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第三节 白血病
http://www.100md.com 《血液病学》

第三节 白血病

(Leukemia)

白血病是造血系统的一种恶性疾病。其特征为一种或几种血细胞成分的自发性、进行性异常增殖,具有质和量改变的异常白细胞(白血病细胞)在骨髓和其他器官的广泛浸润,导致正常血细胞进行性减少,临床以贫血、出血、发热、白血病细胞浸润为主要表现。

分类

一、按自然病程及细胞的成熟度分类

(一)急性白血病 起病急、病情重、自然病程一般在六个月以内。骨髓及外周血中主要为异常的原始细胞和早期幼稚细胞。

(二)慢性白血病 起病缓、发展慢,病程一般一年以上,骨髓和外周血以较成熟的细胞占多数。

二、按细胞类型分类

分为淋巴细胞型、粒细胞型、单核细胞型及一些少见类型,如红白血病、巨核细胞型、浆细胞型、嗜酸细胞型、嗜硷细胞型白血病等。

三、按外周白细胞的多少分类

(一)白细胞增多性 外周血中白细胞明显增多,并有较多幼稚细胞出现。

(二)白细胞不增多性 外周血中白细胞不增多或甚至低于正常。血片中没有或较难找到幼稚细胞。

流行病学

白血病在我国被列为十大高发性肿瘤之一。通过全国性普查,我国白血病的发病率为2.62/10万,与亚洲其他国家相近,但明显低于欧美(6-9/10万)。各类型的发病情况我国以急性白血病多于慢性白血病,与欧美相反。年龄分布:急性淋巴细胞白血病以儿童多见,急性髓细胞白血病则成人多见,而慢性白血病以40岁以上者多见。性别无明显差别。

病因及发病机理

人类白血病的病因与发病机理至今仍未完全明嘹。已知病因有感染因素、电离辐射、化学物质,遗传因素及免疫功能异常等。目前认为白血病病因是以上各种因素相互作用的结果。

一、辐射损伤

电离辐射致白血病作用已在动物实验中得到证实,而对人类的致白血病作用也从以下的事实得到提示:早期不加防护的放射线工作者,其白血病发病率比一般医生高8-9倍;强直性脊柱炎的患者采用放射性治疗者,白血病发病率比一 般人高10倍,日本的广岛和长畸原子弹爆炸后,遭受辐射地区与末遭辐射地区的居民之间的白血病发病率相差30倍。

二、化学因素

已知很多化学物质有致白血病作用,如工业中广泛应用的苯。药物中的抗癌剂(尤以烷化剂)、乙双吗啉、氯霉素、保泰松、安定镇静药、溶剂及杀虫剂等均可诱发白血病。

三、病毒因素

业已证明,鸡、小鼠、猫、牛和长臂猿等动物的自发性白血病与病毒的作用密切相关,已分离出相应的白血病病毒,并已证明此类病毒属于逆转录病毒,在电镜下呈C型形态,故也称C型RNA病毒,其致白血病的机理是通过逆转录酶作用合成DNA,并使之整合到宿主细胞DNA中去,从而改变了宿主细胞的生物学特性,使正常干细胞转变为恶性细胞株。但是长期以来在人类并没有迹象表明,白血病患者的血液能感染健康人而致白血病。1980年从人T细胞白血病中分离出一株新的病毒(HTLV)与1976年日本所发现的成人T淋巴细胞白血病病毒(ATLV)是同一种病毒。这是人类白血病病因研究中的一个新突破。

四、遗传因素

白血病的遗传易感性可由以下事实推断:①某些高危家庭中,同胞之间患白血病的机会比一般正常人群高出4倍;②同卵孪生子女,一人患白血病,另一人患白血病的机会比正常人高25%;③有特殊遗传综合征者,白血病发病率增高,如先天愚型(Down综合征)、Fanconi贫血,遗传性毛细血管扩张性共济失调等。

尽管存在这些可能致病因素,但尚无一种因素能充分解释全部情况,例如接触放射线的人,发生白血病的只是极少数。因此,推测白血病的发生并非单一因素,可能是多种因素综合所引起的,患者可能存在某种先天性的易感素质,再由于外界因素的作用,诱发白血病的发生。/

病理生理

白血病是一种干细胞或克隆病,即由一个干细胞发生恶性变引起的疾病,这可由慢性粒细胞白血病的Ph/染色体出现得到证实,因为Ph/染色体不仅在粒细胞系出现,也见于红系细胞。巨核细胞和淋巴细胞。此外,6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)杂合子的妇女患者中,其白血病细胞只具有单型酶(A或B)。这些事实均表明白血病细胞来源于一个突变的异常干细胞。

