第二节 下丘脑-垂体疾病
(HypothaIamus-Pituitary Diseases)
下丘脑疾病
(Diseases of HypothaIamus)
下丘脑疾病是由于多处原因所致下丘脑功能损的一组疾病，主要特点是内分泌功能紊乱与植物神经功能失调。
下丘脑既是一高级植物神经中枢，也是一功能复杂的高级内分泌中枢。下丘脑与垂体功能，性腺活动，体温调节，食欲控制及水的代谢均有极密切的关系。下丘脑神经可为胆碱能性，多巴胺能性或肾上腺素能性，并且在同一解剖位点上往往显示不同神经递质的化学染色，提示不同的生理功能在同一区域的重叠。下丘脑分泌的刺激垂体前叶的激素有促甲状腺生长激素释放激素(TRH)、促黄体激素释放激素(LHRH)、促卵泡激素释放激素(FSHRH)、生长激素释放激素(GHRH)、促皮质激素释放激素(CRH)、催乳素释放因子(PRF)；其抑制性的激素则有催乳素抑制因子(PIF)，生长激素抑制激素(SST)。其分泌作用在垂体后叶的激素有血管加压素(VP)，抗利尿激素(ADH)。
病因
一、先天性
(一)生长激素缺乏(伴有或不伴有其他激素缺乏)
(二)促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)缺乏。
(三)性幼稚-色素性视网膜炎-性发育不全综合征(Laurence-Moon-BiedIe syndrome)
二、肿瘤
(一)下丘脑 颅咽管瘤，松果体瘤，脑膜瘤，视交叉神经胶质瘤，其它内肿瘤。
(二)垂体 鞍上肿瘤。
三、感染 脑炎、结核病、梅毒。
四、肉芽肿 结节病，汉-许-克病(Hand-Schuller-Christian disease)，嗜酸细胞肉芽肿，多系统性肉芽肿。
五、血管病变 产后垂体前叶功能低下，颈动脉或颅内动脉瘤，蛛网膜下腔出血，垂体卒中，脑动脉硬化，脑栓塞，脑溢血。
六、机械压迫 各种原因的脑积水。
七、医源性 放射治疗，神经外科手术。
八、创伤 颅脑外伤。
九、功能性 神经性呕吐，多食、厌食，闭经，阳萎，甲状腺功能低下，肾上腺皮质功能低下。
临床表现
一、内分泌功能异常
(一)垂体激素分泌不足 多见于各种原因赞成的垂体柄损伤。当垂体柄被阻断后，除PRL外的任何垂体激素均可缺乏或不足，常见的有尿崩症和伴有高泌乳素血症的性腺功能低下。此外，还可引起甲状腺功能减退，肾上腺皮质功能减退。生长激素(GH)分泌减少。本组疾病相应的垂体激素的基础测定与动力学试验均表现为分泌低下，给于适量的释放激素，可呈现良好的反应。
(二)垂体激素分泌过多 CRH分泌过量是柯兴病(Cushing disease)的病因。GHRH分泌过多，导致肢端肥大症。较早地分泌过多的GnRH引起垂体促性腺激素(Gn)的过早释放，可以导致真性青春期早熟。先天性囊性纤维性骨炎综合征(AIbright syndrome)可合并性早熟。TRH分泌增多可致下丘脑性甲状腺机能亢进症。
(三)激素节律性分泌失常 ACTH分泌的日节律可因某些下丘脑疾病和柯兴综合征的影响而消失；其他有日节律分泌的激素GH和PRL和按月节律分泌的激素LH与FSH均可因下丘脑疾病失去分泌的固有节律。
(四)青春期发育异常 下丘脑后部的疾病能消除对垂体分泌Gn的抑制作用，导致青春期性早熟。反之，下丘脑疾病也可引起青春期延缓。
二、下丘脑症状
(一)肥胖 患者由于腹正中核的饱食中枢失去功能，以致食欲增加而肥胖。肥胖可以是本症突出的和唯一的表现，过度肥胖的病人其体重往往可以持续增加，引起这种现象的原因不甚清楚。
Prade-WiIIi 综合征是由于下丘脑功能异常，有显著的肥胖、多食、糖尿病、表情迟钝、性腺功能低下和小手小脚。在性幼稚-色素性视网膜炎-多指畸形综合征，肥胖也是突出的症状之一。
(二)厌食与消瘦 当腹外侧核饮食中枢受损后，可致厌食和消瘦、严重者呈恶液质，肌肉无力，毛发脱落。重症还可伴发垂体前叶功能减退。
(三)睡眠异常 ①发作性睡病，最为常见，每次发作持续数分钟至数小时不等，难以抗拒。②深睡眠症可持续睡眠数天至数周，可叫醒进食，排尿，而后又入睡。③发作性嗜睡贪食症，可持续睡眠数小时至数天，醒后贪食，多肥胖。④夜间顽固性失眠。
