第二节 急性炎症
炎症通常可依病程经过分为两大类：急性炎症(acute inflammation)和慢性炎症(chronic inflammation)。急性炎症起病急骤，持续时间短，仅几天到一个月，以渗出病变为其特征，炎症细胞浸润以粒细胞为主。慢性炎症持续时间较长，常数月到数年，常以增生病变为主，其炎症细胞浸润则以巨噬细胞和淋巴细胞为主。
鉴于抵抗病原微生物的两种主要成分，即白细胞和抗体均靠血液运输，因而在急性炎症中血液动力学改变、血管通透性增高和白细胞渗出这三种改变十分明显。结果造成富含蛋白质的渗出液、纤维蛋白及白细胞在损伤部位的血管外间隙积聚。这就是急性炎症病理组织学的主要特征。
一、血液动力学改变
组织受损伤后的微循环很快发生血液动力学变化，即血液的血管口径的改变，病变发展速度取决于损伤的严重程度。血液动力学的变化一般按下列顺序发生(图5-1)。
1.细去脉短暂收缩 损伤发生后迅即发生短暂的细动脉收缩,持续仅几秒钟。其机制可能是神经源性的，但某些化学介质也能引起血管收缩。
2.血管扩张、血流加速 先累及细动脉，随后导致更多微血管床开放，局部血流量增加，此乃急性炎症早期血液动力学改变的标志，也是局部红、热的原因。
血管扩张的发生机制与神经和体液因素均有关。神经因素即所谓轴突反射。以炎症介质所代表的体液因素对血管扩张的发生起更为重要的作用。
3.血流速度减慢 血流速度减慢是微血管通透性升高的结果。富含蛋白质的液体向血管外渗出导致血管内红细胞浓集和粘稠度增加。最后扩张的小血管内挤满了红细胞，称为血流停滞(stasis)。
4.白细胞附壁 随血流停滞的出现，微血管血液中的白细胞，主要是中性粒细胞始边集(leukoctytic margination)并与内皮细胞粘附，这一现象称为白细胞附壁。随后白细胞借阿米巴样运动游出血管进入组织间隙。
血液动力学变化所经历的时间与刺激的种类和强度有关。极轻度刺激所引起的血流加快仅持续10～15分钟，然后逐渐恢复正常；轻度刺激下血流加快，可持续几小时，接着血流变慢，甚至停滞；较重刺激下可在15～30分钟出现血流停滞，而严重损伤常仅需几分钟就可出现血流停滞。此外，局部血液动力学改变还与距离损伤因子远近有关，例如皮肤烧伤病灶的中心可能已发生了血流停滞，而周边部的血管尚处于扩张状态。
正常血流
血管扩张，血流加快
血管进一步扩张，血流开始变慢，血浆渗出
血流变慢，白细胞游出血管外
血流显著变慢，除白细胞游出外，红细胞漏出
图5-1 血液动力学变化模式图
二、血管通透性升高
炎性水肿除了在炎症的最早阶段是由于血管扩张、血流速度加快导致流体静力压升高、血浆超滤，使基本不含蛋白质的液体从毛细血管滤出所致外，富含蛋白质的渗出液的产生则主要是由血管通透性增加造成的。由于大量蛋白质从血浆到达血管外间质，使血浆胶体渗透压降低，而组织胶体渗透压升高，使更大量液体聚集在间质内，从而形成炎性水肿或浆膜腔炎性积液。
微循环血管通透性的维护，主要依赖于内皮细胞的完整性。在炎症过程中，下列机制可引起血管通透性的增加(图5-2)。
1.内皮细胞收缩 在组胺、缓激肽和其它炎症介质与内皮细胞受体结合后，可迅速引起内皮细胞收缩，致使内皮细胞间形成宽约0.5～1.0μm的缝隙。由于这些炎症介质的半寿期较短仅15～30分钟，故这种反应被称为速发短暂反应(immediate transient response)。此反应仅累及20～60μm口径的细静脉，而细动脉和毛细血管不受累。抗组胺药物能抑制此反应。
