图10-2 家族性复合型高脂血症与高载脂蛋白

β-脂蛋白血症的脂蛋白代谢

ApoB异化正常，因VLDL的ApoB合成亢进，促使

LDL的ApoB再次合成增加

这种脂蛋白异常的特点是：总胆固醇、LDL、甘油三酯、VLDL等升高，有漂浮β脂蛋白出现。血浆电泳图谱中，除β-脂蛋白增高外，前β脂蛋白含量升高，但二者并不融合，又称为Ⅱ_b型高脂血症。Ⅱ_b型与Ⅱ_a型的主要区别是LDL受体活性正常，患者多合并肥胖，糖代谢及胰岛素分泌异常。Ⅱ_b型为显性遗传性疾患。本病VLDL合成量过多，ApoB₁₀₀合成量比正常高两倍，LDL也增高，另外VLDL合成增加的同时，VLDL代谢分解速度并未增强，从而使过量合成的VLDL不能加速分解，造成血浆中VLDL蓄积，同时LDL代谢速度也减慢。在确诊本型原发性脂蛋白异常时必须排除继发性高胆固醇和高甘油三酯的病因，应进行家系分析，应了解影响甘油三酯的因素。人群调查研究表明，随着年龄增加，甘油三酯水平也增加，四分之一的中年男性的甘油三酯超过规定的极限值，这说明甘油三酯极限值虽有统计意义，但不能代表其生理极限。

在评估该型脂蛋白异常时，应考虑食物中碳水化合物的作用。据报道，高甘油三酯血症患者禁食后可因进食碳水化合物而产生本型的电泳图谱。因此，确诊复合性高脂蛋白血症不能象β脂蛋白血症或高前β脂蛋白血症一样仅用脂蛋白电泳即可确诊。下面要提到的宽β脂蛋白血症不再被认为是独特的和纯合子的家族性高胆固醇血症，而是由高浓度的Lp(α)或称“沉淀性”前β脂蛋白引起的，电泳图谱易与复合性高脂血症相混淆。

对复合性高脂蛋白血症的治疗应集中在降LDL-胆固醇和甘油三酯浓度。降LDL-胆固醇的方案在高β-脂蛋白血症中已详述。降甘油三酯和VLDL胆固醇稍有区别，先进行食物疗法，关键是碳水化合物和能量，要求限制乙醇、加强体育锻炼、控制体重。当病人有很高甘油三酯时需用药物治疗。降甘油三酯药物有安妥明和Gemfibrizol，它们同时可使VLDL和LDL胆固醇也随之降低。治疗复合性高脂血症的药物常选烟酸，它能有效降胆固醇(LDL胆固醇)和甘油三酯，同时升高HDL胆固醇。

四、异常β脂蛋白血症

异常β脂蛋白血症(dysbetalipoproteinemia)，也称阔或宽β脂蛋白血症。主要特征是血浆胆固醇和甘油三酯升高、异常LDL(更确切地说是IDL处于密度<1.006g/ml组分中)。 这种异常LDL常与前β带融合产生“阔β带”，因而出现β-移动度的VLDL，故又称为高β-VLDL血症。用超速离心法测量密度小于1.006g/ml组分的脂固醇和甘油三酯有助于异常β脂蛋白血症的确诊。

测定密度小于1.006g/ml组分的脂蛋白组成比单纯用电泳测定漂浮β脂蛋白来诊断异常β脂蛋白血症更可靠。临床上，当甘油三脂浓度在1.68mmol/L以上时，用血浆VLDL-胆固醇/甘油三酯来区分这种高脂蛋白血症，若甘油三酯超过11.29mmol/L时易出现错误的诊断。有主张以VLDL-胆固醇/甘油三酯≥0.3诊断为异常β脂蛋白血症；比值在0.25～0.29时为可疑，再用等电聚焦检测ApoE的E₂～E₃进行证实。该型又称为Ⅲ型高脂血症，属显性遗传。多见于ApoE₂/E₂型，LDL受体的结合能力仅是ApoE₂/E₃型的20%～40%。其代谢改变是：①β-VLDL经肝脏的ApoE受体清除受阻；②肝脏从CM残粒获得的外源性胆固醇减少，自身合成Ch并分泌VLDL增多，使VLDL过度生成而堆积于血浆；③LPL活性降低，VLDL在体外不能转变成LDL，Ⅲ型患者除β-VLDL出现外，Ch和TG均升高如图10-2所示，Ⅲ型比较罕见。

