一、苯妥英钠

苯妥英钠(phenytoin sodium)为二苯乙内酰脲的钠盐。作为最常用的抗癫痫药已有半个多世纪的历史。

【药理作用机制】 苯妥英钠对各种组织的可兴奋膜，包括神经元和心肌细胞膜，有稳定作用，降低其兴奋性。这与其治疗浓度(10μmol/L以下)时即阻滞Na⁺通道，减少Na⁺内流有关。苯妥英钠的这一作用具有明显的使用-依赖性(use-dependence)。因此，对高频异常放电的神经元的Na⁺通道阻滞作用明显，抑制其高频反复放电，而对正常的低频放电并无明显影响。苯妥英钠还抑制神经元的快灭活型(T型)Ca²⁺通道，抑制Ca²⁺内流。此作用也呈使用信赖性。较大浓度时，苯妥英钠能抑制K⁺外流，延长动作电位时程和不应期。

近又知，高浓度苯妥英钠能抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体增生，由此间接增强 GABA的作用，使Cl^-内流增加而出现超极化，也可抑制异常高频放电的发生和扩散。

【临床应用】

1.抗癫痫 苯妥英钠是治疗大发作和部分性发作的首选药。但对小发作(失神发作)无效，有时甚至使病情恶化。

2.治疗中枢疼痛综合征 中枢性疼痛综合征包括三叉神经痛和舌咽神经痛等，其神经元放电与癫痫有相似的发作机制。感觉通路神经元在轻微刺激下即产生强烈放电，引起剧烈疼痛。苯妥英钠能使疼痛减轻，发作次数减少。

3.抗性律失常 见第二十二章

【体内过程】苯妥英钠口服吸收慢而不规则，达峰浓度时间可早于3小时，也可迟于12小时。不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显的个体差异。由于本品呈强碱性(pH=10.4),刺激性大，故不宜肌内注射。癫痫持续状态时可作静脉注射。血浆蛋白结合率约90%。60～70%在肝内质网中代谢为无活性的对羟基苯基衍生物，以原形由尿排出者不足5%。消除速率与血浆浓度有密切关系。低于10μg/ml时，按一级动力学消除，血浆t_1/2约6～24小时；高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆t_1/2可延长至20～60小时，且血药浓度与剂量不成比例地迅速升高，容易出现毒性反应。由于常用量时血浆浓度有较大个体差异，又受诸多因素影响，最好在临床药物监控下给药。

【不良反应】除对胃肠道有刺激外，苯妥英钠的其他不良反应都与血药浓度大致平行。一般血药浓度10μg/ml时可有效地控制大发作，而20μg/ml左右则可出现毒性反应。

轻症反应包括眩晕、共济失调、头痛和眼球震颤等。血药浓度大于40μg/ml可致精神错乱；50μg/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷。

长期用药可致牙龈增生，虽无痛苦，但影响美观。发生率约20%，多见于青少年，为胶元代谢改变引起结缔组织增生的结果。注意口腔卫生，经常按摩牙龈，可防止或减轻。一般停药3～6个月后可恢复。

久服可致叶酸吸收及代谢障碍，抑制二氢叶酸还原酶，有时可发生巨幼细胞性贫血。补充甲酰四氢叶酸治疗有效。

过敏反应如皮疹亦较常见。还见粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血。偶见肝脏损害。应定期作血常规和肝功能检查。

妊娠早期用药，偶致畸胎，如腭裂等。静脉注射过快时，可致心律失常、心脏抑制和血压下降，宜在心电图监护下进行。

【药物相互作用】苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物，如皮质类固醇和避孕药等的代谢而降低药效。卡马西平能降低苯妥英钠的血浓度，苯妥英钠也能降低卡马西平的血浓度。苯巴比妥能通过药酶诱导作用，加速苯妥英钠的代谢，又可通过竞争性抑制减弱其灭活，因此影响不确定。但苯妥英钠能提高苯巴比妥的血浓度。

二、卡马西平

卡马西平(carbamazepine)又称酰胺咪嗪。

【药理作用和临床应用】卡马西平的作用机制与苯妥英钠相似。治疗浓度时能阻滞Na+通道，抑制癫痫灶及其周围神经元放电。对复杂部分发作(如精神运动性发作)有良好疗效，至少2/3病例的发作可得到控制和改善。对大发作和部分性发作也为首选药之一。对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。

卡马西平对中枢性痛症(三叉神经痛和舌咽神经痛)有效，其疗效优于苯妥英钠。

【体内过程】口服吸收良好，约2～6小时达血药峰浓度。血浆蛋白结合率为80%。在肝中代谢为有活性的环氧化物。血浆半衰期在用药之初平均为35小时。因本品为药酶诱导剂，连续用药3～4周后，半衰期可缩短50%。

【不良反应】用药早期可出现多种不良反应，如头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应。但一般并不严重，不须中断治疗，一周左右逐渐消退。

少见而严重而反应，包括骨髓抑制(再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少)、肝损害和心血管虚脱。

三、苯巴比妥和朴米酮

【药理作用】苯巴比妥的中枢抑制作用第十四章已作详细介绍。近发现，苯巴比妥的作用与苯妥英钠相似，也抑制Na⁺内流和K⁺外流，但需较高浓度。对异常神经元有抑制作用，抑制其异常放电和冲动扩散。

扑米酮(primidone,扑痫酮)在体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。曾认为此二代谢产物是其抗癫痫作用的基础。但有报道认为扑米酮本身的抗癫痫机制更像苯妥英钠，具有独立的抗癫痫作用。

【临床应用】苯巴比妥对除失神小发作以外的各型癫痫，包括癫痫持续状态，都有效。但因其中枢抑制作用明显，都不作为首选药，仅癫痫持续状态时常用以静脉注射。但临床更倾向于用戊巴比妥钠静脉注射以控制癫痫持续状态。

扑米酮对部分性发作和大发作的疗效优于苯巴比妥；但对复杂部分发作的疗效不及卡巴西平和苯妥英钠。

【不良反应】常见的不良反应为镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。

四、乙琥胺

乙琥胺(ethosuximide)只对失神小发作有效。其疗效不及氯硝西泮，但副作用较少。至今仍是治疗小发作的常用药。对其他型癫痫无效。

常见副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心、呕吐等。偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性贫血。

五、丙戊酸钠

丙戊酸钠(sodium valproate)对各种类型的癫痫发作都有一定疗效。对失神小发作的疗效优于乙琥胺，但因丙戊酸钠有肝毒性，临床仍愿选用乙琥胺。对全身性肌强直-阵挛性发作有效，但不及苯妥英钠和卡马西平。对非典型小发作的疗效不及氯硝西泮。对复杂部分性发作的疗效近似卡马西平。对其他药物未能控制的顽固性癫痫有时可能奏效。

丙戊酸钠抗癫痫作用与抑制电压敏感性Na⁺通道有关，也有认为它能抑制GABA代谢酶。使脑内GABA积聚。

丙戊酸钠口服吸收良好，生物利用度有80%以上。它能显著提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药总浓度和游离浓度。而苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮和卡马西平则能降低丙戊酸钠的血药浓度和抗癫痫作用。

丙戊酸钠的不良反应较轻。但近偶见有肝损害，表现为谷草转氨酶升高，少数有肝炎发生，个别肝功能衰竭而死。儿童耐受性较好。对胎儿有致畸作用，常见脊椎裂。

六、苯二氮类

苯二氮 类用于癫痫治疗者有地西泮、氯硝西泮(clonazepam)、硝西泮(nitrazepam)和氯巴占(clobazam)。

表15-2 抗癫痫药总结表