第八章排异反应及免疫抑制
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《临床肝移植》
器官移植成功的关键是对免疫排异反应的控制。自从环孢素应用于临床抗排异以来，大部分免疫排异反应已经能够得到有效的控制，使器官移植术后生存率得到了显著的提高。FK506的出现对慢性排异反应的治疗也带来了希望之光。
第一节 免疫抑制剂
一、肾上腺皮质激素
临床上最常用的肾上腺皮质激素是强的松和甲基强的松龙。皮质激素通过抑制淋巴因子白细胞介素的释放而起到抑制淋巴细胞的增殖和对外源性抗原反应的作用。同时，它的非特性免疫作用也减低了免疫排异反应的发生。其主要副作用为水肿、高糖血症、肌肉萎缩、行为异常、白内障和骨质疏松。
在大剂量皮质激素冲击后，由于骨髓中性粒细胞释放增多以及中性粒细胞往炎症部位迁移的减少，外周血中中性粒细胞大幅度增加，相反，外周血淋巴细胞、单核细胞则明显减少，嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞也明显减少。
二、硫唑嘌呤
硫唑嘌呤是一种嘌呤类抗代谢物，在体内分解产生巯嘌呤而发挥作用，它通过抑制核酸合成而起到抑制细胞增殖的作用。当机体受外来抗原的刺激时，硫唑嘌呤可以抑制淋巴细胞的增殖，特别是对T淋巴细胞抑制作用较强，除抑制淋巴细胞外，还可以抑制白细胞、红细胞和血小板的生成。硫唑嘌呤只能预防排异反应的发生，当排异反应发生时，硫唑嘌呤并无治疗作用。硫唑嘌呤最常见的副作用为血小板减少、白细胞减少、巨幼红细胞性贫血、胰腺炎和肝炎，口腔溃疡也常常出现。脱发也是硫唑嘌呤的常见副反应，但一般都是轻度和暂时性的。
别嘌呤醇可能性明显加重唑嘌呤的骨髓抑制作用，所以，如果需要别嘌呤醇时，硫唑嘌呤的剂量要减量，有时甚至要减至常规剂量的三分之一。
三、环孢素
环孢素是一种从真菌代谢产物中提取出来的免疫抑制剂，与激素和硫唑嘌呤相比，其免疫抑作用更具有选择性。它对Ｔ淋巴细胞的抑制作用远强于对B淋巴细胞的抑制作用，可以破坏白介素2的合成，阻止机体对外来抗原的反应。但它不影响抑制性T淋巴细胞的功能，也不破坏机体对细菌感染的抵抗力。其最主要的副作用为肾毒性。其他副反应有头痛、震颤、高血压、高胆固醇血症、高糖血症、毛发增生和牙龈肥大。
环孢素的吸收受众多因素的影响。胆汁是影响其吸收和排泄的一个重要因素，但环孢素的新剂型新出地明（neoral）的吸收已经不受胆汁的影响，且手术1年后停用皮质激素也不会增加排异反应的机会，不会引起高血糖，高胆固醇血症。该药在慢性胰腺炎、节段性回肠炎等有吸收障碍的病人中也能很好地吸收[1]。环孢素在肝脏的细胞色素P450系统内代谢，任何能增加此系统功能的药物均可以降低孢素的血液浓度，相反一些抗真菌药物和钙离子通过阻滞剂可以增加环孢素的血液浓度（表8-1）。
四、OKT3 OKT3是由小鼠产生的抗CD3的单克隆抗体，直接作用于T淋细胞表面的抗原决定簇CD3复合物。病人注射OKT3后，血液循环中的T淋巴细胞迅速下降。首剂用药后经常出现流感症状：头痛、寒战发热、恶心、腹泻和呼吸困难，严重的情况下可能出现癫痫，在机体液过负荷的情况下会引起肺水肿。在用药前30-60min给予抗组胺类药物或强的松可以预防这些副反应的发生。
用OKT3治疗时，T淋巴细胞也可能增殖，但其表面已经没有其发挥正常功能所需的CD3复合物。细胞亚群的检测对评估疗效有一定帮助。
使用OKT3后机体可以产生抗鼠抗体，同时使用环孢素和皮质激素可以减少抗鼠抗体的产生[2]。机体内抗鼠抗体的存在不影响OKT3的再次使用，但需要增加OKT3的剂量。
表8-1 与环孢素有交互作用的药物
抑制环孢素A代谢
促进环孢素A代谢
增加肾毒性
甲基强的松龙(methyprednisolone)
卡马西平(carbamazepine)
氨基糖甙类(aminoglycosides)
达那唑(danazol)
苯巴比妥(Phenobarbital)
两性霉素B(amphotericin B)
地尔硫卓(diltiazem)
苯妥英钠(phenytoin)
西咪替丁(cimetidine)
红霉素(erythromycin)
利福平(rifampin)
复方新诺明(cotrimoxazole)
氟康唑(fluconazole) TMX-sulfa
双氯灭痛(diclofenac)
伊曲康唑(itraconazole)
红霉素(erythromycin)