临床上，本病因年龄、性别和肥胖程度不同而表现不一。还与胸腺机能减退和酒精中毒有关。阔β脂蛋白血症引起的黄色瘤称为斑状黄瘤(xanthoma striatum palmare)，这种桔黄色或黄色掌斑状黄色瘤是最轻微的损害，很容易发现。如进一步发展可产生旋涡状突起甚至掌纹消失和数字式皱折。轻者损伤存在于局部掌面，严重者产生结节，更甚者使手掌残废。

阔β脂蛋白血症与冠心病正相关，可用饮食疗法和药物疗法治疗。这种脂蛋白异常与心血管病的联系明显不同于其他家族性高β脂蛋白血症与心血管病的联系，本型对外周血管损害与心血管病的损害或冠心病一样多见。继发性阔β脂蛋白血症常由胸腺机能不全、痛风、糖尿病和急性肾功衰接受血液透析引起。

五、高前β脂蛋白血症

阔β脂蛋白血症(hyperprebetalipoproteinemia)也称内源性高脂血症或碳水化合物诱导的高脂血症，很多学者不再接受后一种说法，因碳水化合物诱导的高甘油三酯血症也可在正常脂代谢个体中出现。

根据甘油三酯浓度增加，总胆固醇正常或中度升高、血浆4℃静置10～12h没有乳糜微粒可对高前β脂蛋白症作出初步诊断属于Ⅳ型高脂蛋白血症或者称为高VLDL血症。电泳后有明显的前β脂蛋白带、浓染、增宽，而LDL胆固醇仍在正常范围，还可用生化指标用来证实高前β脂蛋白血症。确定高前β脂蛋白血症后，应进一步区分是原发性还是继发性的。

原发性高前β脂蛋白血症的诊断标准如下：①高前β脂蛋白的电泳图谱；②VLDL胆固醇升高；③一个或更多一级亲属有这种异常；④近亲没有其他原发性脂蛋白异常。

治疗方案在复合性高脂血症中已详述。

六、混合性高脂蛋白血症

电泳图谱呈现乳糜微粒及前β-脂蛋白染色带的浓染。属于高乳糜微粒和高前β脂蛋白二者都存在的混合型高脂蛋白血症(mixed Hyperlipoproteinemia)，即Ⅴ型高脂血症。将患者血清置4℃冷藏10h后发现血清上层有漂浮的奶油盖状乳糜微粒层形成奶油盖，下层呈混浊状，属于罕见的血清外观。甘油三酯水平与高CM血症相似。血LDL-C和HDL-C低于正常，Ch在正常范围，VLDL-C超出正常范围，VLDL-C/VLDL-TG低于0.3。若给予患者注射肝素后，血清CM消失。与Ⅲ型不同点是Ⅴ型人血清VLDL-C/VLDL-TG在0.3以上。该型患者，若仅是LPL活性降低，属显性遗传；若既有LPL活性降低又有ApoCⅡ减少，则属于隐性遗传，常于20岁前发病，家族史明显的Ⅴ型者，丘疹状黄色瘤的发病率可高达30%～50%，并伴有急性胰腺炎和肝脾肿大。因ApoCⅡ缺乏，LPL活性降低，VLDL生成过多而代谢速率降低等原因导致VLDL在血浆中堆积。

这一类型脂蛋白异常，常见腹部症状，有胰腺炎、疹样黄色瘤、脂质肾炎、肝脾肿大。与高乳糜微粒血症相反，本型好发生于成年人，一般50～60岁发病，女性发病迟于男性。

` 此型也可由很多不同疾病、药物、饮食习惯等原因引起，故应仔细区分原发性和继发性。分析饮酒史，服用雌激素或固醇药物，进行尿液分析，检测禁食或餐后2h血糖和肝、甲状腺、肾功能均有助于区分原发性和继发性的诊断。

