第三节 染色体畸变综合征
染色体病(chromosomal disease)或染色体畸变综合征(chromosome aberration syndrome )是一大类严重的遗传病，通常伴有发育畸形和智力低下，同时也是导致流产与不育的重要原因。一般估计染色体畸变见于0.5%-0.7%的活产婴儿，7.5%的胎儿，自发流产儿约1/2有染色体异常。现今已知的染色体病超过100种，已报告的染色体数目和结构异常在500种以上。随着高分辩显带及其它细胞遗传学新技术的应用，今后还会发现更多的染色体病和异常。
一、染色体畸变综合征的概念。
染色体畸变综合征是指由于染色体异常而引起的疾病。由于它有多种临床表现，故称为综合征。通常如果没有染色体物质明显增多或减少。如一些染色体重排(平衡易位、倒位)就不一定引起表型异常。染色体的多态或异态性(polymorphism或heteromorphism) 通常不伴有异常表型，故不称为染色体畸变综合征。
二、染色体异常发生的频率
综合许多国家的资料，大约有15%的妊娠发生流产，而其中一半为染色体异常所致，即约为5%-8%的胚胎有染色体异常。不过在出生前，90%以上已有自然流产或死产。流产愈早，有染色体异常的频率愈高。新生儿染色体异常调查结果见表2-3。
不同地区染色体异常发生的频度相关不大，波动于0.47-0.84%之间，用表2-3中的发病率对我国新生儿中染色体异常发病率作了外推估算(表2-4)。
普通成人染色体调查的资料很少。1986-1987年，我国四川省曾进行过大规模的遗传病流行病学抽样调查，其染色体病患者的患病率如表2-5。
表2-3 56 952名新生儿细胞遗传学检查结果
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易位类型 |
先证者 |
亲代携带者 | |
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母 |
父 | ||
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15 7 | |||
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极微 | |||
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15 7 | |||
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极微 | |||
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很小 | |||
(引自Jacobs P A.1979)
四、性染色体异常综合征
(一)性别和性染色体
1.性别的决定 人类有X和Y两种性染色体，但决定个体的表型性别是Y染色体。从临床上看，除个别例外，凡有Y者皆为男性，否则均为女性。因为Y染色体上有决定睾丸发育的睾丸决定因子(testis determining factor,TDF)，而睾丸的存在决定了个体的性别。
2.X染色体的失活 女性有两条X染色体而男性只有一条，但女性X染色体的基因产物并未比男性多1倍。这种男女X连锁基因产物相等的现象在遗传学一称为剂量补偿(dosage compensation)。对这一现象的解释是：虽然女性有两条X染色体，但其中一条是失活的，结果无论男女都只有一条有功能的X染色体。英国遗传学家Mary Lyon 在1961年首先提出了上述X染色体失活假说，即Lyon假说，其要点是：①雌性哺乳动物细胞内只有一条X染色体有活性，另一条失活并固缩，后者在间期细胞表现为性染色质；②失活发生在胚胎的早期；③失活是随机的，即失活的X染色体既可来自父亲也可来自母亲，但一个细胞某条X-旦失活，由该细胞繁衍而来的子细胞都具有同一条失活的X染色体。后知，X染色体失活发生在囊胚期，约在妊娠16天左右。
Lyon学说可以解释许多遗传现象，但经典的Lyon假说不能解释何以核型为XO的Turner综合征患者会有各种异常，又何以多X患者还会有各种症状，而且X越多症状越严重。可见，为保证正常的发育，至少在胚胎发育的某一时期需要双份X染色体上的基因。现在知道，失活的一条XX染色体上的基因并非全都失活，这方面已有一些证据。如已知Xg血型基因、寻常牛皮癣基因等是不失活的。有作者还提出，Y染色体有一些与X染色体型基因同源的基因，这样，正常男性或女性都有两份这类基因，但XO患者缺少一份而XXX患者有三份，因之都有表型异常。
失活的X染色质在间期呈固缩状态，称为X染色质(X-chromatin)。在口腔颊粘膜细胞或其它细胞中都可以用简单的染色方法查见(图2-21)。X染色质的数目是X染色体数目减1。这样，当怀疑有X染色体异常时，可以通过用性染色质检查作出初步诊断。例如，X染色质在XO时为0，正常女性为1，XXY患者为1，XXX患者为2。