(四)体温调节障碍 低体温较高体温多见。下丘脑性低体温程度多取决于环境的湿度的影响。患者对寒冷缺乏政党的代偿机制。高体温对退热药无效。
(五)水平衡的调节障碍 视上核受损可致尿崩症。如果下丘脑的口渴中枢受累，可引起液体摄入减少，可导致脱水和血清钠、氯的升高，可为补足液体和血管加压素所纠正。
三、其他
(一)头痛与视野缺损 多与下丘脑疾病的性质有关。下丘脑疾病所致的头痛与视野缺损较垂体疾病为多。
(二)行为异常 下丘脑腹外侧核及视前区病变时可产生行为与精神异常，患者多有行为动作减少，甚至终日静坐不动。常伴有定向力障碍，喜怒无常，幻觉等。
(三)植物神经症状 多汗或少汗、手足发绀、瞳孔散大或缩小，或两侧大小不等，血压不稳。
论断
下丘脑疾病病因繁多，表现亦多种多样，有时诊断比较困难。必须在详细询问病史的基础上，结合各种检查，认真排除有关疾病后，方可考虑本病，并应力求查明病因。
内分泌检查应常规测定性腺、甲状腺、肾上腺及垂体的功能,必要时应作有关动力学试验，以确定下丘脑-垂体-内分泌腺功能异常的病变水平。
X线头颅平片、气脑、脑血管造影、头颅CT、磁共振、脑脊液生化测定、细胞学检查及脑电图等均可酌情采用，以明确诊断和查明原因。
治疗
一、病因治疗 对肿瘤可采用外科手术切除或放射治疗。对感染应选用相应的抗生素治疗。
二、特殊治疗 如尿症崩可采用抗尿崩症药物治疗。有内泌功能不足的，可用相应的激素进行替代治 疗。乳溢症可用溴隐亭或溢乳停。闭经可酌情选用溴隐亭或人工周期。有神经精神症状者可用安定、鲁米那或苯妥英钠等。
(赵伯钦)
肢端肥大症和巨人症
(Acromegaly and Gigantism)
肢端肥大症和巨人症都是由于生长激素(GH)的慢性高分泌状态所致，一般见于垂体前叶的分泌生长激素的腺瘤。患者的骨骼与软组织可过度生长，同时伴内分泌代谢紊乱。在骨骺闭合前，表现为巨人症；在骨骺闭合后，则表现为肢端肥大症，如果在青春期发病，肢端肥大症与巨人症可同时并存。本病仅次于垂体无功能性腺瘤及泌乳素腺瘤，占垂体瘤的第三位。
病理
肢端肥大症大多为垂体生长激素细胞腺瘤，少数为增生或癌；巨人症多为增生。腺瘤中除含生长激素细胞外，也可含有促泌乳素细胞，称为混合性细胞腺瘤。在另一些病人，虽然腺瘤细胞形态单一，但却可同时产生GH和泌乳素(PRL)，该类腺瘤称为干细胞腺瘤。下丘脑分泌生长激素释放抑制激素(即生长抑素GHIH，SS)减少，或生长激素释放激素(GHRH)分泌过多，长期刺激垂体，使之增生或形成腺瘤。弥漫性的生长激素细胞增生较罕见。生长激素分泌过多也可能与异位分泌的生长激泌素(somatocrinin)的过量分泌有关，如支气管腺瘤，胰岛细胞肿瘤和类癌肿瘤和某些下丘脑错构瘤的病人可能出现肢端肥大症或巨人症的临床表现。多数有异位分泌生长激素的患者有蝶鞍增大，并常误为垂体腺瘤或增生。
腺瘤的生长激素细胞对于促垂体激素的反应亦常有异常，例如对生长激素释放抑制激素不敏感，提示其对下丘脑控制的不应性。
临床表现
肢端肥大症发病隐匿，一般多发生于30至50岁之间。无性别与种族差异。仅极少的患者为家族性发病，表现为家族性多发性内分泌腺病(MEN I)。
若GH的高分泌状态开始于儿童期时，其主要临床表现为生长加速，青春其延尽，或低促性腺素性性腺功能低下，经常二者同时存在，并呈现为睾的肢体比例。
当骨骺闭合后发生GH分泌增多，其早期表现是面容逐渐变丑，手脚长大，皮肤粗糙，有皱折，尤其在额部。唇厚且突出，舌大。舌头过大可引气道不畅。皮肤的改变主要是由于结缔组织增生与细胞间质的增多。由于透明酸盐的沉积，还可导致间质水肿。体毛增粗，皮脂腺与汗腺口增大，功能增强，出汗增多，并有自味。皮肤色泽变深，可出现小的皮肤纤维瘤或皮肤乳头状瘤。
骨增生，通过X线照片，可显示骨皮质变厚而骨质疏松。下颌骨变长变厚，致呈反咬合，牙齿稀疏。颅骨增厚，骨质疏松。额窦、乳突窦和筛窦增大。肋骨变长，最后形成桶状胸。椎骨体后凹面增大，骨小梁减少，重症者可形成驼背。
