正常肝细胞可以通过这种方式调节体内胆固醇代谢。在细胞培养时，高密度脂蛋白（HDL）能够从巨噬细胞吸取游离胆固醇，由HDL转运到血浆，在卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）作用下催化生成胆固醇酯，后者被胆固醇酯转运蛋白（CETP）送至VLDL和LDL，由肝细胞摄取并代谢。HDL与巨噬细胞的相互作用机制尚不清楚，但可以肯定HDL能够阻止巨噬细胞泡沫化，从而阻止动脉粥样硬化。将HDL氧化形成氧化HDL后，后者能抑制HDL从巨噬细胞吸胆固醇，提示不仅是氧化LDL，氧化HDL也能促进动脉硬化的发展，见图11-6。
图11-6 巨噬细胞脱泡沫化与胆固醇的逆转运机制示意图
与炎症反应相比，动脉粥样硬化过程同样有多种免疫细胞参人，这些细胞及其释放的各种活性因子相互作用，形成血管硬化和抗硬化的复杂过程，要完全阐明这一过程，仍有待进一步研究。, 百拇医药