2.直接内皮损伤 如严重烧伤和化脓菌感染等严重刺激可直接造成内皮细胞损伤，使之坏死和脱落。血管通透性增加发生迅速，并在高水平上持续几小时到几天，直至受损血管内形成血栓，此过程被称作速发持续反应(immediate-sustained response)。细动脉、毛细血管和细静脉各级微循环血管均可受累。
轻、中度热损伤、X线和紫外线损伤以及某些细菌毒素所引起的内皮细胞直接损伤等则发生较晚，常在2～12小时之后，但可持续几小时到几天，称为迟发持续反应(delayed prolonged response)。此反应仅累及毛细血管和小静脉。
图5-2 血管通透性增加的四种机制模式图
左上图示内皮细胞收缩，累及细静脉；
右上图示直接损伤内皮细胞, 累及全部微循环；
左下图示白细胞介导之内皮损伤，主要累及细静脉和毛细血管；
右下图示再生内皮细胞,主要累及毛细血管
3.白细胞介导的内皮损伤 在炎症的早期，白细胞附壁并与内皮细胞粘附，引起白细胞的激活，释放具有活性的氧代谢产物和蛋白水解酶。后者可引起内皮细胞的损伤或脱落，使血管通透性增加。
4.新生毛细血管壁的高通透性在修复过程中所形成的新生毛细血管芽，其内皮细胞连接发育不成熟，可说明愈复性炎症中的液体外渗和水肿。
应该指出，上述四种机制在对某些刺激的反应过程中均发挥其作用。例如在热损伤的不同阶段，血管通透性增加所导致的液体外渗，可由化学介质造成的内皮细胞收缩、白细胞介导的内皮损伤、内皮的直接损伤和新生毛细血管壁的通透性引起。 不同化介质可能相继被激活，从而导致持续反应。
局部炎性水肿可稀释毒素，减轻对局部的损伤作用；为局部浸润的白细胞带来葡萄糖、氧等营养物质，并带走代谢产物；渗出物所含的抗体和补体等物质，有利于消灭病原体；渗出物中的纤维蛋白原所形成的纤维素交织成网，一方面可限制病原微生物的扩散，使病灶局限化，另一方面也有利于吞噬细胞发挥吞噬作用，在炎症的后期纤维素网还可成为修复的支架，并有利于纤维母细胞产生胶原纤维；渗出物中的病原微生物和毒素随淋巴液被携带到局部淋巴结，可刺激机体产生细胞和体液免疫。
但如果渗出液过多，则可影响器官功能和压迫邻近器官，例如肺胞内渗出物堆集可影响换气功能，心包和胸腔积液可压迫心、肺、严重的喉头水肿可引起窒息，等等。纤维素性渗出物如果不能被完全吸收，则发生机化，例如在肺可引起肺肉质变在浆膜腔可引起浆膜粘连甚至浆膜腔闭锁。
三、白细胞的渗出和吞噬作用
炎症反应的最重要功能是将炎症细胞输送到炎症局部，白细胞的渗出是炎症反应最重要的特征。中性粒细胞和单核细胞渗出可吞噬和降解细菌、免疫复合物和坏死组织碎片，构成炎症反应的主要防御环节。但白细胞也可通过释放酶、化学介质和毒性自由基等，引起组织损伤并可能延长炎症过程。
白细胞的渗出过程是极其复杂的，经过附壁、粘着、游出和趋化作用等阶段到达炎症灶，在局部发挥重要的防御作用。
1.附壁 随着血管扩张、血管通透性增加和血流缓慢，白细胞离开轴流，并沿内皮滚动。此时内皮细胞表面衬覆一层滚动的白细胞，犹如在人行道上前进的人群。最后白细胞粘附于血管内皮细胞。
2.粘着 虽然多种因素影响着内皮细胞与白细胞的粘着，诸如内皮细胞和白细胞表面负电荷被中和而相互排斥力下降，二价阳离子桥接内皮细胞与白细胞而促进粘着等，但现在明了这种粘着是内皮细胞和白细胞表面粘附分子(adhesion motecule)相互识别引起的。炎平可使内皮细胞和炎症细胞表达新的粘附分子，增加粘附分子的数目和增强彼此的亲合性。
