第十三节 肿瘤的病因学和发病学

肿瘤病因学研究引起肿瘤的始动因素，肿瘤发病学则研究肿瘤的发病机制与肿瘤发生的条件。要治愈肿瘤和预防肿瘤的发生，关键问题是查明肿瘤的病因及其发病机制。

关于肿瘤的病因学和发病学，多年来进行了广泛的研究，虽然至今尚未完全阐明，但近年来分子生物学的迅速发展，特别是对癌基因和肿瘤抑制基因的研究，已经初步揭示了某些肿瘤的病因与发病机制，例如伯基特淋巴瘤和人类T细胞白血病/淋巴瘤。目前的研究表明，肿瘤从本质上说是基因病。引起遗传物质DNA损害(突变)的各种环境的与遗传的致癌因子可能以协同的或者序贯的方式，激活癌基因或(和)灭活肿瘤的抑制基因，使细胞发生转化(transformation)。被转化的细胞可先呈多克隆性增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程(progression)，其中一个克隆可相对无限制地扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆(异质性)，从而获得浸润和转移的能力(恶性转化)，形成恶性肿瘤。图7-19示肿瘤的病因和发病机制模式。

图7-19 肿瘤的病因和发病机制模式图(采自Kumar，稍改)

一、肿瘤发生的分子生物学基础

1.癌基因

(1)原癌基因、癌基因及其产物：现代分子生物学的重大成就之一是发现了原癌基因(proto-oncogene)和原癌基因具有转化成致癌的癌基因(oncogene)的能力。Bishop和Varmus因为在这方面的贡献而获得1989年的诺贝尔奖。

癌基因是首先在逆转录病毒(RNA病毒)中发现的。含有病毒癌基因的逆转录病毒能在动物迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞。后来在正常细胞的DNA中也发现了与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列。被称为细胞癌基因。如ras,myc等。由于细胞癌基因在正常细胞中乃以非激活的形式存在，故又称为原癌基因。原癌基因可以由于多种因素的作用使其结构发生改变，而被激活成为癌基因。

原癌基因编码的蛋白质大多是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板衍生生长因子(PDGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、表皮细胞生长因子受体(EGF-R)、重要的信号转导蛋白质(如酪氨酸激酶、丝氨酶-苏氨酸激酶等)以及核调节蛋白(如转录激活蛋白)等。表7-4示常见的癌基因及其产物。

表7-4 几种常见的癌基因及其激活方式和相关的人类肿瘤

(采自Basic Pathology；1992)

(2)原癌基因的激活：原癌基因在各种环境的或遗传的因素作用下，可发生结构改变(突变)而变为癌基因；也可以是原癌基因本身结构没有改变，而是由于调节原癌基因表达的基因发生改变使原癌基因过度表达。以上基因水平的改变可继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。引起原癌基因突变的DNA结构改变包括点突变(如90%的胰腺癌有ras 基因的点突变)、染色体易位(如伯基特淋巴瘤的t(8∶14)，慢性粒细胞白血病的Phl染色体)、插入诱变、基因缺失和基因扩增(如神经母细胞瘤的N-myc原癌基因可复制成多达几百个拷贝，在细胞遗传学上表现为染色体出现双微小体和均染区)。癌基因编码的蛋白质(癌蛋白)与原癌基因的正常产物相似，但有质或量的不同。通过生长因子或生长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与DNA结合的转录因子等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化，成为肿瘤细胞。

2.肿瘤抑制基因 与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反，在正常情况下存在于细胞内的另一类基因——肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。若其功能丧失则可能促进细胞的肿瘤性转化。由此看来，肿瘤的发生可能是癌基因的激活与肿瘤抑制基因的失活共同作用的结果。目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和P53基因。它们的产物都是以转录调节因子的方式控制细胞生长的核蛋白。其它肿瘤抑制基因还有神经纤维瘤病-1基因、结肠腺瘤性息肉基因、结肠癌丢失基因和Wilms瘤-1等。

(1)Rb基因：Rb基因随着对一种少见的儿童肿瘤——视网膜母细胞瘤的研究而最早发现的一种肿瘤抑制基因。Rb基因的纯合子性的丢失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。Rb基因定位于染色体13q14，编码一种核结合蛋白质(P105-Rb)。它在细胞核中以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。活化的Rb蛋白对于细胞从G₀/G₁期进入S期有抑制作用。当细胞受到刺激开始分裂时，Rb 蛋白被磷酸化失活，使细胞进入S期。当细胞分裂成两个子细胞时，失活的(磷酸化的)Rb蛋白通过脱磷酸化再生使子细胞处于G₁期或G₀的静止状态。如果由于点突变或13q14的丢失而使 Rb基因失活，则Rb蛋白的表达就会出现异常，细胞就可能持续地处于增殖期，并可能由此恶变。