混合型高脂蛋白血症的生化缺陷仍不是很清楚。患者体内VLDL合成过剩，分解代谢迟缓，同时乳糜微粒分解代谢也缓慢，致使该型出现高CM血症与高VLDL血症混合存在。

唯一治疗高乳糜微粒的方法是低脂肪饮食。用限制饮食来减轻体重以治疗混合型高脂蛋白血症可取得很好疗效。也可用如下药物进行治疗：烟酸、novethindroml、oxandrolone、benzafibrate、gemfibrizol或clofibrate。

七、高HDL血症

有报道，血浆HDL含量过高导致高HDL血症，也属于病理状态，HDL具有抗动脉粥样硬化作用，是人们公认的，然而并非血浆HDL含量越高越好，血浆HDL-胆固醇(HDL-C)含量超过2.59mmol/dl定义为高HDL血症，现已查明，高HDL血症是因为有CETP和HTGL等活性异常所致，高HDL血症又分为原发性和继发性，原发性高HDL血症的病因有以下几种①CETP缺损；②HTGL活性降低；③以及其他不明原因。继发性高HDL血症病因有：运动失调；饮酒过量；④原发性胆汁性肝硬化；⑤治疗高脂血症的药物引起；⑥其他原因。总之，CETP及HTGL活性降低是引起高HDL血症主要的原因。CETP缺陷，HDL上的CE蓄积，使HDL增多；若HTGL活性降低，HTGL与HDL被肝细胞摄取并使HDL₂→HDL₃转换过程有关。HTGL活性降低使HDL被肝细胞摄取量减少而停留在血液中并使其浓度增加，出现高HDL血症。血清中总胆固醇轻度或中度升高，HDL-C高达正常人3～5倍的高值，血清ApoAⅠ、CⅢ，E明显增加，ApoB呈低值。CE量增加，因为CETP活性低，从HDL转运到含ApoB的脂蛋白的CE量减少，即运输障碍所致。高HDL血症多见于CETP缺乏者，易出现多分散LDL，而HDL颗粒变大，有实验表明，CETP活性低的动物作胆固醇负荷实验很容易形成动脉粥样硬化，对人而言，高HDL血症与动脉粥样硬化的关系有待进一步研究。

HDL按超速离心法可分为HDL₂和HDL₃，Blanche及Albers等报道，用聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳可将HDL分为HDL_{1，2a，2b，3a，3b，3c}六种亚组份颗粒，如图10-4所示。健康人HDL3C Stokes直径7.8nm；HDL3b为8.4mn；HDL3a为9.0mn,HDL2a为9.6nm和HDL2b为10.8nm。并报道冠心病患者大型颗粒HDL_2b减少,小颗粒HDL_3b增加，认为HDL_2b的上升有抗动脉粥样硬化的作用，HDL_3b颗粒的增加与动脉粥样硬化形成有关，进而推测高HDL_3b血症中若是HDL_3b组份增加者,则可以引起脂质代谢障碍。

图10-3 富含TG脂蛋白的代谢与Ⅲ型高脂血症发病机制

近期有作者提出HDL-C与长寿的问题。Jeffery等于1996年报告的一例59岁的妇女，血胆固醇为9.1mmol/L,HDL-C为5.7mmol/L、LDL-C为2.8mmol/L，TC与HDL-C的比值为1.6(心血管病危险因素比值为5.0)，ApoAⅠ含量超过正常对照者。该患者经其他有关的物理检查，未发现有任何动脉粥样硬化的征兆。将患者血浆ApoAⅠ提纯作体内的代谢研究提示，患者血浆ApoAⅠ的清除率是正常的，并诊断为高α-脂蛋白(HDL)血症。经家族史调查，该妇女父母亲及外祖父均为长寿者，尚未发现与脂代谢有关的疾患。