某些因子作用于内皮细胞，而另一些作用于白细胞，还有一些作用于两者，促进粘附分子的表达。
(1)白细胞表面粘附分子的表达：在补体C5a作用下白细胞增加三种整合蛋白类糖蛋白的表达。整合蛋白是由不同的α单位和β亚单位构成的异二聚体，具有广泛的生物功能。促进白细胞与内皮细胞粘着而表达于白细胞的整合蛋白包括LFA-1、MAC-1和P150-95(即CD11/CD18复合物)。C5a不仅可促进这三种整合蛋白的表达，还可改变其构象而增加与配体的亲合性。
(2)内皮细胞表面粘附分子的表达：在内皮细胞表面MAC-1和LFA-1的配体是细胞间粘附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)。在IL-1和其它一些炎症介质的作用下，内皮细胞可增加细胞表面粘附分子的表达。高表达内皮细胞白细胞粘附分子1(endothelial leukocyte adhesion molecule 1，ELAM-1)可促进中性粒细胞的粘着；高表达ICAM-1促进中性粒细胞和淋巴细胞的粘着；血管细胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule1，VCAM-1)促进淋巴细胞和单核细胞粘着。
(3)肿瘤坏死因子(TNF)则可促进内皮细胞和白细胞粘附分子的表达。
3.游出和趋化作用 白细胞通过血管壁进入周围组织的过程称为游出(emigration)。粘着于内皮细胞表面的白细胞沿内皮表面缓慢移动，在内皮细胞连接处伸出伪足，整个白细胞逐渐以阿米巴运动方式从内皮细胞缝隙逸出，到达内皮细胞和基底膜之间，最终穿过基底膜到血管外(图5-3)。用电子显微镜可追踪此游出轨 迹。一个白细胞通常需2～12分钟才能完全通过血管壁。中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞都是以此种阿米巴运动方式游出的。血管壁受严重损伤时红细胞也可漏出，但这是个被运过程，是流体静压力把红细胞沿白细胞游出的途径或内皮细胞坏死崩解的裂口推出血管外。
图5-3 中性粒细胞的附壁和游出
注入致炎因子(毒素)10小时后的局部小静脉，可见四个中性粒细胞，1.中性粒细胞与多个红细胞(RBC)位于血管腔内，2.中性粒细胞正穿过血管壁到达血管外，3.中性粒细胞位于内皮细胞(E)和周细胞(P)之间，4.中性粒细胞游出达到血管外×4000
炎症的不同阶段，游出的白细胞也不同。在急性炎症的早期，中性粒细胞首先游出。48小时后组织内则以单核细胞浸润为主，其原因首先在于中性粒细胞的寿命短，经24～48小时中性粒细胞崩解消失，而单核细胞在组织内存活时间长；中性粒细胞停止游出后，单核细胞仍可持续游出；第三个因素为在炎症的不同阶段所激活的趋化因子不同。现已证实中性粒细胞能释放单核细胞趋化因子，因此中性粒细胞游出后必然引起单核细胞的游出。此外，由于致炎因子不同，渗出的白细胞也不同：常见的葡萄球菌和链球菌感染，以中性粒细胞渗出为主；病毒感染以淋巴细胞为主；在一些过敏反应，则以嗜酸性粒细胞渗出为主。