酮康唑(ketoconazole)
酮康唑(ketoconazole)
溴隐停(bromocriptine)
苯丙氨酸氮分(melphalan)
甲氧氯普胺(metoclopramide)
雷尼替丁(ranitidine)
尼卡地平(nicardipine)
万古霉素(vancomycin)
维拉帕米(verapamil) TMX-sulfa
五、免疫球蛋白ATG和ALG
抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和抗淋巴细胞免疫球蛋白（ALG）是将人淋巴细胞注射到马或兔身上产生的抗人胸腺细胞和淋巴细胞的多克隆抗体。注射ATG和ALG后，机体也可以产生抗抗体。它没有OKT3的首剂副作用，疗程限制在10-14d之间。
六、FK506 FK506是真菌的大环内脂类代谢产物，其结构与红毒素类似，FK506不但可以预防排异反应，而且也可以用于排异反应的治疗，它主要通过抑制白介素质2起作用。FK506的主要副作用是肾毒性，也会引起糖尿病，但不会引起高血压和高胆固醇血症，其抗排队异作用的强度为环孢素的100倍，口服时药物吸收对胆汗无依赖性。 抑制FK506代谢的药物都可以使血中FK506的浓度升高，相反，促进FK506代谢的药物会降低血中的FK506的浓度，也有一些药物会增强FK506的神经毒性和肾毒性（表8-2）。
七、MMF MMF（mycophenolate mofetil）是灰绿青霉素的产物，口服2h后，血浆中MMF即可达到峰值，并在体内转化成霉酚酸。霉酚酸通过抑制嘌呤合成起到抑T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖的作用，通过葡萄糖酸化而灭活。食物可以影响MMF的吸收，所以，应在空腹时给药。 MMF一般作为硫唑嘌呤的替代药物与其他免疫抑制剂联合用药，并已大量应用于肾植和心脏移植中，可以明显减少急性排异反应的发生率，对急性排异反应有尽有也有一定作用[3]。近来，MMF已经开始应用于肝移植病人。McDiarmid[4]用MMF治疗23例肝移植手术后对激素和OKF3均耐受的急性排异反应病人，21例有效，其中14例病人的急性排异完全得到控制，另7例急性排异明显减轻。也有MMF对治疗肝移植术后早期慢性排异反应有效的报道[5]。 MMF的剂量一般为1.0g,2次/d。其副反应主要表现为呕吐、腹泻和白细胞减少，还未见肝毒性和肾毒性的报道[3]。
表8-2 与FK506有交互作用的药物
抑FK506代谢
促进FK506代谢
增加肾毒性
增加神经毒性
环孢素（cyclosporine）
皮质类固醇（corticosteroids）
氨基糖甙类（aminoglycosides）
阿昔洛韦（acyclovir）
达那唑 （danazol）
苯妥英钠（phenytoin）
两性霉素B（amphotericin B）
环丙沙星（ciprofloxacin）
西咪替丁（cimetidine）
卡马西平（carbamazepine）
环孢素（cyclosporine）
更昔洛韦（gancyclovir）
红霉素（erythromycin）
利福平（rifampin）
顺氯氨铂（cisplatin）
泰能（imipenem）
氟康唑（fluconazole）
异烟胼（isoniazid）
万古霉素（vancomycin）
诺氟沙星（）
伊曲康唑（itraconazole）
苯巴比妥（phenobarbital）
诺氟沙星（norfloxacin）
酮康唑（ketoconazole）
强力霉素（doxycycline）
三乙酰竹桃霉素（troleandomycin）
尼卡地平（nicardipine）
维拉帕米（verapamil）
由于免疫抑制剂的副作用限制了其大剂量的使用，为了达到抑制排异反应的目的同时又降低药物的副作用，一般都采用环孢素和皮质激素联合用药的方案（二联法）。现在，越来越多的肝移植中心开始使用三联法，即除环孢素和皮质激素外，再加上硫唑嘌呤，这样能更有效地抑制排异反应和减少药物的副反应，也有的肝移植中心采用四联法，即在三联的基础上再加上ATG或ALG。最近有的肝移植中心已经将FK506作为一线抗排异药物。FK506作为一线抗排异药物时，一般与皮质激素联合用药。由于FK506与硫唑嘌呤合用可能导致过度免疫抑制，所以，使用FK506时，一般不同时使用硫唑嘌呤。, 百拇医药