(二)性染色体数目异常综合征
1.Klinefelter综合征(Klinefelter syndrome)又称为先天性睾丸发育不全或原发小睾丸症。患者性染色体为XXY，即比正常男性多了一条X染色体，因之本亦常称为XXY综合征。
Klinefelter综合征的发病率相当高，男性新生儿中达到1.2‰。根据白种人的资料，身高180cm的男性患病率为1/260，在精神病患者或刑事收容机构中为1/100，在因不育而就诊者中约为1/20。临床表现为睾丸小而质硬，曲细精管萎缩，呈玻璃样变。由于无精子产生，故97%患者不育。患者男性第二性征发育差，有女性化表现，如无胡须，体毛少，阴毛分布如女性，阴茎龟头小等，约25%的患者有乳房发户(图2-22)。患者身材高。四肢长，一部分患者(约1/4)有智力低下，一些患者还有精神异常及患精神分裂症倾向。实验室检查可见雌激素增多，19-黄体酮增高，激素的失调与患者的女性化可能有关。
图2-21 X染色质 图2-22 Klinefelter综合征患者及其核型
绝大多数患者的核型为47，XXY。大约有15%患者为两个或更多细胞系的嵌合体，其中常见的为46，XY/47，XXY;46,XY/48，XXXY。额外的X是由于亲代减数分裂时X染色体不分离的结果。
用睾丸酮治疗可以收到一定的效果，它可促使第二性征发良并性病患者的心理状态。
2.XYY综合征 在男婴中的发生率为1：900。XYY男性的表型的正常的，患者身材高大，常超过180cm，偶尔可见 隐睾，睾丸发育不全并有精过程障碍和生育力下降，尿道下裂等，但大多数男性可以生育。XYY个体易于兴奋，易感到欲望不满足，厌学，自我克制力差，易产生攻击性行为。XYY核型是父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离的结果。
3.Turner综合征 又称为45，X或45，XO综合征、女性先天性性腺发育不全或先天性卵巢发育不全综合征。在新生女婴中的发病率约为0.2‰-0.4‰，但在自发流产胚胎中Turner综合征的发生率可高达7.5%.患者表型为女性，身材矮小，智力一般正常，但常低于其同胞，面呈三角形，常有睑下垂及内眦赘皮等，上颌突窄，下颌小且后缩，口角下旋呈鲨鱼样嘴，颈部的发际很低，可一直伸延到肩部，约50%患者有蹼颈，即多余的翼状皮肤，双肩径宽，胸宽平如盾，乳头和乳腺发育差，两乳头距宽，肘外翻在本病十分典型(图2-23)，第四、第五掌骨短而内
图2-23 Turner综合征患者及其核型
弯，并常有指甲发育不全。婴儿期脚背有淋巴样肿，十分特殊。泌尿生殖系统的异常主要是卵巢发育差(索状性腺)，无滤泡形成，子宫发育不全，常因原发性闭经来就诊。由于卵巢功能低下患者的阴毛稀少，无腋毛，外生殖器幼稚。此外，大约有1/2患者有主动脉狭窄和马蹄肾等畸形。
Turner综合征的核型除典型的45，X(约占55%)外，还有各种嵌合型和结构异常的核型。最常见的是嵌合型46，XX/45，X和46，X,i(Xq)。一般说来，嵌合型的临床表现较轻，而有Y染色体的嵌合型可表现出男性化的特征，身材矮小和其它Turner症状主要是由X短臂单体性决定的，但卵巢发育不全与不育则更多与长臂单体性有关。
Turner综合征的发病机理是双亲配子形成过程中的不分离，其中约75%的染色体丢失发生在父方，约10%的丢失发生在合子后早期卵裂时。
除少数患者由于严重畸形有新生儿期死亡之外，一般均能存活，只是在青春期才被检出。其智力发育障碍也较轻，应用激素在14岁以前开始治疗可以促进第二性征和生殖器官的发育，月经来潮，心理状态改变，但不能促进长高，个别患者可生育。
4.47，XXX和X女性 本病又称为超雌(superfemale)。发病率约为0.8‰或1/2250。
多数具有三条X染色体的女性无论外形、性功能与生育力都是正常的，只有少数患者有月经减少、继发闭经或过早绝经等现象。大约有2/3病 智力稍低，并有患精神病倾向。
除了47，XXX外，一些患者的核型为嵌合型，即47，XXX/46，XX。XXX患者的母亲生育年龄平均约增高4岁。这表明不分离主要发生在母亲一方。少数患者有4条甚至5条X染色体。一般来说，X染色体愈多，智力损害和发育畸形愈严重。
(三)性染色体的结构畸变
1.X染色体的结构异常 常见的X染色体结构异常有各种缺失、易位和等臂染色体。它们的临床表现多样，主要取决于涉及X染色体上的哪些区段异常，因为不同的区段载有的基因不同，缺失导致的症状也不同。Wyss等曾作一Turner综合征的核型与症状关系图。有助于了解X染色体结构异常的表现(图2-24)。
图2-24 Turner综合征核型与症状相关图
(1)X短臂缺失(XXp-)：Xp远端缺失病人有诸如身材矮小等Turner综合征特征，但性腺功能正常。Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。X染色体长臂等染色体[X,i,(Xq)]的临床表现与此类似，因为也缺失了整个短臂。