趋化作用(chemotaxis)是指白细胞向着化学刺激物所在部位作定向移动，移动速度约每分钟5～20μm。这些化学刺激物称为趋化因子。研究白细胞的趋化作用可采用微孔滤膜Boyden小室技术的和显微缩时摄影技术记录白细胞的运动轨迹。研究发现，趋化因子的作用是有特异性的，有些趋化因子只吸引中性粒细胞，而另一些趋化因子则吸引单核细胞，或嗜酸性粒细胞等。此外，不同细胞对趋化因子的反应能力也不同。粒细胞和单核细胞对趋化因子的反应较显著。而淋巴细胞对趋化因子的反应则较弱。
一些外源性和内源性化学物质具有趋化作用。常见的白细胞趋化因子包括可溶性细菌产物、补体系统成分(特别是C5a)和花生四烯酸经脂质加氧酶途径的代谢产物(特别是白细胞三烯B4)等。单核细胞还对中性粒细胞的衍生物、致敏淋巴细胞所释放的因子及纤维粘连蛋白断片起趋化反应。在Ⅰ型变态反应中，IgE致敏的肥大细胞或嗜碱性粒细胞在同种抗原的刺激下，可释放过敏反应嗜酸性粒细胞趋化因子(EFC-A)，致使嗜酸性粒细胞积聚。此外致敏淋巴细胞释放的因子和C5a也是嗜酸性粒细胞的趋化因子。
白细胞如何“发现”趋化因子，趋化因子又如何引起白细胞定向运动？首先，白细胞表面有趋化因子的受体，在各种趋化因子与其特异性受体结合后可引起一系列信号传导通路成分的改变，尽管其全部机制并未彻底揭开。在趋化因子与白细胞表面的受体激活后可激活磷脂酶C，导致4,5二磷酸磷脂酰肌醇水解，产生三磷酸肌醇和二乙酰基甘油，进而使细胞内游离钙离子升高，首先是细胞内储存钙释放，然后是细胞外钙离子通过钙通道进入细胞内。由于细胞内钙离子浓度升高，细胞内便组装可引起细胞运动的收缩成分。此外在趋化因子与受体结合后还能激活磷脂酶A2，后者将细胞膜磷脂转换成花生四烯酸。二乙酰基甘油通过激活蛋白激酶C在白细胞激活的不同阶段、脱颗粒和分泌过程中发挥作用。
4.白细胞在局部的作用 游出的白细胞在炎症灶局部发挥吞噬作用(phagocytosis)和免疫作用，能有效地杀伤病原微生物，因而成为炎症防御反应中极其重要的一环。
(1)吞噬作用：吞噬作用是指白细胞游出到炎症灶，吞筮病原体以及组织碎片的过程。完成此功能的吞噬细胞主要有两种；中性粒细胞和巨噬细胞，其吞噬异物的过程基本相同，但其结构和化学成分则有所不同。
1)吞噬细胞的种类：中性粒细胞直径10～12μm，胞核呈杆状或分叶状，通常为2～5叶，叶间有染色质丝相连，核染色质呈块状，着色深。细胞浆内富含中性颗粒，相当于电镜下的溶酶体。在电镜下，中性颗粒可分为嗜苯胺蓝颗粒和特异性颗粒两种。前者又称嗜天青颗粒，体积较大、电子密度高，约占全部颗粒的10%～20%。含有酸性水解酶、中性蛋白酶、髓过氧化物酶、阳离子蛋白、溶菌酶及磷脂酶A2等。特异性颗粒较小、电子密度较低，占全部颗粒的80%，含有溶菌酶、磷脂酶A2、乳铁蛋白及碱性磷酸酶等。
炎症灶内的巨噬细胞，大多来自血液的单核细胞, 直径为14～17μm。细胞核呈肾形或弯曲折叠的不规则形，染色质颗粒纤细而疏松，故着色较浅。胞浆较丰富，内有大小、致密度和形态均不一致的溶酶体，富含酸性磷酸酶和氧化酶。巨噬细胞受外界刺激能被激活，表现为细胞体积增大，细胞表面皱襞增多，线粒体和溶酶体增多， 其功能也相应增强。
2)吞噬过程：包括识别和粘着、吞入及降解三个阶段。
①识别和粘着：在无血清存在的条件下,吞噬细胞很难识别并吞噬细菌。因为在血清中存在着调理素(opsonin)，即一类能增强吞噬细胞吞噬活性的血清蛋白质，主要是IgG和C3b。吞噬细胞藉其表面的Fc受体和C3b(C3bi或Mac-1)，能识别被抗体或补体包被的细菌，经抗体或补体与相应受体结合，细菌就被粘着在吞噬细胞的表面(图5-4)。