白血病细胞增殖失控,分化成熟能力丧失。应用流式细胞仪测得急性白血病S+G2M期细胞所占比例较正常低,说明其增殖活力低于正常细胞,也就是白血病细胞增殖周期比正常细胞为长(约为65-85小时比24-32小时)但由于其增殖与分化过程失衡,致使白血病细胞在骨髓中大量聚积,骨髓压力增加,窦样隙屏障可能被破裂,使各阶段不成熟的细胞进入血液。进入血液的白血病细胞留在血液中的时间也较正常细胞长,急性粒细胞白血病细胞在血中的半存留期为24小时,而正常粒细胞仅为6-7小时,白血病细胞离开血管进入组织也不象正常成熟细胞那样在短期内死亡,而是保持着继续分裂的能力,形成脏器内白血病细胞浸润,引起器官及组织受累的各种相应症状和体征。

急性白血症

(Acute leukemia)

分型

一、形态学分型

在法、美、英(FAB)合作组分型基础上,1988年天津白血病分类、分型讨论会建议试行以下分型法;

(一)急性淋巴细胞白血病(ALL)可分为3个亚型:L1型,细胞分化较好,以小淋巴细胞为主,治疗反应较好;L2型,以大淋巴细胞为主,有大小不均,治疗反应相对较差;L3型,以大细胞为主,大小较一致,治疗缓解率很低。

(二)急性非淋巴细胞白血病(ANLL)可分为7个亚型;

1、M1即急性粒细胞白血病未分化型,骨髓中原始粒细胞≥90%(非幼红系细胞)。

2、M2即急性粒细胞白血病部分分化型又分为2个亚型。

M2a骨髓中原粒细胞占非幼红细胞的30-80%,单核细胞>20%,早幼粒细胞以下阶段>10%。

M2b骨髓中异常的原始及早幼粒细胞增多,以异常的中幼粒细胞增生为主,其胞核常有核仁,有明显的核浆发育不平衡,此类细胞>30%。

3、M3即急性早幼粒细胞白血病,骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主,占非幼红细胞的>30%,其胞核大小不一,胞浆中有大小不等的颗粒,又分二亚型;

M3a为粗颗粒型,嗜苯胺兰颗粒粗大,密集甚或融合。

M3b为细颗粒型,嗜苯胺兰颗粒密集而细小。

4、M4即为粒-单核细胞白血病,按粒和单核细胞形态不同,可包括下列四种亚型;

M4b以原始和早幼粒细胞增生为主,原幼单和单核细胞占非红系细胞的>20%。

M4b以原幼单核细胞增生为主,原始和早幼粒细胞占非红系细胞的>20%。

M4c原始细胞即具粒系,又具单核细胞系形态特征细胞>30%。

M4Eo除上述特征外,有嗜酸颗粒粗大而园。着色较深的嗜酸性粒细胞,占5-30%。

5.M5 为急性单核细胞白血病,又可分二个亚型;

M5a 未分化型,骨髓原始单核细胞占非系细胞的≥80%。

M5b 部分分化型,其骨髓中原始和幼稚单核细胞占非红系细胞的>30%,原单核细胞<80%。

6.M6 红白血病,骨髓中幼红系细胞>50%,且常有形态学异常,骨髓非红系细胞中的原始粒细胞(或原始+幼单核细胞)>30%,血片中原粒(或原单)细胞>5%,骨髓中非红系细胞中原粒细胞(或原+幼单)>20%。

7.M7 巨核细胞白血病

未分化型 外周血有原巨核(小巨核)细胞;骨髓中原巨核细胞>30%,原巨核细胞由组化电镜或单克隆抗体证实;骨髓造血细胞少时往往干抽,活检有原始和巨核细胞增多,网状纤维增加。

分化型 骨随及外周血中以单园核和多园核病态巨核细胞为主。

二、免疫学分型

(一)急性淋巴细胞白血病按免疫标志分为非T细胞型和T细胞型。前者又可分为无标志性急淋(Null-ALL)普通型急淋(Common-ALL)、前B细胞型急淋(Pre-B-ALL)和B细胞型急淋(B-ALL)4个亚型;T细胞型又分为不成熟胸腺细胞型(immature T-ALL),普通的胸腺细胞型(eommon T-ALL)和成熟胸腺细胞型(mature T-ALL)。见表5-3-1 和表5-3-2。

表5-3-1 急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞表型

28天为1疗程
COAP

 

