第三节 神经和内分泌(或神经内分泌)系统对免疫系统的调控
神经免疫内分泌学中一重要方面是神经和内分泌系统(或神经内分泌)对免疫功能的调控。广义上讲，所有的内分泌功能均受神经系统的直接或间接支配，故神经和内分泌系统可以神经内分泌表示。神经内分泌对免疫系统的影响是由激素、神经肽、神经递质的作用所实现，体现于一些典型的生理过程或实验过程中，如应激、妊娠、哺乳或条件性免疫应答的产生等。
一、神经内分泌对免疫功能调控的生物学基础
(一)免疫组织及器官上的神经支配
淋巴组织和淋巴器官具有神经去配是久已周知的事实，这些神经纤维伴随血管穿过被膜而进入淋巴组织，其性质为交感或副交感神经纤维。近年大量工作表明，支配中枢和外周淋巴器官的神经含有众多肽能神经纤维。
1.髓髓 脊神经中的内脏纤维伴骨动脉经滋养孔进入骨髓，支配骨髓内血管及实质，与细胞关系密切。这些纤维包括有髓和无髓纤维，其中有P物质(substance P,SP)肽能神经纤维。
2.胸腺 作为中枢免疫器官和内分泌器官，胸腺可接受膈神经、交感神经和副交感神经支配，其中交感神经纤维来源于颈胸段交感神经链，而副交感纤维来源于迷走神经。用免疫组织化学逆行追踪法证实，支配胸腺的迷走神经纤维发自延髓的面后核、颖核、迷走神经背核等核团，并接受网状系统的传入冲动，与高级中枢间构成多突触联系。这些迷走神经节前神经元含有高脑啡肽(leucine-enkephalin,L-ENK)和生长抑素(SS)。在发育早期，迷走神经纤维即分布于胸腺，进而形成神经网。这些神经纤维随腺体的发育、成熟和衰退而变化。交感和副交感神经纤维在皮质中成丛分布，游离末梢进入髓质，与各种细胞相比邻。血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide,VIP)、降钙素基因相关肽(calcitonin-gene-related polypeptide,CGRP)及神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)阳性的神经分布于大鼠胸腺血管周围，小叶间结缔组织及皮质和髓质的实质内。被膜中有SP及CGRP阳性纤维和去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)能神经纤维分布，并有分支穿插于胸腺实质细胞间，与肥大细胞及巨噬细胞关系密切。已发现NPY亦共存于NE能神经末梢中。这些事实说明胸腺的结构和机能可受交感和副交感神经活动的影响。一般认为交感神经兴奋可减弱免疫机能，而副交感神经兴奋则作用相反。
3.脾 来自腹腔神经节的交感神经形成脾神经沿脾门入脾，迷走神经伴动脉入脾，进入脾实质白髓的小动脉树，与淋巴细胞关系密切，尤其在白髓和红髓的交界处。大鼠脾脏白髓中央动脉及其分支上有NPY，甲硫氨酸脑啡肽(methionine-enkephalin,M-ENK)缩胆囊素(cholecystokinin,CCK)和神经降压素(neurotensin,NT)阳性神经纤维分布，仅少数进入实质。猫脾脏血管中亦含有NPY、SP及VIP免疫阳性神经纤维。已发现NPY与NE共存。这种纤维主要见于脾脏被膜和小梁部位的血管。另外酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)阳性神经末梢可与脾淋巴细胞形成突触联系。
4.淋巴结 在淋巴结的包膜下及包膜内，可见乙酰胆硷(acetylcholine,ACh)能神经纤维，而NE能神经进入淋巴结实质中，绕周边血管成丛分布，少许在实质中游离。在淋巴结的门部、被膜下、皮质与髓质交界及髓质和副皮质区有SP、VIP、NPY、CGRP等肽能神经纤维的分布。
5.淋巴管 交感和副交感神经纤维支配淋巴管，并有区域性特点。另外，肠壁粘膜下层的淋巴小结或Peyer氏结与粘膜免疫密切相关，并受SP肽能神经纤维的支配。SP肽能神经纤维还存在于肠绒毛中央乳糜管周围，后者还有ACh能神经纤维分布。
以下上事实说明，免疫组织和器官受到交感神经、副交感神经和肽能神经纤维的支配，从形态上体现出神经系统对免疫系统的直接影响，这种神经支配可以突触方式和非典型突触两种方式，即“线性传导”和“体积性传导”，后者应视为神经纤维末梢的旁分泌现象。至于整体条件下两种方式何者为主，尚不知晓。神经纤维对淋巴组织和器官的影响至少涉及以下几方面：①血流调控；②淋巴细胞的分化、发育、成熟、移行和再循环；③细胞因子或其它免疫因子的生成和分泌；④免疫应答的强弱及维持的时间等。
