二、注意事项
研究者的设计动物模型时除了要了解掌握上述一些原则外，还要注意下列一些问题：
(一)注意模型要尽可能再现所要求的人类疾病
复制模型时必须强调从研究目的出发，熟悉诱发条件、宿主特征、疾病表现和发病机理，即充分了解所需动物模型的全部信息，分析是否能得到预期的结果。例如诱发动脉粥样硬化时，草食类动物兔需要的胆固醇剂量比人高得多，而且病变部位并不出现在主动脉弓。病理表现为纤维组织和平滑肌增生为主，可有大量泡沫样细胞形成斑块，这与人类的情况差距较大。因此要求研究者懂得，各种动物所需的诱发剂量、宿主年龄、性别和遗传性状等对实验的影响，以及动物疾病在组织学、生化学、病理学等方面与人类疾病之间的差异。要避免选用与人类对应器官相似性很小的动物疾病作为模型材料。为了增加所复制动物疾病模型与人类疾病的相似性，应尽量选用各种敏感动物与人类疾病相应的动物模型，可参考表9-1。
表9-1 各种敏感动物与人类相似的疾病模型
| 动 物 模 型 |
动 物 种 类 |
相应人类的疾病 |
| 阿留申(Aleutian)病 | 水貂类 | 多发性骨髓瘤 |
| 淀粉样变性 | 北京鸭 | 淀粉样变性 |
| 动脉粥样硬化 | 松鼠、猴、鸽、狒狒 | 动脉粥样硬化 |
| 黑猩猩 Aoudad | ||
| 房中隔缺陷 | 黑猩猩 | 房间隔缺损 |
|
自家免疫性疾病 |
新西兰黑色小鼠 | 散播性红斑狼疮 |
| Sjogren氏综合征 | ||
| Waldenstrom氏巨球蛋白症 | ||
| 脱发症/雄鼠模型 | 猕猴肢末 | 脱发症/男性 |
| 心血管疾病 | 土拔鼠 | 心血管疾病 |
| 白内障 | 海豹、海狮子、沙鼠 | 白内障 |
| 小脑发育不全 | 雪貂 | 小脑发育不全 |
| 脑血管疾病 | 土拔鼠 | 脑血管疾病 |
| Chastek氏麻痹症 | 水貂 | 维生素B1缺乏病 |
| (一种维生素B1缺乏症) | ||
| 染色体畸变 | 蛙 | 染色体畸变 |
| 先天性红细胞血卟啉症 | 狐、松鼠 | 先天性红细胞血卟啉症 |
| 多尿症 | 黑色类人猿 | 多尿症 |
| 糖尿病 | 中国地鼠、沙鼠 | 糖尿病 |
| 二糖(乳糖)利用差 | 海狮子 | 二糖利用差 |
| 眼病 | 非洲绿猴、狒、狒、海貂、海狮 | 动脉瘤 |
| 分叶动脉瘤 | 火鸡 | 暴死 |
| Diving反应 | 海貂、海狮 | Ehlers-Danlos氏征 |
| Ehlers-Danlos氏症 | 水貂 | 候群 |
| 候群(原始胶原缺乏) | 椭园红细胞病 | |
| 椭园红细胞病 | 红褐色美洲驼 | |
| 脑病、类羊搔痒病 | 水貂 | Kurn Crentzfeidt-Jakob |
| 自发性高血压 | 黑猩猩 | 综合征 |
| 家族性贫血 | Basenje | 遗传性球形红细胞症 |
| 有规律地形成兄弟双胞胎 | 狨猴 | 双胞胎 |
| 真菌感染 | 蝙蝠 | 真菌感染 |
| 胃肠道寄生虫和治疗 | 白鲢、猴、Leaf | 寄生虫病 |
| 悉生动物研究 | 兔、猪、大鼠、炎鸡 | |
| 鸡、羔羊、猫、狗、猴 | 疾病的发病机理 | |
| Grand-mal癫痫发作 | Gerbil | 癫痫 |
| 内芽肿病 | Boxer | 溃疡性结肠炎 |
| 结肠炎 | 狗 | 肠炎 |
| 中暑 | Coypu | 中暑 |
| 肝炎 | 黑猩猩 | 病毒性肝炎 |
| 病毒性肝炎 | 火鸡、北京鸭 | 病毒性肝炎 |
| 肝癌 | 虹鳟、真鳟 | 肝癌 |
| 遗传性耳聋 | 水貂 | 耳聋 |
| 遗传性脑白质营养不良 | 水貂 | 家族异染性的脑白质 |
| 营养不良 | ||
| 遗传性脑白质黑变病 | 水貂 | Chediak-Higashi |
| 综合征 | ||
| 遗传性肌萎缩 | 北京鸭、火鸡 | 肌萎缩 |
| 遗传性球形红细胞症 | 鹿、小鼠 | 球形红细胞症 |
| 两性畸形 | 水貂 | 两性畸形 |
| 疱疹 | 火鸡 | 疱疹感染 |
| 疱疹诱发性淋巴瘤 | 火鸡 | 淋巴瘤 |
| 脑积水 | 水貂 | 脑积水 |
| 多骨质骨肥厚 | 乌龟，长尾小鹦鹉 | 多骨性骨肥厚 |
| 非溶血性高胆红素血症 | Gunn大鼠 | Crgler-Najjar综合征 |