EAT MA 米托蒽醌 5mg/m2/日 Ⅳ ,第1~3天
阿糖胞苷 150mg/m2/日 VD,Q12h 1~7天

二、骨髓移植

同种异体骨髓移植(BMT)是目前认为能治愈慢性粒的方法。对有供者的患者,年龄在55岁以下,不管其病期如何均应选择BMT,以诊断后1年内的慢性期CML移植疗效最佳。自身骨髓移植和自身外周血干细胞移植亦能明显延长生存期,如在移植后并用α-干扰素,尚有治愈的希望。

三、干扰素治疗

干扰素具有抗细胞增殖作用。不论在体外试验或体内治疗都有抑制Ph'阳性细胞的作用。与联合化疗不同,干扰素对Ph'阳性细胞的抑制是缓慢发生,达到完全缓解的病人,3年生存率为94%。α-干扰素的剂量为3~9×106u/日每周三次肌注。毒性反应有发热、寒战、流感样症状,晚期毒性有食欲下降,消瘦、帕金森氏综合征,免疫性血小板减少等。

四、脾切除

临床证明,脾切除不能延长病人的生存期,故不主张作为常规治疗,有以下指征者可行脾切除⑴继发性脾功能亢进;⑵长期化疗后发生顽固性血小板减少;⑶伴有顽固性贫血;⑷有脾梗塞征象;⑸巨脾经化疗或放疗无缩小且伴有症状者,老年者或巨脾已进入急变期,脾切除十分危险,须慎重。

五、脾区照射

脾区每次照射0.25-2.0Gy,总剂量10-15GY ,平均缓解期4-8月。凡化疗失败者,脾照射不但无效,尚可导致严重骨髓抑制,列为禁忌。

六、白细胞清除术

本法可作为应急治疗,有白细胞/血小板过高招致血栓形成、高粘滞血症、出血等危险情况与化疗药物配合,使白细胞/血小板迅速降到安全水平。

七、急性变的治疗

治疗急性白血病所有的方案,也可适合于治疗慢粒急变。

预后

CML的自然病程,对未经治疗者从诊断起,中数生存期为19月。1902年开始应用放射治疗后,病人情况略有改善。60年代马利兰、羟基脲问世,开始了慢粒化疗的新纪元。中数生存期延长到30-45月。近10年来从单药化疗发展到联合化疗以及其他治疗手段(如BMT、干扰素)发展,CML的中数生存期也从3年增至4年或更长。柏

(伍柏松)

慢性淋巴细胞白血病

( Chronic Lymphocytic Leukemia)

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是由于淋巴细胞肿瘤样增殖,其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚使血液和骨髓中淋巴细胞增多,淋巴结、肝、脾肿大,最后累及淋巴系统以外的其他组织,CLL细胞呈单克隆性增殖,95%以上的慢淋为B细胞型,3-5%为T细胞型。

CLL在我国发生率较低,仅占慢性白血病的10%,日本和印度与我国相似,而欧美发病率很高,占慢性白血病的50%或更多,患者多为老年人,50岁以上占90%,男女之比为2∶1。

临床表现

一、一般症状

起病隐袭,进展缓慢,肿瘤本身可引起的疲倦、乏力、消瘦等症状。

二、感染

由于免疫异常致免疫功能减退而发生各种感染,最常见的感染有呼吸道、皮肤、胃肠道、泌尿系、败血症等。

三、肝脾淋巴结肿大

浅表淋巴结肿大是慢淋最常见的体征,随着病情的进展,可由小变大,由少增多,由局部至全身。肿大的淋巴结表面光滑、无粘连、可活动、质地硬、无压痛等特点。腹腔淋巴结可引起腹痛,纵膈淋巴结肿大可引起咳嗽、声哑及呼吸困难等。肝多为轻度肿大,脾肿大不如慢粒明显。

四、皮肤损害

约10%患者可有皮肤损害,呈散在性红色或紫红色斑丘疹,系白血病细胞的皮肤浸润所致。也可有非浸润性皮肤损害,如皮肤搔痒、色素沉着、红斑、剥脱性皮炎及带状疱疹。

实验室检查

一、血象

白细胞总数升高 ,以30-100×109/L占多数,以成熟小淋巴细胞为主,常占60-90%,有时可见少数幼稚淋巴细胞和个别原始淋巴细胞。多数病例的慢淋细胞形态和正常淋巴细胞一样,核仁不明显,部份病例的慢淋细胞似较正常淋巴细胞略幼稚,即染色质略疏松,核仁较明显,但比急淋的原始细胞小,染色质的浓缩现象,仍属成熟淋巴细胞。血片中涂抹细胞和蓝状细胞明显增多,这是CLL血象的特征之一。红细胞和血小板数早期正常,后期减低。5-8%的患者可出现免疫性溶血。