肢端肥大症患者可出现关节症状，如背痛或关节痛，甚至致残的退行性关节炎。关节软骨增生，骨赘形成，X线照片可显示关节腔变宽。喉软骨增生，咽喉腔宽阔，致发音低沉。
约1/5的患者有肢端感觉异常，可能与骨或结缔组织过度生长有关。正中神经在腕管处受压，可出现手无力与感觉异常。神经外与神经内的纤维增生，可使周围神经变粗，这也可能是神经损伤的因素之一。足下垂，肌肉萎缩与神经性关节病少见。此外，神经病变还可导致近侧肌肉的肌无力。
循环系统可出现高血压。B超检查可显示心室壁与室间隔的肥厚，甚至在无心功能异常时即可出现。在中、老年的肢端肥大症患者中还可能发生进行性的充血性心力衰竭。
查体偶可发现肝脏增大，甲状腺、甲状旁腺、脾脏、胰腺和肾脏者较正常为大。肾小管对葡萄糖的重吸收和对对氯基马尿酸盐的最大排泌量均可达正常人的二倍。GH增加小管对磷的重吸收，从而导致轻度的高磷血症。
约一半左右肢端肥大症的患者有葡萄糖耐量损害或糖尿病，糖尿病性视网膜病变常见于肢端肥大症性糖尿病患者，但糖尿病性肾小球硬化却少见。
甲状腺肿大可见于约1/4左右的患者，且患者基础代谢率呈轻度升高，但测定甲状腺功能一般政党。肢端肥大症的基础代谢率升高可能是由于GH增多的直接作用。血浆泌乳素水平升高，约40%的女性患者和27%的男性患者呈现泌乳素浓度增高。乳溢症约见于1/5的女性患者，在泌乳素不升高的患者，乳溢症归之于人GH的泌乳作用。ACTH分泌一般正常，尿17-羟皮质类因醇排出亦正常。促性腺激素分泌减少。性腺不能成熟常见于巨人站，肢端肥大症患者，男性可阳萎，女性可月经不规则或闭经。
诊断
诊断本病的主要依据是：
一、典型的症状与体征
二、头颅X片、CT扫描与磁共振
三、测定血浆GH水平 患者GH值>10μg/L(10/)甚至高达数百μg/L。口服葡萄糖耐量试验不能抑制患者的GH水平。TRH或促性腺激素释放激素(GnRH)试验，正常人GH无反应，而患者却可明显升高。
鉴别诊断
一、手足皮肤骨膜增厚症 以手足、脸颈皮肤肥厚而多皱纹为特征，脸部多皮脂溢出，多汗。胫骨及桡骨远端骨膜增厚，引起髁腕关节肥大。蝶鞍照片正常。血浆GH水平正常。本症罕见，多为青年男性。
二、类肢端肥大症 为体质性或家族性，从婴幼儿时期开始，面容改变与身材高大虽类似肢端肥大症，但程度较轻，且蝶鞍较轻，且蝶鞍正常，血GH正常。
治疗
一、药物治疗 对于外科手术不能完全治愈或只有暂时的疗效者，由于放射治疗作用缓慢，因此常常需给予药物治疗。重症衰竭病人，药物治疗是唯一的方法。
(一)溴隐亭 本药具有兴奋中枢多巴胺受体的作用，能抑制GH和PRL的分泌，剂量较大，经常需30mg/d，但也有少至10～20mg/d的。从小剂量开始，逐渐加量，以避免恶心、呕吐及头昏等副作用。大剂量服用可能引起使秘，也可使手指在寒冷时发生血管痉挛。
用溴隐亭后，血浆GH水平下降，软组织特别是面部、手、足退缩，头痛、多汗减轻，糖耐量，高血压和皮肤多脂改善。约半数病人视野可改善。约半数病人视野可改善。骨的改变需要3～4年的时间。溴隐亭可以与手术治疗或放射治疗联合应用。
(二)辅助治疗 当GH水平回复或接近正常，临床情况稳定，必要时可考虑面部的整形手术，特别是鼻和眼睑，下颌骨可部分切除，以恢复牙齿的咬牙合并改善面容。
二、手术治疗 手术切除肿瘤可迅速的控制和治愈本病。目前最好的手术是从上唇后方或鼻腔经蝶窦从中线进入垂体窝，显微手术切除垂体肿瘤。但侵及鞍上时，应开颅进入手术区。
视野受损为明确原手术适应证，手术可以有效的缓解肿瘤对视交叉的压迫。如肿瘤较小，直径<1.0cm，只要手术得当，多数可完全摘除肿瘤，取得好的治疗效果；若肿瘤较大，则 愈率很低。手术后应监测循环GH水平，如果仍维持较高水平，最好再辅以垂体区放射治疗或药物治疗。
三、放射治疗 疗程总量是4500rad，可使临床症状改善，但作用较慢。放射治疗必须缓慢进行，每次照射应<200rad，并要注意避免损伤正常组织，如视交叉和下丘脑。高能重粒子束，X粒子束，放射治疗见效快，但发生合并症的危险性也较大。也可以采用60钻照射治疗。