| 炎症 | 悉生动物 | 炎症 |
| 流行性感冒 | 雪貂 | 流感 |
| 实验性家族遗传性 | 黑猩猩 | 家族遗传性中枢神经 |
| 中枢神经系统变性病 | 系统变性病 | |
| 脂肪血症 | 蒙古沙土鼠 | 脂肪血症 |
| 巨噬细胞“泡沫状”脂 | 乌龟、长尾小鹦鹉 | 脂肪贮藏性疾病 |
| 沉积症 | ||
| 李司忒氏菌病 | Lemming | 李司忒氏菌病 |
| 淋巴瘤 | 沙土鼠 | 淋巴瘤 |
| 淋巴肉瘤 | 蟾蜍、蝾螈、Boxer狗 | Hodgkin氏病 |
| 吸收障碍综合征(灰色便) | 水貂 | 吸收障碍 |
| 疟疾 | 北京金丝雀 | 疟疾 |
| 母亲和胎儿血循环 | 矮山羊 | 母亲和胎儿血循环 |
| 接触传染性软疣 | 黑猩猩 | 接触传染性软疣 |
| 增生物鉴别 | 犰狳(九条纹)、真鳟 | 杂核单卵性变胎 |
| 肌营养不良 | 火鸡、小鸭 | 肌营养不良 |
| 肿瘤病 | 土拔鼠、小鼠 | 肿瘤 |
| Mulei-mammate | ||
| 骨软化 | 鼯鼠 | 骨软化 |
| 寄生虫感染 | 蝙蝠 | 寄生虫感染 |
| 色素沉着肝病 | 吼猴 | 肝细胞黑色素沉着 |
| 浆细胞增多症 | 水貂 | 浆细胞增多症 |
| 脊髓灰质炎 | Lemming | 脊髓灰质炎 |
| 多尿症 | 中国地鼠 | 糖尿病 |
| 肺腺瘤 | 灰鼠 | 肺腺瘤 |
| 狂犬病 | 吸血蝙蝠(鼠蝠) | 狂犬病 |
| 蝙蝠 | ||
| 肾脏腺肉瘤 | 蛙 | 肾脏腺肉瘤 |
| 生殖生物学 | 狒狒、蛙、蟾蜍、蝙蝠 | 生殖 |
| 类风湿病因素 | 吼猴 | 类风湿病因素 |
| 肉瘤 | 花金属SPP | 肉瘤 |
| 性染色体异常 | 水貂、狨猴 | 性染色体异常 |
| 体内红细胞镰状细胞 | 白尾鹿 | 镰状细胞贫血 |
| 素变质 | ||
| 躯体分离(抗体形成) | 鸟、鱼、Pesomyscus、SPP | 躯体分隔(抗体形成) |
| 弓形体病 | 地松鼠、鼠猴、猫 | 弓形体病 |
| 兔热病 | Lemming | 兔热病 |
| 溃疡性结肠炎 | 黑猩猩 | 溃疡性结肠炎 |
| 尿失禁 | 水貂 | 尿结石 |
| 病毒性诱发网状组织疾病 | 美国阿留申群岛水貂 | 网状组织病 |
| 新西兰小鼠 |
(二)注意所选用动物的实用价值
模型应适用于多数研究者使用，容易复制，实验中便于操作和采集各种标本。同时应该首选一般饲养员较熟悉而便于饲养的动物作研究对象，这样，就无需特殊的饲养设施和转运条件，经济上和技术上容易得到保证。
此外，动物来源必须充足，选用多胎分娩的动物对扩大样本和重复实验是有益的。尤其对慢性疾病模型来说，动物须有一定的生存期，便于长期观察使用，以免模型完成时动物已频于死亡或毙于并发症。
野生动物在自然环境中观察有助于正确评价自然发病率和死亡率。但记录困难，在实验条件下维持有一定难度，且对人和家畜有直接和间接的威胁，使用时要特别加以注意。因此，复制模型时必须注意动物种群的选择，要了解各类动物种群的特点和对复制动物的影响。
用于生物医学研究的动物种群，可按其遗传成分和其环境被研究人员控制的程度，分为三种基本类型：⑴实验室类型，它们可提供最大程度的遗传和环境操作；⑵家养类型，不论是乡村或城市饲养的，人类对其干扰的程度不同，且动物环境与人类环境可为能极为接近；⑶自然生态类型。几乎没有人为的干扰。可能某种动物(啮齿目、食肉目、兔形目)可按所有三类类型进行研究，这就增加了对环境和遗传因素作比较研究的可能性。在选用三类动物种群复制动物模型时，必须了解它们各自的优点和缺点，可参考表9-2。
表9-2 不同类型的动物种群的优点和缺点
| 优 点 |
缺 点 |
| (一)实验室种群 |
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| 1.连续饲养和记录 |
1.生活于人工环境 |
| 2.观察迅速 |
2.标准日粮 |
| 3.个体众多 |
3.宿主体型大小和疾病的急性本质不太适用于临床或研究 |
| 4.生命周期短 |
4.一般涉及人工诱发的疾病 |
| 5.标化的环境和/或遗传组成：近交、小鼠、大鼠、豚鼠、鸡 |