②吞入：细菌粘着于吞噬细胞表面之后，吞噬细胞乃伸出伪足，随伪足延伸和互相吻合，形成由吞噬细胞包围吞噬物的泡状小体，谓之吞噬体(phagosome)。吞噬体逐渐脱离细胞膜进入细胞内部，并与初级溶酶体融合，形成吞噬溶酶体(phagolysosome)，溶酶体内容物倾注其中，细菌在吞噬溶酶体内被杀伤、降解。
③杀伤和降解：进入吞噬溶酶体的细菌主要是被具有活性的氧化代谢产物杀伤的。吞噬过程使白细胞的耗氧量激增，可达正常消耗量的2～20倍，并激活白细胞氧化酶(NADPH氧化酶)，后者使还原型辅酶Ⅱ( NADPH)氧化而产生超氧负离子(O2-)。
大多数超氧负离子经自发性歧化作用转变为H2O2。在中性粒细胞的嗜天青颗粒中存在着髓过氧化物酶(MPO)，在有氯化物存在的条件下，该酶可将H2O2还原生成次氯酸HOCL·)(图5-5)。
HOCL·是强氧化剂和杀菌因子。羟自由基是另一种杀菌因子。
图5-4吞噬过程示意图
示吞噬细胞的识别和吞入
图5-5 吞噬细胞的氧化代谢活性产物杀菌机制图解
氧代谢产物可通过下列途径杀菌：
①与细菌细胞膜磷脂分子中的高度不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，导致细胞膜的生理状态破坏，细胞膜对阳离子的通透性升高。细菌内游离钙离子浓度的升高，可激活钙依赖性磷脂酶和某些蛋白激酶，从而造成细菌的损伤和死亡。
②与氨基酸、蛋白质和糖分子上的某些反应基因发生氧化还原反应，使具有重要生理功能的酶失去活性，一些大分子物质改变其物理和生物学特性。
③可穿过细胞膜进入细胞内部，与细菌内部分子起作用。
④与细菌的DNA发生反应，促进姐妹染色单体交换。此外脂质过氧化物在分解过程中产生丙二醛，后者与DNA发生交联，从而影响DNA复制，阻断细菌繁殖，最后导致细菌死亡。
因此，H2O2-MPO-CL-系统是最有效的杀菌系统，其杀菌效能比单独H2O2强50倍，而且对细菌、真菌、支原体和病毒均有杀伤效应。
白细胞颗粒中那些不依赖氧的物质也能杀伤病原体，包括增加细菌通透性蛋白(bacterial permeability-increasing protein，即BPI蛋白)、溶菌酶(水解细胞之细胞壁)、乳铁蛋白和一组新发现的富含精氨酸的阳离子蛋白质，后者能溶解细菌细胞壁，被称作杀菌(phagocytin)或防御素(defensins)。吞噬作用完成后，吞噬溶酶体内的pH降至4～5，其内的酸性水解酶就可在此种合适的的pH环境下发挥降解细菌的作用。
通过吞噬细胞的上述杀伤作用，大多数病原微生物被杀伤。但有些细菌，在白细胞内处于静止状态，仍具有生命力和繁殖力，如结核杆菌，一旦机体抗抵力下降，这些病原体又能繁殖，并可随吞噬细胞的游走而在体内播散。生活在吞噬细胞内的细菌难以受到抗生素和机体防御机制的影响，故很难在机体内消灭。
(2)免疫反应：免疫反应需淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞的协同作用。淋巴细胞大小不一，直径6～16μm。胞核圆形或卵圆形，核的一侧常有小凹陷，核染色质呈致密块状，故着色深。胞浆少，可见少数不含过氧化酶的嗜苯胺蓝颗粒。淋巴细胞又分为T细胞和B细胞。浆细胞形状特殊，呈一端稍粗的卵圆形，核呈圆形，
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