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第五节 Hla的临床应用
http://www.100md.com 《细胞与分子免疫学》

第五节  HLA的临床应用

MHC的研究不仅与基础免疫学有着密切的联系,而且还涉及到临床许多领域,如HLA与某些疾病的相关性、移植外科、输血、母胎关系,法医以及其他临床学科。

一、HLA与疾病的相关性

(一)相关分析常用参数

在估计某一基因座位与疾病相关时,有几个常用术语,如相对危险率与归因危险、于此略予介绍。

1.RR相对危险度的计算

  抗       原

 

+        -
疾病+

    -

a         b

c         d

a+b

c+d

总数 a+c      b+d a+b+c+d=n

a和b分别代表患有某种疾病已检出和未检出某种抗原的人数;c和d分别代表正常对照(末患该病)检出某种抗原和末检出某种抗原的人数;n为调查总数,表示样本的大小。然后按X公式计算:

X2=(│a·d-│b·c│-n/2)2·n/(a+c)·(b+d)·(a+b)·(c+d)

根据所得的X2值然后从X2表中求出P值。若P<0.05则认为是差异显著。

如果抗原与疾病有关,则进一步计算它们关联的程度。通常用相对危险度(relative risk)RR值来表示,RR值越大表示相关程度越大。

     RR=α·d/b·c

另一种RR(relative risk)值计算公式是:

RR=Fp(1-Fc)/Fc(1-Fp)

Fp为病人抗原频率,Fc为该地区正常对照人群中的抗原频率RR值表示某一特定HLA抗原和疾病之间的相关强度,即具有该HLA抗原的个体较缺乏这一抗原的个体易产生这种疾病的可能性。

  RR=1时,无区别

  RR>4时,相关较为肯定

  RR<1时,表明有抵抗基因,是一种保护而不是易感

2.归因危险 另一个公式称归因危险(attributable risk),又叫病因系数(etiologic factor),表示群体中病人组中有百分之多少归因于HLA:

归因危险=B(R-1)/[B(R-1)+1]

B为患者人群的百分率;R为相对危险率。如强直性脊椎炎的归因危险为0.89即患该病人群中有89%是与HLA-B27抗原相关。

(二)HLA-I、Ⅱ类抗原与疾病的相关情况

Lilley(1964)在动物实验中证明小鼠Gross病毒所致白血病的发病与H-2相关(表 6-17),并提出对Gross型白血病易感的基因可能位于H-2 I区内。在人类首先证实强直性脊椎炎(ankylosing spondylitis,AS)与B27有强相关性。以后通过群体的流行病学调查和家系调查发现许多内分泌病、类风湿性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤和感染性疾病等与HLA相关。

从1976年6月在巴黎举行HLA系统与疾病的相关性的第一次国际性综合报告会以后,世界各地陆续报道了HLA与疾病的相关性研究,表6-18是关于HLA I类与Ⅱ类基因座位与一些疾病的相关情况。从表中可见,HLA与疾病易感相关的主要位点是DR2、DR3、DR4和B27等。此外,近年来发现某些疾病与DQ、DP等位基因相关,如:IDDM与DQA1*0301/DOB1*0302;发作性睡眠与DQA*0102/DQB1*0602;Hodgkin病与DPB1*0301(欧洲白人)、DPB1*0401(明显降低,黄种人)。

表6-17 不同小鼠品系对Gross病毒致白血病的易感性

品    系 H-2单体型 白血病发生率

Cudworth提出一个青年型糖尿病易感基因和抗性基因连锁不平衡的模型。糖尿病病人HLA某些抗原型之间有连锁不平衡现象,如DR3、D3、B8(或B18)A1,DR4、D4、B15(或B40)A2常同时出现,而DR2、D2、B7、A3(A11)则不见于患者,即所谓抵抗基因。

从70年代开始,我国学者开始进行HLA与胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)以及Graves病相关性的研究,发现IDDM病人组A11和Cw4的表现型频率低,而DR3和DR9表现频率比对照组高。认为DR3、DR4是与白种人、黄种人IDDM易感基因连锁的抗原;DR8、DR9分别为日本人和中国人IDDM患者所特有与IDDM易感基因连锁的基因。Gravas病(毒性弥漫性甲状腺肿)RR值在A2、B8、Cw4和A9分别为2.44、8.33、8.65和0.41。认为B8与国外报告结果相似,可能为不同人种共同特征;A2可为东方人和黑种人共有特征;而Cw4则可能为中国人Graves病所特有的相关抗原。上海地区研究结果显示,类风湿性关节炎中DR4阳性百分率(43.8%)要明显高于同地区对照组(17.3%)。

近年在单座位的分子水平深入研究中真正取得了突破性进展,例如,国内外研究均证实,IDDM的易感性在于DQα链52位精氨酸和DQβ57位非门冬氨酸的共同作用(白人,中国汉人)。此外关于各种疾病HLA各基因的等位基因标记也在陆续报道中。

表6-18 HLA与疾病的关联

疾    病 HLA  相对危险率(RR)
校对:2000/07/27 刘娜

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