|
| 6.在癌症研究领域中可用于传播性和移植性肿瘤 |
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| 7.有基本的生化、生理、病理资料 |
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| (二)家养动物种群 |
|
| 1.生活于与人类相似或相同的环境 |
1.饲养：空间、价格、管理、安全 |
| 2.发病率常可比较 |
2.实验对象损失：屠宰 |
| 3.可研究自然途径感染的自发性疾病 |
3.疾病记录和报导极有限 |
| 4.短时间内经历疾病的全过程 |
4.可用的免疫学资料有限 |
| 5.很适于临床研究 |
|
| 6.有无限制的生前和死后标本 |
|
| 7.可能进行传播研究 |
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| 8.在种群中疾病频率既有升高也有降低 |
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| (三)野生动物种群 |
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| 1.容许估计自然条件下疾病的频率 |
1.疾病记录和报告极有限 |
| 2.揭示自然条件下的正常周期(非偶然的) |
2.关于模型动物的基本资料有限 |
| 3.允许测定自然条件下的因素： |
3.难以在实验条件下饲养 |
| (1)预后(2)监测 |
4.带有对家畜和人有潜在危险性的人畜互传疫病原 |
(三)注意环境因素对模型动物的影响
复制模型的成败往往与环境的改变有密切关系。拥挤、饮食改变、过度光照、噪音、屏障系统的破坏等，任何一项被忽视都可能给模型动物带来严重影响。除此以外，复制过程中固定、出血、麻醉、手术、药物和并发症等处理不当，同样会产生难以估量的恶果。因此，要求尽可能使模型动物处于最小的变动和最少的干扰之中。
(四)不能盲目地使用近交系动物,不然会导致不能控制的因素进入实验
例如自发性糖尿病大鼠(BB、Wistar)除具有糖尿病临床特征外，还发现多种病理变化(外周神经系统严重病变、睾丸萎缩、甲状腺炎、胃溃疡、恶性淋巴瘤等)。因此要有目的地选择。半个世纪以来，近交系的开发不断提供着新的动物模型材料，大、小鼠疾病作为模型在医学使用量已高达70～90%。利用近交系作动物模型时还必须认识到：
1.动物形成亚系后不应该再视为同一品系。要充分了解新品系的特征和背景材料。
2.即使作为已形成模型的品系，由于不适当的育种方法和环境改变，还可发生新的基因突变和遗传漂变；即存在着变种甚至断种的危险。
3.国外经常取用二种近交系的杂交一代(F1)作为模型。其个体之间均一性好，对实验的耐受性强，又多少克服了近交系的缺点。但盲目引进F1代动物对复制所要求的模型是缺乏意义的。
(五)动物进化的高级程度并不意味着所有器官和功能接近于人的程度
复制动物模型时，在条件允许的情况下，应尽量考虑选用与人相似、进化程度高的动物作模型。但不能因此就认为进化程度越高等的动物其所有器官和功能越接近于人。例如，非人灵长类诱发动脉粥样硬化时，病变部位经常在小动脉、即使出现在大动脉也与人类分布不同。据报导用鸽(White Gameau Pigeon)作这类模型时，胸主动脉出现的黄斑面积可达10%，镜下变化与人也比较相似，因此也广泛被研究者使用。
(六)正确地评估动物疾病模型
应该懂得没有一种动物模型能完全复制人类疾病真实情况，动物毕竟不是人体的缩影。模型实验只是一种间接性研究，只可能在一个局部或几个方面与人类疾病相似。因此，模型实验结论的正确性只是相对的，最终必须在人体身上得到验证。复制过程中一旦出现与人类疾病不同的情况，必须分析其分岐范围和程度，找到相平行的共同点，正确评估哪些是有价值的。
总之，动物疾病模型这门新兴的科学正吸引着各个领域专业人员投身于这项开发工作。无论医学家、兽医学家还是生物学家，要复制动物模型还必须学习有关知识，精于选用已知的各种模型和开发新的模型，这也应该是研究者的一项基本技能。
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