(赵伯钦)
垂体前叶功能减退症
(Anterior Hypopituitarism)
垂体前叶功能减退症系腺垂体分泌激素不足所引起的征群。本病可分为部分性与完全性二类，前者受累激素仅1～2种；后者则为全部垂体前叶激素合成与分泌不足。临床表现主要取决于垂体前叶激素缺乏的种类与程度；此外，发病年龄也影响临床表现。
病因
可分为原发性垂体病变和继发于下丘脑垂体释放激素分泌受损二类。具体病因见表6-2-1。
表6-2-1 垂体前叶功能减退的常见病因
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尿渗透压(mmol/L) |
诊断 | |
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禁水后 |
注射血管加压素后 | |
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>750 |
>750 |
正常，原发性多饮 |
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<300 |
>750 |
中枢性尿崩症 |
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<300 |
<300 |
肾性尿崩症 |
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300～750 |
<750 |
部分性尿崩症或原发性多饮 |
六、高渗盐水试验
方法：
一、夜间可照常饮水，午夜后禁水，可进干食。
二、勿用咖啡、茶、酒，勿吸烟。
三、试验日晨1小时内饮水20ml/kg，
四、始饮后30分钟排空膀胱，此后15分钟留尿一次，计算尿量，如超过5ml/分，可继续试验，否则不必继续试验。
五、静脉滴注2.5%氯化钠，按0.25ml/kg/分的速度输入，共持续45分钟。滴注开始后，每15分钟留尿一次，共3次。
六、若尿量不减，则用垂体后叶素0.25μ(血管加压素0.1μ)静注，继续观察尿量、比重与渗透压。
结果：中枢性尿崩症对高渗水反应不明显，但对血管加压素反应良好，肾性尿崩症对二者均无反应。正常人与精神性多饮对高渗盐水反应良好。
七、血浆精氨酸血管加压素(AVP)测定 可以较好地诊断尿崩症。正常人血浆AVP基础值为1～5pg/ml，禁水后可高达15pg/ml以上。肾性尿崩症血浆AVP显著升高；而中枢性尿崩症却显著下降，禁水后亦不能上升。
八、1-脱氨-8-右旋-精氨酸血管加压素(DDAVP)治疗试验：DDAVP 5～10μg，每日一次鼻腔吸入，持续2周。中枢性尿崩症，其口渴、多饮均可好转；肾性尿崩却不能改善；精神性多饮可出现进行性的稀释性低钠血症，同时伴体重增加与尿渗透压增加，本试验应在医生密切观察下进行。
诊断
根据病史，尿量，尿比重与渗透压不难诊断本病。对于一些轻型尿崩症，难于诊断时，可选择性地进行禁水试验，或高渗盐水试验。如条件许可，还可作血浆AVP测定与DDAVP治疗试验。诊断本病应查明原因，可作蝶鞍照片，头颅CT，磁共振检查，眼底检查，视力与视野测定，甚至垂体前叶功能测定。诊断中枢性尿崩症需与肾性尿崩症和精神性多饮进行鉴别诊断。
治疗
轻型患者，每日尿量少于4升者可以不必治疗，只需饮足需要的水量即可。轻重的患者必须给予必要的药物治疗。
一、1-脱氨-8-右旋-精氨酸血管加压素(DDAVP，desmopressin)抗利尿作用比天然的血管加压素约强3倍，升血压作用极弱，抗利尿作用可持续12小时。本药若经鼻给药，成人每次10～20μg，儿童每次5μg，每日1～2次。若是肌肉或皮下注射，每次1～2μg，每日1～2次。超过需要剂量时，可发生稀释性低钠血症?, 百拇医药
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