该例提示了长寿的遗传倾向问题。导致动脉粥样硬化形式的因素是多方面的，环境因素与遗传因素对其病理生理的过程具有重要影响。众所周知，环境因素与吸烟、饱和脂肪酸和食物胆固醇消耗以及营养过剩，均与症状性心血管病的发生有关。同样，基因变异所致的LDL-C极度增高HDL-C总量低下均可加速动脉粥样硬化的形成。1988年leaf报道百岁老人的共同特点是每日体力劳动和低饱和脂肪饮食。Schaefer等于1989年报导，80岁以上的长者均无血浆HDL-C含减少，并认为HDL-C与长寿有关。Gofman报导，提高HDL-C基因可以防止动脉粥样硬化的发生，为此提出，通过基因能否预防动脉粥样硬化的问题。流行病学研究表明HDL-C浓度愈高，发生心血管病的危险性愈低。根据Framingham的1988年的报道，HDL-C含量为1.5mmol/L或更高者，即使同时有HDL-C的增高，对心血管病的发生LDL-C仍属于阴性危险因素。此外，降低LDL-C浓度的干预试验提示，HDL-C可以提供相对的保护作用，LDL-C浓度降1%，可使心血管危险性降低2%；然而HDL-C浓度增加1%，则使心血管病发病率至少降低2%～3%。该研究表明，HDL-C对心血管疾病确实有预防作用。

临床已注意到HDL-C的预防作用。HDL的生理功能是通过HDL中各组份介导的。HDL的主要载脂蛋白是ApoAⅠ、AⅡ，ApoAⅠ在肝和肠内合成，ApoAⅡ仅在肝内合成。HDL中各不同密度的颗粒，其载脂蛋白组成是有差异的。含有AⅠ颗粒而不含AⅡ颗粒，称为脂蛋白AⅠ唯一颗粒 ，代号为Lp AⅠ-Only particles,该颗粒可以防止心血管疾病。其他各种蛋白质，也可影响HDL颗粒的成份和代谢，LCAT和HL是HDL中脂质代谢调节中心，CTP在该颗粒核心内，以TG从易致粥样硬化的含有ApoB的脂蛋白中交换胆固醇酯。血小板活化因子酰转移酶能使HDL和LDL中的磷脂生成具有生物活性的溶血磷脂酰胆碱及小板活化因子(PAF)。还有系列活性代谢酶，可以保护HDL的脂质受氧化性损伤，从而增强HDL对心脏的保护功能。

目前所知，HDL-C浓度升高有三种遗传原因。其一是遗传性ApoAⅠ基因过度表达；其二是家族性高α脂蛋白血症，这两种遗传因素导致HDL-C浓度升高，ApoAⅠ含量增加，使心血管发病率降低；其三是CTP基因突变，使胆固醇酯在血浆脂蛋白中与甘油三酯交换能力降低，进而导致HDL-C浓度增高。有报导，CTP缺乏的纯合子个体，HDL-C浓度可超过3.9mmol/L，与此相反，在ApoAⅠ产生过多的患者，HDL浓度过高则是HDL从血液循环中清除过缓所致。然而HDL浓度增高可防止早发性心血管病，还有待证实。

   HDL可以通过不同的机理发挥作用。它能影响血管舒缩力或诱导内皮细胞增殖，有助于动脉壁对抗内皮下组织直接暴露于血循环所致的损伤；HDL又能缓冲LDL的氧化；HDL能清除自由基保护LDL免遭氧化的损害。HDL可清除细胞内过多的胆固醇，以减少粥样硬化斑的形成。其中的ApoAⅠ基因过表达可使HDL-C浓度增加并减弱粥样化的发展。ApoAⅠ基因可能是一种杂交基因(Methuselah genes)，该基因可以改变动脉粥样硬化的慢性病的多种遗传因子的性状。ApoAⅠ基因过度表达能降低心血管疾病发病率的事实，指示可以通过基因传递技术的使用，使人们可以采用各种杂交基因治疗甚至预防心脑血管性疾病。

Fredrickson于1963年将高脂蛋白血症分为六型，在临床诊治疾病过程中有一定的意义，然而从临床实验室诊断方法学考虑，作脂蛋白检测有一定难度，电泳分离法欠准确，按超速离心法，操作时间过长，难以快速定量。另外，高脂蛋白血症多数与遗传有关，目前可采用载脂蛋白基因分型。载脂蛋白的基因分型是目前研究脂质代谢及探讨动脉粥样硬化发病机制的热门话题。

图10-4 健康人HDL亚组份颗粒的聚丙烯酰胺梯度(4%～30%PAG)电泳图

(源自：Blanche,P.J.et al B.B.A,1981)

校对时间：1999-12-14 马海茸