(二)免疫细胞上的受体分布
运用药理学方法、放射受体分析、放射自显影、受体生化和受体分子生物学等技术，已在免疫细胞膜上或胞内发现众多激素、神经肽和神经递质的特异性受体。
1.经典神经递质受体
(1)肾上腺素受体：肾上腺素能受体可分为α和β两型，并可再分为α1、α2和β1及β2型。已知胸腺和脾接受肾上腺素能纤维的支配，并发现在胸腺细胞和脾细胞膜上有β受 体的分布。小鼠胸腺细胞β受体在胚胎期的亲和力(Kd=2.2nM)高于成年鼠(Kd=8.0nM)。用β受体激动剂异丙肾上腺素刺激后，胎鼠胸腺细胞cAMP增高也更为明显。小鼠淋巴细胞上β受体的Kd为1nM，结合位点数为500个/细胞。另有报道，用125I标记的受体拮抗剂进行受体分析表明，小鼠淋巴细胞上受体为β2亚型，其Kd=0.9nM，受体密度为3000个/细胞。用24株近交系小鼠进行的受体分析表明，T和B细胞上β2受体动力学参数基本相同，亦不受性别影响。
大鼠腹腔肥大细胞膜上有β受本分布，Kd为1.58±0.56nM，结合容量为4000±14000个/细胞，药理学分析表明，这些β受体中83.5%为β2，而16.5%为β1亚型，且用IgE致敏或相关Ag刺激肥大细胞均不改变β受体的特性。静止的肥大细胞以β受体激动剂刺激15秒，胞内cAMP即有明显的增多，但不影响IgE介导的组织胺的释放。年轻大鼠的脾实质细胞有β2和β2受体的共存。
家兔外周血淋巴细胞的β受体密度为3500左右/细胞，其Kd为0.35±0.18nM。
人外周血淋巴细胞、多形核白细胞、单核细胞、巨噬细胞及血小板上均有肾上腺素能受体。正常人和哮喘患者淋巴细胞上β受体密度有异，而受体亲和力不变，服用β受体激动剂可降低β受体密度，呈下调现象。正常自愿受试者每天服用terbutaline 6mg，7天后淋巴细胞上β2受体数目减少42%。T和B淋巴细胞的受体参数无明显差异。血小板上有α肾上腺素能受体，刺激其受体可促进血小板聚集。人多形核白细胞及Mφ上有α2受体的存在。另据新近报道，慢性感染患者外周血中单个核细胞的β2受体密度与血清中可溶性IL-2受体的水平有关。
(2)多巴胺受体：小鼠和大鼠淋巴细胞膜有多巴胺受体，其Kd分别为4.8±0.2nM和1.9nM。小鼠B淋巴细胞上的受体密度为60000个/细胞，且多种抗多巴胺药物均可抑制放射性配基与多巴胺受体的结合。
(3)ACh受体：以同位素标记的M受体可见于小鼠脾淋巴细胞和非淋巴细胞上，前者是的Kd为1nM，密度为200个/细胞，后者密度为400个/细胞。小鼠胸腺和家兔胸腺细胞的胆碱能受体为N型，可特异地结合银环索毒素，提示胸腺的部分细胞可能起源于神经嵴或神经外胚层。骨髓干细胞膜上的ACh受体参与干细胞的激活。另外，Jurkat细胞株具有M3型的ACh受体，M3受体激活后细胞内Ca2+浓度上升，这一效应系PLC和IP3所介导的。Jurkat细胞膜上M3受体的Kd为14.1nM，最大结合为45370位点/细胞，所制备细胞膜也具有这一结合活性。
(4)5羟色(5-hydroxytryptamie,5-HT):5-HT既是神经递质，又是免疫细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活性分泌物。已发现激活的人T细胞膜上有5-HT 1a受体的分布，此受体的激活可增加胞内cAMP尝浓度。人T淋巴细胞系Jurkat也表达5-HT1a受体，其作用可由IP3和Ca2+介导。
(5)组织胺(histamine)受体：人T细胞有Kd为0.4nM及数目为35000/细胞的组织胺受体。CD8+T细胞上的组胺受体为H2型，其密度约为6000-7000/细胞，并受白细胞介素和H2受体拮抗剂西米替丁的调节。B细胞上的组织胺受体亦以H2型居中多。
2.类固醇激素受体
