第二节 口服降血糖药
常用的口服降血糖药：包括磺酰脲类及双胍类。
一、磺酰脲类
常用的有甲苯磺丁脲(tolbutamid，D860，甲糖宁)、氯磺丙脲(chlorpropamide)，格列本脲(glyburide，glibenclamide，优降糖)，格列吡嗪(glipizide，吡磺环已脲)，格列齐特(gliclazipe，达美康)等，化学结构如下：
表36-2磺酰脲类药物的化学结构
【药理作用及作用机制】胰岛β细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP敏感的钾通道[Ik(ATP)]，以及电压依赖性的钙通道。当磺酰脲类药物与其受体相结合后，可阻滞Ik(ATP)而阻钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流。胞内游离钙浓度增加后，触发胞吐作用及胰岛素的释放。长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其降血糖作用仍然存在，这可能与抑制胰高血糖素的分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性有关。也可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。
【体内过程】磺酰脲类药物在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率很高。其中多数药物在肝内氧化成羟基化合物，并迅速从尿中排出。磺酰脲类药物的药代动力学见表36-3。
甲苯磺丁脲作用最弱、维持时间最短，而氯磺丙脲t1/2最长，且排泄慢、每日只需给药一次。新型磺酰脲类作用较强，可维持24小时，每日只需给药1～2次。
表36-3 磺酰脲类药物的药代动力学参数
| 药 物 | 给药 途径 |
效强 | 血浆蛋白 结 合 |
作用持续时间(h) | t1/2 | 代谢途径 | 排泄 (经肝、肾) |
| 甲苯磺丁脲 | 口服 | + | >90% | 4～6 | 3～5 | 氧化 | 95% |
| 氯磺丙脲 | 口服 | +++ | >90% | 60 | 24～48 | 不代谢 | 90% |
| 格列本脲 | 口服 | ++++ | >90% | 24 | 10～16 | 氧化 | 50% |
| 格列吡嗪 | 口服 | ++++ | >90% | 24 | 3～7 | 氧化 | 90% |
【临床应用】
1.糖尿病 用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。对胰岛素产生耐受的患者用后可刺激内源性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用量。
2.氯磺丙脲能促进抗利尿素的分泌，可治疗尿崩症。
【不良反应】常见不良反应为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻。大剂量氯磺丙脲还可引起中枢神经系统症状，如精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调。也可引起粒细胞减少和胆汁郁积性黄疸及肝损害，一般在服药后1～2个月内发生。因此需定期检查肝功能和血象。较严重的不良反应为持久性的低血糖症，常因药物过量所致，尤以氯磺丙脲为甚。老人及肝、肾功能不良者较易发生，故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。新型磺酰脲类较少引起低血糖。
【药物相互作用】由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率，因此在蛋白结合上能与其他药物(如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等)发生竞争，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。此外，氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。
二、双胍类
国内应用的有甲福明(metformin，二甲双胍)、苯乙福明(phenformine，苯乙双胍)。
甲福明作用短，在体内不与蛋白结合，不被代谢，从尿中排出。其作用机制可能是降低食物吸收及糖原异生、促进组织摄取葡萄糖等。主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖者，单用饮食控制无效者。不良反应为食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等，危及生命的不良反应为乳酸血症，尤以苯乙福明的发生率高。与苯乙福明相比，甲福明一般不引起乳酸血症，应用较广。
三、α-葡萄糖甙酶抑制药
α-葡萄糖甙酶抑制剂是一类新型口服降血糖药，其中阿卡波糖(acarbose)已用于临床，其降血糖的机制是：在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。血糖峰值降低。主要副作用为胃肠道反应。服药期间应增加碳水化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效。
制剂及用法
胰岛素(insulin，正规胰岛素，regular insulin)剂量和给药次数按病情而定，通常24小时内所排尿糖每2～4g者，给胰岛素1U，中型糖尿病人每日需给5～10U，重型者每日用量在40U以上。一般饭前半小时皮下注射，3～4次/日，必要时可作静脉注射或肌内注射。
低精蛋白锌胰岛素(isophane insulin)剂量视病情而定，早饭前(或加晚饭前)30～60分钟给药，仅作皮下注射。
珠蛋白锌胰岛素(globin zinc insulin)剂量视病情而定，早饭前(或加晚饭前)30分钟给药，1～2次/日，皮下注射。
精蛋白锌胰岛素(protamine zinc insulin)剂量视病情而定，早饭前30～60分钟给药，1次/日，皮下注射。
甲苯磺丁脲(tolbutamide，D860，甲糖宁)口服，第一天服1g/次，3次/日；第2天起0.5g/次，3次/日，饭前服、待血糖正常或尿糖少于每日5g时，改为维持量，0.5g/次，2次/日。
氯磺丙脲(chlorpropamide，P-607)口服，治糖尿病：0.1～0.3g/次，1次/日，待血糖降到正常时，剂量酌减至0.1～0.2g/日，早饭前一次服。治疗尿崩症：0.125～0.25g/日。
格列本脲(glibenclamide，HB-419)口服，开始每日早饭后服2.5mg，以后逐渐增量，但每日不得超过15mg，待增至每日10mg时，应分早、晚二次服，至出现疗效后，逐渐减量至2.5～5mg/日。
甲福明(metformin，Diabex，DMBG，二甲双胍，降糖片)0.25～0.5g/次，3次/日，饭后服。以后根据尿糖(或血糖)情况增减。
(同济医科大学 姚伟星)
校对时间：00-09-26 13:51:2620 Mar 2001 21:19:20 +0800 白艳萍
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