(2)X长臂缺失(XXq-)：缺失在q22以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征。缺失范围较大，包括长臂近端者，有性腺发育不全外，一些患者还有其客观存在体征。X染色体等臂染色体[Xi(p)]与此类似。Xq中间缺失累及q13-q26者性腺功能正常，但有其它体征，可见中段缺失与Turner体征出现有关。
通常部分缺失`形成环状或等臂染色体的X均选择性地失省事，从而保证有一条正常的X。
(3)易位：当X染色体与常染色体发生平衡易位时，由于基因平衡的保持，一般不会产生症状，此时失活的正常的X染色体。但如平衡易位断点在q12-q26时，有活性的X在该区被分为两部分，就会导致性腺发育异常。此外，如常染色体节段易位到X染色体产生不平衡易位时，多数产生双着丝粒染色体，其表型取决于Xp或Xq上断裂点的位置。
2.脆性X染色体综合征 本世纪初一些学者注意到智力下患者中逻辑性多于女性。1943年Martin和Bell在一个家系两代人中发现11名逻辑性患者和两名轻度智力低下的女性，认为该家系智力低下是与X连锁的，因此X连锁智力低下又称为Martin-Bell综合征。
1969年Lubs首先在逻辑性智力低下患者及其女性亲属中发现了长臂具有“随体和呈细丝状次缢痕”的X染色体。后来，Sortherland 证明细丝位位于X染色体长臂2区7带(Xq27)。它在低叶酸培养条件下表达，并提出了脆性部位(franile site)的概念。现今人们把在Xq27处有脆性部位的X染色体称为X染色体(fragile X,fra X)(图2-25)，而它所导致的疾病称为脆性X染色体综合征。
图2-25 脆性X染色体(Fra X)综合征
左图：脆性X染色体
中图：患者大耳`大颌
右图：患者大睾丸
(1)发病率：本病在逻辑性中的发病率为1/1000~1/1500，仅次于先天愚型。在所有逻辑性智力低下患者约10%~20~为本病所引起。
(2)临床表现：主要表现为中度到重度的智力低下，其它常见的特征尚有身长和体重超过正常儿，发育快，前额突出，面中部发育不全，下颌大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出，另一个重要的表现是大睾丸症。一些患者还有多动症，攻击性行为或孤癖症。20%患者有癫痫发作。过去曾认为由于女性有两条X染色体，因此女性携带者不会发病，但由于两条X染色体中有一条失活，女性杂合子中约1/3可有轻度智力低下。
(3)发病的分子机理：现今在X脆性部们已发现了致病基因FMR-1，它含有(CGC)n 三核甘酸重复序列，后者在正常人约为30拷贝，而在正常男性传递者和女性携带者增多到150~500bp，称为小插入，相邻的CpG 岛未被甲基化，这种前突变(premutation )无或只有轻微症状。女性携带者的CGG区不稳定，在向受累后代传递过程中扩增，以致在男性患者和脆性部位高表达的女性达到1000~3000bp，相邻的CpG岛也被甲基化。这种全突变(full mutation)可关闭相邻基因的表达，从而出现临床症状。由前突变转化为完全突变只发生母亲向后代传递过程中。根据对脆性部位DNA序列的了解，现已可用RFLP连锁分析、DNA杂交分析、PCR扩增等方法来检出致病基因。
(4)治疗：Lejeune 认为叶酸缺乏是Fra X综合征时智力低下的原因，他用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果，但其他作者未能证实叶酸的疗效。新近一些作者认为中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。其它有用可乐定(clonidine)、心得安者，据称可减轻多动症。
3.Y染色体及其结构异常 Y染色体用荧光染色时，因长臂未端有宽阔的极明亮的荧光带，易与21、22号区别。Y染色体长臂的多态性非常明显，存在种族差异，大Y在中国人和日本人中的比例较高。
4.Y染色体的数目异常 包括前已述及的XYY以及超Y综合征(XXYY，XYYYY等)。Y染色体的结构异常包括Y的长臂或短臂缺失、等臂染色体i(Yq)和i(Yp)、环状染色体和双着丝粒染色体(为两条Y的短臂 相连或两条Y的长臂相融合)、倒位和各种涉及Y的易位(即Y与常染色体，Y与X染色体的易位等)。此外性反转综合征46，XX男性是Yq上的SRY基因易位到一条X染色体所致，而46，XY女性是SRY基因缺失或突变的结果。
(张思仲)
校对时间：00-09-06 15:16:0420 Mar 2001 21:14:44 +0800 付怡
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