分子生物学研究工作表明，几种类固醇激素的胞内受体构成一受本超家族，包括糖皮质激素受体(glucocorticoid ,receptor,GR)、雄激素受体(androgen receptor,AR)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、盐皮质激素受体(mineralocorticoid,receptor,MR)、甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TP),视黄酸受体(retinoic acid receptor,RAR)及维生素D受体(vitamin D erceptor,VDR)。其中GR、MR、AR和PR均可识别和结合DNA分子中一段基因序列，称之为糖皮质激素反应原件(glucocorticoid response element,GRE),其序列为AGAACAnnnTGTTCT由GRE介导可影响靶基因的转录。
(1)GR：GR广泛分布于多种淋巴组织及器官，存在于免疫细胞的胞浆及核内。GR在免疫细胞的表达有如下特点：①有较大的性别差异，如雌鼠胸细胞内GR浓度低于雄鼠。②抗原刺激及PHA均可上调GR浓度，而地塞米松则使其下调。③Ca2+参与对GR失活速率的调控。④IL-2及IL-4联合应用可降低人外周血单个核细胞GR对配基的亲和力，并使其增加，此作用可被IFN-γ阴断。⑤LPS可促进GR在小鼠Mφ的表达。
GR由800多氨基本组成，其序列可分为几个功能区域：①DNA结合区，由80氨基酸残基构成，中心部分为两上锌指结构，可结合DNA双螺旋的大沟(major groove)内；②C端为糖皮质激素(GC)结合区；③N末端有Tau1区，可在GR与DNA结合后，以反式激活靶基因的转录。此外，在GC结合区邻近，也有Taul区，参与GR在核内转位。无配基存在时，GR与300kDa的蛋白复合物结合而处于无活性状态。此蛋白复合物由2个亚意念的90kDa热休克蛋白(HSP90)，59kDa的免疫亲和素(immunophilin)及其它抑制性蛋白组成，HSP90结合于GR的C末端，参与GR的折叠构型并防止其自胞浆向核内转位。免疫亲和素也可结合CsA、FK506及rapmycin等免疫抑制剂，提示GC的免疫效应与其它免疫抑制剂的作用机制可能类同。
(2)AR：已证实在大鼠、小鼠的胸腺及鸡的法氏囊上皮细胞内有睾酮受体存在。
(3)ER及PR：雌二醇(F2)受体存在于大鼠、小鼠、牛及人的胸腺中，其Kd约为0.2nM，可能定位于胸腺上皮细胞或网状细胞内。鸡法氏囊也有E2受体。PR则见于大鼠胸腺细胞内。
3.神经肽及肽类激素受体
(1)ACTH受体：已知小鼠脾细胞膜上有高亲和力和低亲和力两种ACTH受体，其Kd分别为0.1nM和4.8nM，受体密度为3000/细胞及5000/细胞。人外周血单个核细胞也有此两种受体，Kd值分别为0.04M和3.4nM。免疫细胞上的ACTH受体与肾上腺皮质细胞膜的ACTH受体性质和结构基本相同，其分子量为225kDa，由4条多肽链构成，分子量分别是83、64、52和22kDa。
(2)GH受体：小鼠及小牛胸腺细胞，人T细胞、外周血单个核细胞均有GH受体分布。胸腺的GH受体密度为10-20000/细胞，而IM-9淋巴母细胞系细胞膜上GH受体的Kd为1.3nM，密度为4000/细胞。
(3)PRL受体：PRL与GH对免疫细胞作用广泛，故其各自受体亦应存在于免疫细胞膜上。人外周血T及B淋巴细胞PRL受体Kd=1.66nM，密度为360/细胞，由E2所致的大鼠淋巴瘤Nb2株细胞的PRL受体Kd为75pM，每个细胞有12000个结合位点。另发现，环孢霉素A能增加淋巴样细胞对125I-PRL的结合。
(4)阿片肽受体：阿片肽受体不同的亚型及非阿片样受体均存在于免疫细胞膜上。人外周血淋巴细胞和血小板可结合3H-纳络酮。非阿片肽受体主要与β-内啡肽(β-endorphn,β-END)的C端相结合，参与调节淋巴细胞对植物血凝素的反应。
(5)SP受体：利用放射受体分析、放射自显影及FACS等技术已证实SP特异性受体分布广泛，如大鼠脾脏富含B细胞的边缘区，小鼠脾脏及肠壁Peyer氏结中的T和B细胞，豚鼠腹腔巨噬细胞等(表10-2)。
表10-2 SP受体在免疫细胞上的颁布及特性
| 受体的细胞来源 | 放射性配 基 | 亲和力解离常数(Kd) | 受体密度 (个/细胞) | 配体特异识别部位 |
| 校对：2000/08/02 刘娜 , http://www.100md.com |