二、骨髓象

骨髓增生活跃,淋巴细胞显著增多,占40%以上,形态基本与外周血一致,原始淋巴细胞一般不超过1-2%。细胞化学、糖原染色(PAS)部分细胞呈阴性反应,部分呈颗粒状阳性。中性粒细胞硷性磷酸酶积分不一定增高,有些病例在早期甚至降低,此特征与急淋不同。

三、免疫学检查  

40-50%病例的正常免疫球蛋白减少。约5%的病例血清中出现单克隆球蛋白高峰,IgM型多见,可伴有高粘滞血症和冷球蛋白血症,抗人球蛋白试验阳性见于20%的病例。

诊断及鉴别诊断

外周血成熟淋巴细胞绝对值(>6×109/L)持续增高而无其他原因解释者,应高度怀疑本病,在较长时间(>3月)观察下仍高或继续升高。骨髓增生明显活跃,成熟淋巴细胞≥40%,伴有进行性淋巴结肿大,则可确诊。

需与慢淋鉴别的疾病

一、淋巴瘤

慢淋后期淋巴结结构消失,与小淋巴细胞性淋巴瘤不能区别。目前一般概念认为两者实际上是一种病的两个方面。肿瘤细胞侵犯血液和骨髓时即为慢淋,只侵犯淋巴结而血液和骨髓未受影响者即为小淋巴细胞型淋巴瘤,淋巴瘤细胞白血病系指小淋巴细胞型淋巴瘤(分化好淋巴细胞型淋巴瘤,低度恶性非霍奇金淋巴瘤)以外的其他类型淋巴瘤的骨髓侵犯。

二、幼淋巴细胞白血病

其病程较慢淋短,临床以巨脾、无或有轻度淋巴结肿大,白细胞总数显著增高,以幼淋巴细胞占优势,其细胞较慢淋细胞为大,核仁明显,对化疗反应差等与慢淋不同。

三、毛细胞白血病

有全血细胞减少,脾大、淋巴结肿大不常见,骨髓常出现干抽,瘤细胞比慢淋细胞大,胞浆丰富,表面有头发丝状突起可与慢淋区别。

治疗

一、临床分期与治疗关系

1981年国际CLL工作会议分期标准。

A期:无贫血和血小板减少,颈、腋下、腹股沟淋巴结、肝、脾、5个区域中累及3个以下。

B期:无贫血和血小板减少,淋巴结和肝脾受累区域≥3个。

C期:不论淋巴结,肝脾累及区域数多少,但有贫血(Hb<100g/L)和/或血小板减少(<100×109/L)。

一般情况,A期病寿命与对照组相近,不是所有A期患者都应接受治疗,要取决于疾病发展的危险性和治疗所带来的危险性,权衡利弊。B期和C期患者治疗的益处常超过危险。

二、对症治疗

CLL患者应避免感染,如有感染应积极治疗。大剂量丙种免疫球蛋白静脉注射能明显减少CLL患者的细菌性感染,方法是IgG 0.4/kg每3周1次静脉注射,共1年。免疫性溶血可用皮质激素。脾功能亢进者,脾切除对改善血小板减少有益。白细胞去除术(Leukopheresis)可用于血中白细胞过高患者。苯丙酸诺龙(Durabolin)可预防骨质疏松,因患者多系老年人,且长期应用皮质激素。

三、化疗

最常使用的药为瘤可宁(Chlorambucil,CB348),成人剂量为6-10mg/d口服。疗效不显著可加用强的松,即瘤可宁6-10mg/d+强的松30mg/d,1-5天,每4周重复1次,此为慢淋的标准疗法,对晚期病或上述方案无效者可采用CHOP方案,即环磷酰胺 600mg iv第1日,阿霉素30mg iv第1天,长春新硷1mg iv第1天,强的松40-60m/d口服第1-5天,每4周重复疗程。

最近一些新药,阿氟酸(Fludarabine)是一种主要对CLL细胞有活性的新药,用法:25mg/m2/d×5,静滴30分钟。间隔3-4周重复疗程。有效率50-64%,脱氧助间型霉素(Deoxycoformycin);每2周静注4mg/m2,对于联合化疗无效者,改用该药有效,提示与烷化剂无交叉耐药性。

四、放疗

可用于巨大之淋巴结、巨脾的局部照射,全身小剂量照射疗效有限。

五、其他试验性治疗

如干扰素、单克隆抗体、骨髓移植等。

病程及预后

病程长短不等,长者和一般人群寿命相同,短者不超过2年,T细胞型不超过半年。目前约60%可存活5年以上,死亡原因有免疫功能低下所致感染、出血、贫血及衰竭或因年老死于本病无关的其他并发症。

(伍柏松)

校对:1999、12、16阎永瑞

, 百拇医药


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