(2)p53基因：p53基因定位于17号染色体。正常的p53蛋白(野生型)存在于核内，在脱磷酸化时活化，有阻碍细胞进入细胞周期的作用。在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有p53基因的点突变或丢失，从而引起异常的p53蛋白表达，而丧失其生长抑制功能，从而导致细胞增生和恶变。近来还发现某些DNA病毒，例如HPV和SV-40，其致癌作用是通过它们的癌蛋白与活化的Rb蛋白或p53蛋白结合并中和其生长抑制功能而实现的。

3.多步癌变的分子基础 恶性肿瘤的发生是一个长期的、多因素造成的分阶段的过程，这已由流行病学、遗传学和化学致癌的动物模式所证明。近年来的分子遗传学研究从癌基因和肿瘤抑制基因的角度为此提供了更加有力的证明。单个基因的改变不能造成细胞的完全恶性转化，而是需要多基因的改变，包括几个癌基因的激活和两个或更多肿瘤抑制基因的丧失。以结肠癌的发生为例，在从结肠上皮过度增生到结肠癌的演进过程中，关键性的步骤是癌基因以及肿瘤抑制基因的丧失或突变。这些阶段梯性积累起来的不同基因分子水平的改变，可以在形态学的改变上反映出来(图7-20)。

图7-20 结直肠癌通过上皮增生-腺瘤-癌的阶梯性的演进的分子生物学和形态学改变的关系 (采自Kumar)

二、环境致癌因素及其致癌机制

1.化学致癌因素 现已确知的对动物有致癌作用的化学致癌物约有1000多种，其中有些可能和人类癌瘤有关。对化致癌物的研究表明：①各种化学致癌物在结构上是多种多样的。基中少数不需在体内进行代谢转化即可致癌，称为直接作用的化学致癌物，如烷化剂。绝大多数则只有在体内(主要是在肝)进行代谢，活化后才能致癌，称为间接作用的化学致癌物或前致癌物，其代谢活化产物称终末致癌物。如3,4-苯并芘是间接致癌物，其终末致癌物是环氧化物；②所有的化学致癌物在化学上都具有亲电子结构的基团，如环氧化物、硫酸酯基团等。它们都与细胞大分子的亲核基团(如DNA分子中的鸟嘌呤的N-7、C-8, 腺嘌呤的N-1、N-3，胞嘧啶的N-3等)共价结合，形成加合物，导致DNA的突变。化学致癌物大多数是致突变剂(mutagens)；③某些化学致癌物的致癌作用可由其它无致癌作用的物质协同作用而增大。这种增加致癌效应的物质称为促癌物(promoter)，如巴豆油、激素、酚和某些药物。致癌物引发初始变化称为激发作用(initiation)，而促癌物的协同作用称为促进作用(promotion)。据此，Berenblum(1942)提出致癌过程的第二阶段学说，即激发和促进两个过程。现在认为激发过程是由致癌物引起的不可逆的过程，使得一种原癌基因(如ras基因)突变性活化，这种突变可遗传给子代细胞；促进过程据目前研究，可能是由于促癌剂(如巴豆油)是细胞内信号转导通道的关键性成分——蛋白激酶C的活化剂，并且能使某些细胞分泌生长因子所致。因此促进作用能促使突变的细胞克隆性生长、抑制其正常分化，最后在附加突变的影响下形成恶性肿瘤。此学说在预恶性肿瘤具有现实意义，因为激发过程是很短暂的，大多不可逆转，而促进过程则很长，一般需10～20年。因此，如能减少环境中的促癌因子，亦可有效地预防恶性肿瘤的发生。

主要的化学致癌物质有以下几类：

(1)间接作用的化学致癌物：

1)多环芳烃：存在于石油、煤焦油中。致癌性特别强的有3,4-苯并芘，1,2,5,6-双苯并蒽，3-甲基胆蒽及9,10-二甲苯蒽等。这些致癌物质在使用小剂量时即能在实验动物引起恶性肿瘤，如涂抹皮肤可引起皮肤癌，皮下注射可引起纤维肉瘤等。3,4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，还可由于有机物的燃烧而产生。它存在于工厂排出的煤烟、烟草点燃后的烟雾中。近几十年来肺癌的发生率之日益增加，公认与吸烟和工业城市严重的大气污染有密切关系。此外，据调查，烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳烃，这可能和某些地区胃癌的发病率较高有一定关系。多环芳烃在肝经细胞色素氧化酶P450系统氧化成环氧化物，后者以其亲电子基因(不饱和的C-C键)与核酸分子以共价健结合而引起突变。

2) 芳香胺类与氨基偶氮染料：致癌的芳香胺类，如乙荼胺、联苯胺、4-氨基联苯等，与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高有关。氨基偶氮染料，如以前在食品工业中曾使用过的奶油黄(二甲基氨基偶氮苯，可将人工奶油染成黄色的染料)和猩红，在动物实验可引起大白鼠的肝细胞性肝癌。以上两类化学致癌物主要在肝代谢。芳香胺的活化是在肝通过细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成羟胺衍生物，然后与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖苷酸从泌尿道排出，并在膀胱水解释放出活化的羟胺而致膀胱癌。

3)亚硝胺类：亚硝胺类物质致癌谱很广，可在许多实验动物诱发各种不同器官的肿瘤。但是近年来引起很大兴趣的主要是可能引起人体胃肠癌或其它肿瘤。亚硝酸盐可作为肉、鱼类食品的保存剂与着色剂进入人体；也可由细菌分解硝酸盐产生。在胃内的酸性环境下，亚硝酸盐与来自食物的各种二级胺合成亚硝胺。我国河南林县的流行病学调查表明，该地食管癌发病率很高与食物中的亚硝胺高含量有关。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化，形成有很强的反应性的烷化碳离子而致癌。

4)真菌毒素：黄曲霉菌广泛存在于高温潮湿地区的霉变食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素有许多种，其中黄曲霉毒素B1(aflatoxin B1)的致癌性最强，据估计其致癌强度比奶油黄大900倍，比二甲基亚硝胺大75倍，而且化学性很稳定，不易被加热分解，煮熟后食入仍有活性。黄曲霉毒素B1的化学结构为异环芳烃，在肝通过肝细胞内的混合功能氧化酶氧化成环氧化物而致突变。这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。我国和南非肝癌高发区的调查都显示黄曲霉毒素B1在食物中的污染水平与肝癌的发病率有关。但这些地区同时也是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区。在HBV感染与黄曲霉毒素B1污染之间的关系方面，分子生物学的研究表明，黄曲霉毒素B1的致突变作用是使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性，而HBV感染所致的肝细胞慢性损伤和由此引起的肝细胞持续再生为黄曲霉毒素B1的致突变作用提供了有利的条件。因此HBV感染与黄曲霉毒素B1的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。此外，也已证明，在我国食管癌高发地区居民食用的酸菜中分离出的白地霉菌，其培养物有促癌或致癌作用。

(2)直接作用的化学致癌物：这类化学致癌物不需要体内代谢活化即可致癌，一般为弱致癌剂，致癌时间长。

1)烷化剂与酰化剂：例如抗癌药中的环磷酰胺、氮芥、本丁酸氮芥、亚硝基脲等。这类具有致癌性的药物可在应用相当长时间以后诱发第二种肿瘤，如在化学治疗痊愈或已控制的白血病、何杰金淋巴瘤和卵巢癌的病人，数年后可能发生第二种肿瘤，通常是粒细胞性白血病。某些使用烷化剂的非肿瘤病人，如类风湿性关节炎和Wegener肉芽肿的病人，他们发生恶性肿瘤的机率大大高于正常人。因此这类药物应谨慎使用。

2)其它直接致癌物：金属元素对人类也有致癌的作用，如镍、铬、镉、铍等，如炼镍工人中，鼻癌和肺癌明显高发；镉与前列腺癌、肾癌的发生有关；铬可引起肺癌等。其原因可能是金属的二价阳离子，如镍、镉、铅、铍、钴等，是亲电子的，因此可与细胞大分子，尤其是DNA反应。例如镍的二价离子可以使多聚核苷酸解聚。一些非金属元素和有机化合物也有致癌性，如砷可诱发皮肤癌；氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤；苯致白血病等，也受到关注。

化学致癌大多与环境污染和职业因素有关，因此彻底治理环境污染，防治职业病，对于减少恶性肿瘤的发病是极其重要的。目前发现的具有防癌或抗癌作用的稀有元素有钼、硒、镁、铂等。表7-5列出主要的化学致癌物、易感人群和诱发的肿瘤。

表7-5 主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤

化学致癌物	易感人群	诱发的主要肿瘤
直接作用的
烷化剂	接受化学治疗的恶性肿瘤病人	白血病
间接作用的
多环芳烃	吸烟者、食用熏制鱼肉者	肺癌、胃癌
芳香胺	染料工人、橡胶工人	膀胱癌
亚硝胺	亚硝酸盐污染食物的食用者	食管癌、胃癌
黄曲霉毒素B1	污染食物的食用者
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